アルツハイマー病は進行性の認知機能低下を引き起こし，大脳皮質および皮質下灰白質におけるβアミロイド沈着および神経原線維変化を特徴とする。診断は臨床的に行う；通常，臨床検査および画像検査により，アルツハイマー病を示唆する特異的所見の検索，また認知症の他の治療可能な原因の同定を行う。治療は支持療法による。コリンエステラーゼ阻害薬はときに認知機能を一時的に改善する。
（せん妄および認知症の概要と認知症も参照のこと。）
神経認知障害の1つであるアルツハイマー病は，認知症の最も一般的な原因であり，高齢者の認知症の60～80％を占める。米国では，65歳以上の人々の10％がアルツハイマー病を有すると推定されている。アルツハイマー病の有病率は加齢とともに上昇する(1)：
65～74歳：3％
75～84歳：17％
85歳以上：32％
本症は女性において男性の2倍の頻度でみられ，この理由の1つに女性の方が期待余命が長いことが挙げられる。先進国における有病率は高齢者人口の増大につれ増加すると予想される。
総論の参考文献
1.Alzheimer's Association: 2022 Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimers Dement 18 (4):700–789, 2022.doi: 10.1002/alz.12638
アルツハイマー病の病因
アルツハイマー病は大半が孤発例であり，高齢発症（65歳以上）で病因不明である。発症リスクを最も左右するのは患者の年齢である。しかしながら約5～15％は家族性である；これらの症例の半数は早発性（65歳未満）で，通常特異的な遺伝子変異が関連する。
第1，12，14，19，21染色体上に位置する少なくとも5つの遺伝子座が，アルツハイマー病の発症と進行に影響している。
アミロイド前駆体タンパク質であるプレセリンIおよびプレセリンIIの遺伝子変異は，常染色体顕性（優性）型のアルツハイマー病を引き起こすことがあり，この疾患は典型的には早期発症である。この遺伝子変異を有する患者では，アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングに変化が起きることで，βアミロイドの沈着および線維凝集が生じる；βアミロイドは神経突起斑（老人斑）の主成分であり，老人斑はこのアミロイドを中心として，変性した軸索または樹状突起，星細胞，および神経膠細胞で構成される。βアミロイドは，キナーゼとホスファターゼの活性を変化させ，それがやがてタウ（微小管を安定化させるタンパク質）の過剰リン酸化と神経原線維変化の形成につながる可能性がある。
その他の遺伝学的な決定因子として，アポリポタンパク質（apo）E（ε）遺伝子のアレルなどがある。アポEタンパク質は，βアミロイド沈着，細胞骨格の統合性，およびニューロンの修復効率に影響を及ぼす。アルツハイマー病のリスクは，2つのε4アレルを有する人々では大きく増加するが，ε2アレルを有する人々では減少すると考えられる。2つのε4アレルを有する人々は，75歳までにアルツハイマー病を発症するリスクが，このアレルを有さない人々と比較して10～30倍高い。
高血圧，糖尿病，脂質異常症，喫煙などの血管危険因子は，アルツハイマー病のリスクを高める可能性がある。これらの危険因子に対して中年期から積極的な治療を行うことで，高齢期に認知障害を発症するリスクが低下することを示唆するエビデンスが増えてきている。
ホルモン低値，金属への曝露などの他の因子とアルツハイマー病の関係は確認されていない。
アルツハイマー病の病態生理
アルツハイマー病の病態生理で最も重要なのは以下の2つである：
細胞外のβアミロイドの沈着（神経突起斑）
細胞内の神経原線維変化（paired helical filament）
βアミロイドの沈着および神経原線維変化は，シナプスとニューロンの喪失につながり，その結果病変のある脳領域（典型的には内側側頭葉から始まる）が大幅に萎縮する。
βアミロイドペプチドと神経原線維変化がこのような損傷を引き起こす機序は完全には解明されていないが，いくつかの仮説がある：
アミロイド仮説によると，脳へのβアミロイドの沈着が進行すると，複雑な生理カスケードが惹起され，その結果，神経細胞死，シナプスの喪失，進行性の神経伝達物質の欠乏に至る；これらの全てが認知症の臨床症状に寄与する。
アルツハイマー病患者の脳では，持続的な免疫応答および炎症が観察されている。一部の専門家は，炎症はアルツハイマー病の第3の主要な病理学的特徴であると主張している(1)。
グルコース代謝異常が，アルツハイマー病の発症に重要となりうる役割を担っていることがわかっている(2)。
また，アルツハイマー病ではプリオン病のメカニズムが同定されている。プリオン病では，プリオンタンパク質と呼ばれる正常な脳の細胞表面タンパク質がミスフォールディングされ，プリオンと呼ばれる病的な形態になる。このプリオンが，他のプリオンタンパク質のミスフォールディングを同様に引き起こし，その結果異常なタンパク質が著明に増加し，脳損傷に至る。アルツハイマー病では，脳のアミロイド沈着部位におけるβアミロイドと，神経原線維変化におけるタウが，プリオン様の自己複製特性を有すると考えられている。
病態生理に関する参考文献
1.Kinney JW, Bemiller SM, Murtishaw AS, et al: Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease.Alzheimers Dement (NY) 4:575–590, 2018.doi: 10.1016/j.trci.2018.06.014
2.González A, Calfío C, Churruca M, Maccioni RB: Alzheimers Res Ther 14 (1):56, 2022.doi: 10.1186/s13195-022-00996-8
アルツハイマー病の症状と徴候
アルツハイマー病の患者は認知症の症状と徴候を有する。
アルツハイマー病の最も頻度の高い初期症状は，以下のものである：
短期記憶の障害（例，同じ質問を何度もする，物の置き場所を頻繁に忘れる，約束を忘れる）
その他の認知障害は，以下のような複数の機能に関わる傾向がある：
推論能力および複雑な課題を処理する能力の障害ならびに判断力の低下（例，銀行口座を管理できない，金銭管理がずさんになる）
言語機能障害（例，一般的な言葉を思い出せない，話すときおよび/または書くときの間違い）
視空間認知障害（例，人の顔や一般的な物を認識できない）
アルツハイマー病は徐々に進行するが，長期にわたって安定することもある。
行動症（行動障害）（例，徘徊，興奮，わめく，被害妄想）がよくみられる。
アルツハイマー病の診断
他の認知症に対するものと同様
正式な精神医学的診察
病歴聴取および身体診察
臨床検査
脳画像検査
一般に，アルツハイマー病の診断は他の認知症の診断と同様である。しかしながら，臨床検査や画像検査で臨床的・特異的な所見がみられるにもかかわらず，アルツハイマー病の診断は脳組織の組織学的評価でしか確定できない。
National Institute for Health and Care Excellenceから，アルツハイマー病を含む認知症の診断に関する推奨が公開されている。
評価には，徹底的な病歴聴取と標準的な神経学的診察を含める。臨床基準による正診率は85％であり，これを用いることで，アルツハイマー病を血管性認知症やレビー小体型認知症など他の病型の認知症と鑑別することができる。
アルツハイマー病の従来の診断基準は以下の全てを含む：
臨床的に確認され，正式な精神医学的診察によって証明された認知症
2領域以上の認知機能の障害
緩徐な発症（すなわち，数日や数週間ではなく，数カ月から数年かけて）と，記憶力およびその他の認知機能の進行性の悪化
意識障害なし
40歳以降の発症，65歳以上で最も多い
記憶力および認知機能の進行性の障害を説明しうる全身性疾患または脳疾患（例，腫瘍，脳卒中）が存在しない
しかし，これらの診断基準から逸脱していても，特に混合型認知症の可能性があるため，アルツハイマー病の診断は除外されない。
National Institute on Aging-Alzheimer's Associationの2011年の診断ガイドライン(1, 2)には，アルツハイマー病の病態生理に関連するバイオマーカーも含まれている：
髄液中のβアミロイド低値
βアミロイド斑に特異的に結合するアミロイドの放射性トレーサー（例，ピッツバーグ化合物B［PiB］，florbetapir）を使用し，PETによって脳のβアミロイドの沈着を検出する
そのほかにも以下のバイオマーカーは，下流のニューロンの変性または損傷を示す：
髄液中のタウタンパク質高値または脳内へのタウタンパク質の沈着（タウタンパク質に特異的に結合する放射性トレーサーを用いたPETにより検出できる）
フッ素18（18F）標識デオキシグルコース（フルオロデオキシグルコース，FDG）によるPETを使用し測定した，側頭頭頂皮質における脳の代謝低下
MRIにより検出される，側頭葉の内側，基底，および外側，ならびに内側頭頂皮質における局所的萎縮
これらの所見があると，アルツハイマー病による認知症の確率が高まる。しかしながら，現時点では標準化と利用可能性に制限があるため，ガイドライン(1, 2, 3)では，これらのバイオマーカーを診断のためにルーチンに使用することは推奨されていない。また，apo ε4アレルのルーチン検査も推奨されていない。
認知症を引き起こす他の治療可能な疾患および症状を悪化させうる疾患がないかを確認するため，臨床検査（例，甲状腺刺激ホルモン，ビタミンB12値）および脳画像検査（MRIまたはCT）を施行する。臨床所見から他の基礎疾患（例，HIV，梅毒）が示唆される場合は，それらの疾患に対する検査が必要である。
鑑別診断
アルツハイマー病と他の認知症の鑑別は困難である。Modified Hachinski Ischemic Scoreは，血管性認知症（主に多発梗塞性認知症）とアルツハイマー病の鑑別に使用されることがあり，臨床的有用性は限られているものの，神経画像検査が利用できない場合に役立つ(4)。鍵となる特徴を指標とすることで，アルツハイマー病を多発梗塞性認知症（血管性認知障害・認知症の一種）から鑑別できる（血管性認知障害・認知症とアルツハイマー病の相違点の表を参照）。 認知機能の変動，パーキンソン症状，鮮明な幻視，および比較的保持される短期記憶は，アルツハイマー病ではなくレビー小体型認知症を示唆する（アルツハイマー病とレビー小体型認知症の相違点の表を参照）。
アルツハイマー病患者は他の認知症患者と比べて，しばしば身だしなみがよく，きちんとしている。
血管性認知障害・認知症とアルツハイマー病の相違点
臨床的評価 | 血管性認知障害・認知症 | アルツハイマー病 |
|---|---|---|
現病歴 | 多発性梗塞後の認知機能の段階的進行 緩徐に進行する皮質下の虚血性血管疾患 | 認知機能の緩徐な悪化 |
既往歴/ 家族歴 | 脳血管危険因子または脳血管疾患 冠動脈疾患 末梢血管疾患 | アルツハイマー病 |
精神状態 | 虚血性損傷の部位によって様々 皮質下の虚血性血管疾患による遂行機能の微妙な低下 | アルツハイマー病に典型的な記憶障害（例，物事をすぐに忘れる，環境的および社会的手がかりを見逃す） |
神経学的所見 | 局所神経脱落症状，歩行障害 | 精神状態の障害；それ以外は疾患が進行するまで正常 |
心血管系所見 | 心血管系危険因子に関連する所見（例，末梢動脈疾患による下肢の皮膚変化，心不全による圧痕性浮腫，心房細動による不整脈，高血圧） | 通常は正常 |
必要な臨床検査 | ヘモグロビンA1Cおよび脂質の測定（上昇している） 心房細動の有無を調べるための心電図検査 | 認知障害の他の考えられる原因を除外するため，ルーチンの臨床検査（生化学検査全般，血算，TSH，ビタミンB12値，トレポネーマ蛍光抗体吸収試験）により可逆的な認知症の有無を調べる |
MRI/CT | 局所的な梗塞（認知および行動に重要な脳領域において），融合性の白質病変 純粋な血管性認知障害・認知症では，海馬の体積は相対的に保持される | 海馬，側頭葉，頭頂葉，および前頭葉の萎縮 |
FDG-PET | 多巣性の代謝低下（血管性の脳損傷の部位によって異なる） | 頭頂葉，側頭葉，後期には前頭葉において代謝が低下するが，一次運動感覚皮質は障害されない |
バイオマーカー | なし | 髄液検査またはPETでアミロイドβまたはリン酸化されたタウタンパク質が検出される |
FDG-PET = フルデオキシグルコース陽電子放出断層撮影；PET = 陽電子放出断層撮影；TSH = 甲状腺刺激ホルモン | ||
Adapted from Wong EC, Chui HC: Vascular cognitive impairment and dementia.Continuum (Minneap Minn) 28 (3):750–780, 2022.doi: 10.1212/CON.0000000000001124 | ||
アルツハイマー病とレビー小体型認知症の相違点
特徴 | アルツハイマー病 | レビー小体型認知症 |
|---|---|---|
病理 | 大脳皮質および皮質下灰白質の神経突起斑（老人斑），神経原線維変化，およびβアミロイド沈着 | 皮質ニューロン内のレビー小体 |
疫学 | 女性の方が2倍多い | 男性の方が2倍多い |
遺伝 | 5～15％の症例が家族性 | まれに家族性 |
日毎の変動 | いくらかある | 著明 |
短期記憶 | 早期から障害される | あまり障害されない 記憶獲得よりも覚醒および注意の障害が大きい |
パーキンソン症状 | 非常にまれ，疾患の後期になって発生する 正常歩行 | 著明，疾患の早期から明らか 体軸性筋強剛（axial rigidity）および不安定歩行 |
自律神経機能障害 | まれ | よくみられる |
幻覚 | 約20％の患者で発生する，通常は疾患が中等症まで進行したとき | 約80％の患者で発生する，通常は疾患の早期から 最も多い，幻視 |
抗精神病薬による有害作用 | よくみられる 認知症の症状を悪化させる可能性あり | よくみられる 錐体外路症状が急性に悪化し，重症化したり生命を脅かす可能性がある |
診断に関する参考文献
1.Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups.Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004
2.McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011.doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005
3.Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias.Lancet Neurol 19:951–962, 2020.doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8
4.Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, et al: Cerebral blood flow in dementia, Arch Neurol 32 (9):632–637, 1975.doi: 10.1001/archneur.1975.00490510088009
アルツハイマー病の治療
安全対策および支持療法
ときにコリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン
アルツハイマー病における安全対策および支持療法は，他の認知症におけるものと同様である。例えば，居住環境は明るく，にぎやかで，親しみ慣れたものとし，見当識を強化できるような配慮を施す（例，大きな時計やカレンダーを部屋に置く）べきである。患者の安全を確保する対策（例，徘徊する患者に対して遠隔モニタリングシステムを使用する）を講じるべきである。
大きなストレスを抱えている可能性がある介護者への支援も重要である。介護者は看護師やソーシャルワーカーから，患者のニーズを満たす方法を学ぶこともできる。医療従事者は介護者のストレスおよび燃え尽きの早期症状に注意し，必要であれば支援サービスを提案すべきである。
アルツハイマー病の治療薬
一部の患者ではコリンエステラーゼ阻害薬によって認知機能および記憶がいくらか改善する。4つの薬剤が使用可能である。一般にドネペジル，リバスチグミン，およびガランタミンは同等に効果的であるが，タクリン（tacrine）は肝毒性があるため，まれにしか使用されない。
1日1回投与で忍容性が良好であることから，ドネペジルが第1選択薬である。推奨用量は5mg，経口，1日1回で4～6週間投与し，その後は10mg，1日1回に増量する【訳注：本邦では3mgにて開始し，忍容性が良好であれば5mgへ増量。重症例に対して10mgまで使用可。23mgは適応外である】。中等症から重症のアルツハイマー病に対するドネペジル23mgの1日1回投与は，従来の10mg/日の投与より効果的である可能性がある。数カ月後に機能改善が明らかであれば治療を継続すべきであるが，そうでなければ投薬を中止すべきである。最も頻度の高い有害作用は消化器系症状である（例，悪心，下痢）。まれに，めまいおよび不整脈が生じる。有害作用は用量を漸増することで最小限に抑えられる（アルツハイマー病に対する薬剤の表を参照）。
N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるメマンチンは，中等度から重度のアルツハイマー病患者の認知機能と日常生活能力を向上させるようである。用量は5mg，経口，1日1回であり，約4週間かけて10mg，経口，1日2回まで増量する。腎機能不全の患者では，用量を減らすか，使用を避けるべきである。メマンチンはコリンエステラーゼ阻害薬と併用できる。
アデュカヌマブは，アルツハイマー病の病態生理に関わっているβアミロイドオリゴマーに特異的なヒトIgG1抗アミロイドモノクローナル抗体であり，アルツハイマー病の治療に月1回の点滴で使用可能である。アデュカヌマブをアルツハイマー病に効力のある初の疾患修飾薬と考えている専門家もいるが，米国食品医薬品局（Food and Drug Administration：FDA）による承認には議論があった。この薬剤の迅速承認において主な根拠となったのは，複数の臨床試験で患者の脳内βアミロイド斑を減少させる効果が認められたことであった。しかし，それらの試験で得られた臨床的なベネフィット（疾患の進行を遅らせる効果）に関するエビデンスは一貫していないため，追加試験による臨床的ベネフィット（疾患の進行を遅らせる効果）の確認が必要とされている。
アデュカヌマブを含む抗アミロイドモノクローナル抗体療法には，アミロイド関連画像異常（ARIA）などの有害作用もあり，ARIAとは脳浮腫（ARIA-E）と微小出血および脳表ヘモジデリン沈着症（ARIA-H）から成る一連のMRI所見である。ARIA-Eは，第III相臨床試験で高用量のアデュカヌマブを投与された患者の35.2％に発生した；ARIA-Eは通常，治療の早期に発生し，症状は引き起こさなかった。しかしながら，ARIAがみられた患者の最大0.9％に錯乱，見当識障害，歩行障害，運動失調，視覚障害，頭痛，悪心，転倒などの重度の症状がみられた(1)。
その他の薬剤も研究中である。高用量ビタミンE（1000IU，経口，1日1回または1日2回），セレギリン，非ステロイド系抗炎症薬（NSAID），イチョウ葉エキス，スタチン系薬剤の効力は明らかではない。エストロゲン療法は，予防にも治療にも有用でないとみられており，むしろ有害である可能性がある。
アルツハイマー病に対する薬剤
薬剤名 | 開始量 | 最大量 | 備考 |
|---|---|---|---|
ドネペジル | 5mg，経口，1日1回 | 23mg，1日1回（中等度から重度のアルツハイマー病に対して）【訳注：本邦では10mg】 | 一般に忍容性は良好であるが，悪心や下痢を引き起こすことがある |
ガランタミン | 4mg，経口，1日2回 徐放性：8mg，1日1回，朝【訳注：徐放性につき本邦では適応なし】 | 12mg，1日2回 徐放性：24mg，1日1回，朝【訳注：徐放性につき本邦では適応なし】 | 行動症状に対して他の薬剤より有益である可能性がある ニコチン受容体を調節するほか，アセチルコリンの放出を刺激して，その作用を促進するとみられる |
メマンチン | 5mg，経口，1日2回 | 10mg，1日2回 | 中等度から重度のアルツハイマー病患者に使用する |
リバスチグミン | 溶液またはカプセル：1.5mg，1日2回【訳注：本邦では適応なし】 貼付剤：4.6mg/24時間【訳注：本邦では4.5mg】 | 溶液またはカプセル：6mg，1日2回【訳注：本邦では適応なし】 貼付剤：13.3mg/24時間【訳注：本邦では18mg】 | 溶液または貼付剤として使用可能 |
治療に関する参考文献
1.Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS: Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility.JAMA 325(17):1717-1718, 2021.PMID: 33783469.doi: 10.1001/jama.2021.3854
アルツハイマー病の予後
アルツハイマー病患者の進行の速さにはばらつきがあるが，認知力の低下は不可避である。診断時からの平均生存期間は7年であるが，この数字については議論がある。歩行不能になってからの平均生存期間は約6カ月である。
終末期の問題
アルツハイマー病の予防
以下の手段によって，アルツハイマー病のリスクが低下しうることを示唆する予備観察のエビデンスがある：
やりがいのある精神活動（例，新しい技術の習得，クロスワードパズルに取り組む）を高齢まで継続すること
定期的に運動する
高血圧のコントロール
コレステロール値を下げる
ω-3脂肪酸が豊富で飽和脂肪酸が少ない食事の摂取
適量のアルコール摂取
しかしながら，アルツハイマー病を予防するために，アルコールを飲まない人がアルコール摂取を開始すべきであるという説得力のあるエビデンスはない。アルコールは認知症の症状を悪化させる可能性があるため，認知症を発症してからは通常，禁酒が推奨される。
要点
遺伝因子が関連している可能性はあるが，多くのアルツハイマー病は孤発性であり，予測されるリスクを最も左右するのは患者の年齢である。
アルツハイマー病を認知症の他の原因（例，血管性認知症，レビー小体型認知症）と鑑別するのは難しいが，臨床基準を用いるのが最善であり，そのアルツハイマー病の正診率は85％である。
アルツハイマー病の治療は他の認知症と同様である。
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
Alzheimer's Association: This web site describes biomarkers for earlier diagnosis of Alzheimer disease and other diagnostic tools for the diagnosis of Alzheimer disease (eg, neuroimaging, blood and urine tests), as well as links to resources for support and information about ongoing research.
