アミロイドーシス

ALアミロイドーシスの原因は，単クローン性形質細胞またはその他のB細胞性リンパ増殖性疾患を有する患者において，アミロイド原性の免疫グロブリン軽鎖が過剰産生されることである。軽鎖は，非線維性組織沈着物（すなわち，軽鎖沈着症）を形成することもある。まれに，免疫グロブリンの重鎖がアミロイド線維を形成する（AHアミロイドーシスと呼ばれる）。

アミロイドの一般的な沈着部としては，皮膚，神経，心臓，消化管（舌を含む），腎臓，肝臓，脾臓，血管などがある。通常，骨髄で軽度の形質細胞増加がみられ，多発性骨髄腫に類似するが，真の多発性骨髄腫（溶骨性病変，高カルシウム血症，尿細管円柱，貧血を伴う）を有している患者はほとんどいない。しかし，多発性骨髄腫患者の約10～20％はALアミロイドーシスを発症する。

AFアミロイドーシスの原因は，凝集しやすい変異型の血清タンパク質（通常，肝臓により豊富に産生されるタンパク質）をコードする遺伝子の遺伝である。

AFアミロイドーシスの原因となりうる血清タンパク質としては，トランスサイレチン（TTR），アポリポタンパク質A-I，アポリポタンパク質A-II，リゾチーム，フィブリノーゲン，ゲルソリン，シスタチンCなどがある。家族性と推測されている病型は，血清タンパク質のLECT2（leukocyte chemotactic factor 2）が原因物質であるが，この病型に関わる特定の遺伝子変異の存在は明確には実証されていない。

AFアミロイドーシスのうち最も頻度の高い病型は，ATTRアミロイドーシス（amyloidosis caused by TTR：ATTR）である。TTR遺伝子の130を超える変異とアミロイドーシスとの関連が報告されている。最も頻度の高い変異であるV30Mは，ポルトガル，スウェーデン，ブラジル，および日本でよくみられ，V122I変異はアフリカ系アメリカ人およびカリブ系黒人の約4％にみられる。疾患浸透率と発症年齢には大きな幅がみられるが，家族内および民族集団内では一貫している(1)。

ATTRアミロイドーシスは，末梢感覚神経障害，自律神経性ニューロパチー，慢性腎臓病，および心筋症を引き起こす。一般的に他の神経疾患の症候に先立って手根管症候群が発生する。網膜上皮から変異型TTRが産生されるために硝子体沈着が起きることがあり，また，脈絡叢で変異型TTRが産生されることで軟膜に沈着が起きることもある。心臓へのTTR沈着の臨床像として心筋症が前面に出ている場合は，トランスサイレチンアミロイド心筋症（ATTR-CM）と呼ばれる。

ATTRwtアミロイドーシスは，基本的に心臓を標的とする野生型TTRが凝集および沈着することにより生じる。

ATTRwtアミロイドーシスは，高齢者における浸潤性心筋症の原因としての認識が高まっている。経カテーテル大動脈弁置換術を受ける大動脈弁狭窄症患者の約16％(2)と駆出率が保持された心不全（HFpEF）で入院した患者の13％がトランスサイレチンアミロイド心筋症を合併しており，その場合は，心臓に沈着しているTTRが野生型であることを明示するためにwATTR-CMと呼ばれる(3)。手根管症候群や上腕二頭筋腱断裂，肩腱板断裂，脊柱管狭窄症などのATTRwtアミロイドによる軟部組織異常が，浸潤性心筋症の臨床症状が出現する何年も前に発症することがある。

ATTRwtアミロイドーシスの発生につながる遺伝因子やエピジェネティック因子は不明である。ATTRwtおよびALアミロイドーシスはどちらも心筋症を引き起こすことがあり，また，この年齢層の患者ではアミロイド原性単クローン性免疫グロブリン血症が存在する場合もあるため，ATTRwtアミロイドーシスの患者に誤って化学療法（ALアミロイドーシスに対して使用する）を施行することがないよう，アミロイドの病型を正確に判別することが不可欠である。

この病型は，いくつかの感染症，炎症性疾患，および悪性疾患に続発し，急性期反応物質である血清アミロイドAの各アイソフォームの凝集によって引き起こされる。

一般的に原因となる感染症としては以下のものがある：

• 結核

• 気管支拡張症

• 骨髄炎

• ハンセン病

素因となる炎症性疾患としては以下のものがある：

• 関節リウマチ

• 若年性特発性関節炎

• クローン病

• 家族性地中海熱などの遺伝性周期熱症候群

• キャッスルマン病

これらの疾患で産生されるまたは腫瘍細胞により異所性に分泌される炎症性サイトカイン（例，インターロイキン1［IL-1］，腫瘍壊死因子［TNF］，IL-6）は，肝臓で血清アミロイドA（SAA）の合成増加を引き起こす。

AAアミロイドーシスの好発部位は，腎臓，脾臓，肝臓，副腎，およびリンパ節である。心臓または末梢および自律神経の障害が疾患経過の後期に生じる。

脳以外に生じる限局性アミロイドーシスは，クローン性免疫グロブリン軽鎖の沈着が原因である場合が最も多く，脳内では，アミロイドβタンパク質が原因である場合が最も多い。

限局性のアミロイド沈着は，典型的には，気道および肺組織，膀胱および尿管，皮膚，乳房，眼を障害する。まれに，局所的に産生されるその他のタンパク質（皮膚に局所的な沈着物を形成するケラチンの各アイソフォームなど）がアミロイドーシスを引き起こす。消化管，気道，および膀胱の粘膜関連リンパ組織で産生されるクローン性免疫グロブリン軽鎖は，これらの臓器における限局性のALアミロイドーシスを引き起こす場合がある。

アミロイドβタンパク質の脳内沈着は，アルツハイマー病または脳アミロイド血管症の一因となる。中枢神経系で産生されるその他のタンパク質が，ミスフォールディング，凝集，およびニューロンの損傷を生じる場合があり，神経変性疾患（例，パーキンソン病，ハンチントン病）を引き起こす。

1. 1.Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans. Genet Med 19(7):733-742, 2017.doi:10.1038/gim.2016.200

2. 2.Fabbri G, Serenelli M, Cantone A, et al: Transthyretin amyloidosis in aortic stenosis: clinical and therapeutic implications. Eur Heart J Suppl 23(Suppl E):E128-E132, 2021.doi:10.1093/eurheartj/suab107

3. 3.Magdi M, Mostafa MR, Abusnina W, et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of transthyretin amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiovasc Dis 12(3):102-111, 2022.PMID: 35873185

アミロイドーシスの診断は，罹患病変における線維性の沈着物を証明することにより行われる。腹部皮下脂肪の吸引では，ALアミロイドーシス患者の約80％でアミロイド沈着が検出されるが，ATTRwtアミロイドーシス患者では陽性となるのは25％未満である(1)。脂肪生検の結果が陰性であった場合は，臨床的に障害されている臓器の生検を行うべきである。腎生検および心生検の診断感度は，これらの臓器が臨床的に障害されている場合はほぼ100％である。組織切片をコンゴレッドで染色して，偏光顕微鏡で特徴的な複屈折を観察する。心臓または腎臓の生検検体を電子顕微鏡下で観察することで，枝分かれのない10nmの線維も確認することができる。

ALアミロイドーシスが除外されれば，骨に集積するトレーサーを用いた核医学検査により，心生検を行わずにATTRアミロイド心筋症を診断することができる。

生検によりアミロイドーシスを確認したら，種々の手法を用いてその病型を判別する。アミロイドーシスの一部の病型には，免疫組織化学法または蛍光抗体法が診断に有用なことがあるが，偽陽性が生じることもある。その他の有用な手法としては，AFアミロイドーシスに用いられる遺伝子配列決定や，アミロイド沈着物内のタンパク質の変異体を精密に同定するための質量分析法による生化学的同定（感度および特異度が最も高い方法）などがある。

ALアミロイドーシスが疑われた場合は，基礎に形質細胞疾患がないか評価すべきであり，方法としては血清遊離免疫グロブリン軽鎖の定量，免疫固定電気泳動を用いた血清中または尿中単クローン性軽鎖の定性的検出（血清タンパク質電気泳動および尿タンパク質電気泳動は，ALアミロイドーシスを有する患者では感度が低い），および骨髄生検とフローサイトメトリーまたは免疫組織化学的検査を用いて，形質細胞がクローン性に増殖していることを証明すべきである。

クローン性の形質細胞が10％を超える患者では，溶骨性病変，貧血，腎機能不全，および高カルシウム血症のスクリーニングなどを行い，多発性骨髄腫の診断基準を満たすかどうか確認すべきである。

まず非侵襲的検査で臓器障害のスクリーニングを行う：

• 腎臓：尿検査，血清BUN，クレアチニン，およびアルブミンの測定，推算糸球体濾過量（eGFR），ならびに24時間蓄尿によるタンパク質電気泳動（UPEP）

• 肝臓：肝機能検査

• 肺：胸部X線，胸部CT，および肺機能検査

• 心臓：心電図検査および脳（B型）ナトリウム利尿ペプチド（BNP）またはN-terminal-pro BNP（NT-pro-BNP）およびトロポニンなどのバイオマーカーの測定

心電図上で低電位（心室の肥厚により引き起こされる）および/またはリズム異常を認めれば，心障害が示唆される可能性がある。心電図所見と心筋バイオマーカーに加えて症状からも心障害が示唆される場合は，心エコー検査を行い，拡張期の弛緩と長軸方向ストレイン（global longitudinal strain）（左室収縮機能の測定尺度）を測定し，両室肥大のスクリーニングを行う。不明瞭な症例では，心臓MRIを施行し，特徴的な所見である遷延する心内膜下のガドリニウム造影効果を検出する。心臓のテクネチウムピロリン酸による核医学検査は，ATTRアミロイドに関連する心疾患の検出を改善し，血液検査でALアミロイドーシスが除外されれば，心筋生検を回避することができる(2, 3)。

1. 1.Aimo A, Emdin M, Musetti V, et al: Abdominal Fat Biopsy for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Case Rep 2(8):1182-1185, 2020.doi:10.1016/j.jaccas.2020.05.062

2. 2.Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al: Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis.Circulation 133(24):2404–2412, 2016.

3. 3.Maurer MS, Bokhari S, Damy T, et al: Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis.Circ Heart Fail 12(9):e006075, 2019.

支持療法は侵された器官系を対象とする：

• 腎臓：ネフローゼ症候群と浮腫がみられる患者は，塩分・水分制限，およびループ利尿薬により治療すべきであり，持続的なタンパク質喪失があるため，タンパク質の摂取は制限すべきではない。腎移植は，基礎疾患の経過がコントロールされているときの1つの選択肢であり，他の腎疾患と比べて長期の生存期間を得ることが可能である。

• 心臓：心筋症がみられる患者は，塩分・水分制限とループ利尿薬により治療すべきである。心不全に対するその他の薬剤（ジゴキシン，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬，カルシウム拮抗薬，β遮断薬など）は，忍容性が不良であるため禁忌である。重度の心病変を有するALまたはATTRアミロイドーシス患者のうち慎重に選択された症例では，心臓移植が成功を収めている。移植された心臓での再発を予防するため，ALアミロイドーシス患者にはクローン性形質細胞疾患を標的とする積極的な化学療法を施行する必要があり，症状を伴うATTRアミロイドポリニューロパチーまたは心筋症の患者には抗TTR療法を考慮すべきである。

• 消化管：下痢がみられる患者にはロペラミドが有益となる場合がある。早期満腹感および胃内容物貯留がみられる患者には，メトクロプラミドが有益な場合がある。

• 神経系：末梢神経障害がみられる患者は，ガバペンチン，プレガバリン，またはデュロキセチンにより疼痛が緩和される場合がある。

は，高用量ミドドリンでしばしば改善する；この薬剤は高齢男性では尿閉を引き起こす可能性があるが，この集団で薬剤使用による合併症としての臥位高血圧が問題となることはまれである。サポートストッキングが有用な場合があり，末梢浮腫，全身浮腫，または心不全がみられない患者では，フルドロコルチゾンを使用できる。難治性の起立性低血圧がある患者では，ミドドリン，フルドロコルチゾン，またはドロキシドパを追加してもよい。

ALアミロイドーシスに対しては：

• 臓器機能を温存し，余命を延長するため，形質細胞に対する治療を速やかに開始することが不可欠である。

多発性骨髄腫に対して使用される薬剤の大半がALアミロイドーシスに対して使用されているが，臓器機能が障害されている場合は，しばしば薬剤の選択，用量，および投与スケジュールの修正が必要になる。

アルキル化薬（例，メルファラン，シクロホスファミド）とコルチコステロイドの併用による化学療法は，便益が示された最初のレジメンであった。高用量のメルファランの静脈内投与と自家造血幹細胞移植の併用は，選択された患者において非常に効果的となる場合がある(1)。

プロテアソーム阻害薬（例，ボルテゾミブ）および免疫調節薬（例，レナリドミド）も効果的となる可能性がある。新たにALアミロイドーシスと診断された患者（NYHAクラスIIIおよびIVの心不全で，N末端プロB型ナトリウム利尿タンパク質［NTproBNP］値 > 8500pg/mL［1003pmol/L］かつeGFR < 20 mL/min/m²の患者は除外）を対象としてモノクローナル抗体ダラツムマブとシクロホスファミド，ボルデゾミブ，およびデキサメタゾンを併用して評価した臨床試験では，過去にない高水準の血液学的奏効率が示された(2)。血液学的反応は，免疫固定電気泳動で測定した血清中および尿中の単クローン性タンパク質濃度とκ/λ比を用いた血清軽鎖濃度に基づいて判定される。ただし，長期生存データは十分ではない。

利用可能な治療はいずれも，ALアミロイドーシスにおけるクローン性B細胞または形質細胞を標的とするものである。ビトラミマブ（birtamimab）やCAEL-101などの抗線維抗体の研究が進められている(3)。

形質細胞は放射線に対する感受性が非常に高いため，限局性のALアミロイドーシスは低線量の外照射療法で治療することができる。

ATTRアミロイドーシスに対しては：

• 肝移植

• 四量体安定化薬

• 遺伝子サイレンシング薬

肝移植（変異タンパク質が合成されている部位を除去し，正常なTTRを産生する移植肝で置き換える）は，発症時（初期の神経障害があり心病変を伴わない）に施行された場合，特定のTTR変異に対し効果的となる場合がある。疾患経過の後期に肝移植が行われると，野生型TTRタンパク質のミスフォールディングおよび既存のアミロイド沈着部位への沈着により，しばしば進行性のアミロイド心筋症および神経障害につながる。

いくつかの薬剤は，血漿内に循環しているTTR四量体を安定化させ，TTRのミスフォールディングおよび線維形成を阻害し，生活の質を維持しつつ効果的に神経疾患の進行を抑制することが示されている。こうしたTTR安定化薬としては，広く入手可能なジェネリックの抗炎症薬であるジフルニサルや，タファミジスなどがある(4, 5)。

アンチセンスRNAまたはRNA干渉を用いてTTR mRNAの翻訳を阻害するTTR遺伝子サイレンシングは，TTRの血清中濃度を効率的に低下させ，約50％の患者で神経学的予後を改善させ，一部の患者では損傷した神経を修復できると考えられる(6, 7)。遺伝子サイレンシング薬であるパチシラン，イノテルセン（inotersen），およびブトリシランが使用可能である。

第2世代の遺伝子サイレンシング薬であるブトリシランの試験では，家族性アミロイドポリニューロパチー患者の機能的予後が改善することが実証された(8)。別の試験で得られた予備的データからは，遺伝子サイレンシング薬がATTRアミロイドーシス患者における心筋症の治療に効果的である可能性が示唆されている(9)。

ATTRwtアミロイドーシスに対しては：

• 四量体安定化薬

タファミジスを用いるTTRの安定化は，ATTRまたはATTRwtアミロイド心筋症患者において，全死亡率および心血管関連の入院を減少させることが示されている(5)。ATTRwtアミロイドーシス患者に発生する心筋症と変異型タンパク質を特徴とするATTRアミロイドーシス患者に発生する心筋症に対するTTR遺伝子サイレンシング薬の効果を検討する臨床試験が進行中である(10)。

遺伝性ATTRアミロイドーシスとは異なり，ATTRwtアミロイドーシスの患者では，アミロイド原性タンパク質が構造的に正常なTTRであるため，肝移植は効果的ではない。

家族性地中海熱により引き起こされるAAアミロイドーシスでは，コルヒチンの経口投与が効果的である。

AAアミロイドーシスのその他の病型には，基礎にある感染症，炎症性疾患，または悪性腫瘍を標的とした治療を行う。

サイトカインのシグナル伝達を阻害するためにコルヒチン，IL-1阻害薬，IL-6阻害薬，またはTNF阻害薬が用いられることがあり，それにより肝臓での血清アミロイドA（SAA）の産生を促進する炎症過程を軽減することができる。

1. 1.Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience.Blood 126: 2345–2347, 2015.doi: 10.1182/blood-2015-08-662726

2. 2.Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385(1):46-58, 2021.doi:10.1056/NEJMoa2028631

3. 3.Quarta CC, Fontana M, Damy T, et al: Changing paradigm in the treatment of amyloidosis: From disease-modifying drugs to anti-fibril therapy. Front Cardiovasc Med 9:1073503, 2022.doi:10.3389/fcvm.2022.1073503

4. 4.Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial.JAMA 310: 2658–2667, 2013.doi: 10.1001/jama.2013.283815

5. 5.Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy.N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.

6. 6.Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al: Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis.N Engl J Med 379:11–21, 2018.

7. 7.Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al: Inotersen treatment for patients with transthyretin amyloidosis.N Engl J Med 379:22–31, 2018.

8. 8.Adams D, Tournev IL, Taylor MS, et al: Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid 30(1):1-9, 2023.doi:10.1080/13506129.2022.2091985

9. 9.Maurer MS, Fontanta MA, Berk JL, et al: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy.Abstract presented at International Symposium of Amyloidosis, September 2022,Heidelberg Germany.

10. 10.Writing Committee, Kittleson MM, Ruberg FL, et al: 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 81(11):1135, 2023]. J Am Coll Cardiol 81(11):1076-1126, 2023.doi:10.1016/j.jacc.2022.11.022