La protoporfiria eritropoietica è dovuta a un deficit ereditario nell'attività dell'enzima ferrochelatasi. La protoporfiria legata all'X è dovuta a un aumento su base ereditaria dell'attività dell'acido delta-aminolevulinico sintasi-2. Gli enzimi che causano sia la protoporfiria eritropoietica sia la protoporfiria legata all'X sono presenti nella via biosintetica dell'eme (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). La protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X sono clinicamente indentiche. Si manifestano tipicamente nella prima infanzia con prurito o bruciore alla pelle dopo anche una breve esposizione alla luce solare. I calcoli della colecisti sono frequenti in età più avanzata e la malattia epatica cronica insorge in circa il 10% dei casi. La diagnosi si basa sulla clinica e sugli aumentati livelli eritrocitari e plasmatici di protoporfirina. La prevenzione si basa sull'astensione da fattori scatenanti (p. es., esposizione al sole, alcol, digiuno). Le terapie disponibili possono ridurre la fotosensibilità. I sintomi cutanei acuti possono essere trattati da bagni freddi o da panni umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali, sebbene l'evidenza obiettiva del beneficio sia debole. I pazienti con insufficienza epatica possono avere bisogno di trapianto di fegato, ma il trapianto di fegato non è curativo perché la fonte predominante dell'eccessiva produzione di protoporfirina è il midollo osseo. Il trapianto di midollo osseo è risolutivo, sebbene ad alto rischio e raramente indicato.
(Vedi anche Panoramica sulle porfirie e Panoramica sulle porfirie cutanee.)
Poiché la protoporfiria legata all'X è così simile alla protoporfiria eritropoietica, a volte è considerata come una variante della protoporfiria eritropoietica.
Eziologia
La protoporfiria eritropoietica, che comprende circa il 90% delle presentazioni fenotipiche della protoporfiria eritropoietica, deriva da un deficit ereditario dell'enzima ferrochelatasi. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva; pertanto, le manifestazioni cliniche si verificano solo in persone con 2 alleli FECH difettosi, o più comunemente, uno difettoso e un allele wild-type a bassa espressione (1).
La protoporfiria legata all'X, che comprende il restante 10% dei casi, deriva da mutazioni con guadagno di funzione che aumentano l'attività della delta-aminolevulinato sintasi eritrospecifica (erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase [ALAS 2]) nel midollo osseo; l'eredità è legata all'X. Il fenotipo delle femmine eterozigote può variare da asintomatica a quello dei maschi affetti (1).
La prevalenza del fenotipo della protoporfiria eritropoietica è circa di 1/75 000. Tuttavia, uno studio della Biobanca del Regno Unito ha rilevato che la prevalenza della protoporfiria eritropoietica era di circa 1/17 000 (2). Gli autori hanno attribuito questa maggiore prevalenza a diagnosi insufficienti. Le protoporfirine si accumulano nel midollo osseo e nei globuli rossi, entrano nel plasma e si depositano a livello cutaneo o vengono escrete dal fegato nella bile. Circa il 10% dei pazienti sviluppa una malattia cronica del fegato; alcuni di questi pazienti sviluppano la cirrosi, che può evolvere in insufficienza epatica. Una delle complicanze più comuni è la calcolosi biliare pigmentata a causa di elevate escrezioni di protoporfirina.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Sintomatologia
La gravità dei sintomi nella protoporfiria eritropoietica e nella protoporfiria legata al cromosoma X varia notevolmente, anche fra soggetti di una stessa famiglia. Uno studio suggerisce che livelli più elevati di protoporfirina eritrocitaria siano un importante determinante della gravità della malattia e del rischio di disfunzione epatica nei pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X (1).
Nella maggior parte dei pazienti i sintomi si manifestano nella prima infanzia. Una breve esposizione alla luce solare può causare dolore, bruciore, eritema e edema della pelle esposta. Di solito un neonato o un bambino piccolo piange per ore dopo anche una breve esposizione solare. Si dice spesso che i pazienti siano erroneamente affetti da "allergia solare". A volte il gonfiore cutaneo e l'eritema possono essere lievi o assenti, e la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata al cromosoma X possono non essere diagnosticate per più tempo rispetto a qualsiasi altra delle porfirie.
La foto a sinistra mostra eritema, iperpigmentazione e formazione di croste sul volto di una ragazza con protoporfiria eritropoietica dopo un'esposizione solare. La foto a destra mostra l'eritema e l'edema delle mani e dei polsi di un ragazzo con protoporfiria eritropoietica dopo un'esposizione al sole.
© Springer Science+Business Media
Nella protoporfiria eritropoietica, i cambiamenti cronici della pelle comprendono ispessimento e lichenificazione della pelle sulla porzione dorsale della mano.
By permission of the publisher. Da Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Questa immagine mostra i cambiamenti cronici della pelle (pelle grinzosa, spessa, ruvida e simile al cuoio [lichenificazione]), che possono svilupparsi specialmente sulle nocche e sul cuoio capelluto, nella protoporfiria eritropoietica.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra dei solchi lineari periorali (bocca a carpa) in un soggetto con protoporfiria eritropoietica.
© Springer Science+Business Media
La foto a sinistra mostra eritema, iperpigmentazione e formazione di croste sul volto di una ragazza con protoporfiria eritropoietica dopo un'esposizione solare. La foto a destra mostra l'eritema e l'edema delle mani e dei polsi di un ragazzo con protoporfiria eritropoietica dopo un'esposizione al sole.
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Nella protoporfiria eritropoietica, i cambiamenti cronici della pelle comprendono ispessimento e lichenificazione della pelle sulla porzione dorsale della mano.
By permission of the publisher. Da Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Questa immagine mostra i cambiamenti cronici della pelle (pelle grinzosa, spessa, ruvida e simile al cuoio [lichenificazione]), che possono svilupparsi specialmente sulle nocche e sul cuoio capelluto, nella protoporfiria eritropoietica.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra dei solchi lineari periorali (bocca a carpa) in un soggetto con protoporfiria eritropoietica.
© Springer Science+Business Media
Si possono sviluppare delle lesioni crostose intorno alle labbra e sul dorso delle mani, dopo una prolungata esposizione al sole. Tuttavia, non si verificano vesciche e cicatrici, come sono tipiche della porfiria cutanea tarda, della porfiria variegata e della porfiria eritropoietica congenita (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni).
Se la cute non è protetta per lungo tempo, questa può diventare grinzosa, spessa, ruvida e simile al cuoio (lichenificazione), specialmente sulle nocche. Possono svilupparsi solchi lineari periorali (bocca a carpa). I pazienti con protoporfiria legata all'X tendono ad avere fotosensibilità e malattie epatiche più gravi rispetto a quelli con protoporfiria eritropoietica.
Se non riconosciuta, la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X possono causare problemi psicosociali dal momento che i bambini rifiutano inspiegabilmente di uscire di casa. La paura o l'anticipo del dolore possono essere così angoscianti che i bambini cominciano a diventare nervosi, tesi, aggressivi, o persino a sviluppare un senso di distacco dall'ambiente circostante o idee suicidarie.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnosi
Misurazione della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica totale e priva di metalli
Test genetici per le mutazioni genetiche di FECH o ALAS 2
La protoporfiria eritropoietica o la protoporfiria legata all'X deve essere sospettata nei bambini e negli adulti con fotosensibilità cutanea dolorosa, in assenza di vescicole o cicatrici. I calcoli biliari nei bambini devono indurre i test per la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X. L'anamnesi familiare è generalmente negativa.
La diagnosi è confermata dal riscontro di elevati livelli di protoporfirina plasmatica ed eritrocitaria. Il picco di fluorescenza si verifica a 634 nm, dopo eccitazione a 410 nm. I livelli di protoporfirina nel sangue variano significativamente tra i pazienti con protoporfiria legata all'X, ma sono generalmente più alti rispetto a quelli con protoporfiria eritropoietica.
La protoporfirina eritrocitaria deve essere frazionata per determinare le proporzioni di protoporfirina con zinco e quella priva di zinco. Nella protoporfiria eritropoietica, la percentuale di protoporfirina eritrocitaria che è priva di metalli è quasi sempre > 85%. La presenza di zinco protoporfirina > 15% suggerisce protoporfiria legata all'X.
Se misurata, i livelli di coproporfirina plasmatica e di porfirine urinari sono normali. La protoporfirina fecale può essere elevata, ma il livello coproporfirina è normale.
I potenziali portatori tra i parenti possono essere identificati riscontrando un aumento dei livelli di protoporfirina eritrocitaria e mediante test genetici, se una mutazione è già stata identificata nel caso indice.
Trattamento
Evitare l'esposizione al sole mediante l'uso di indumenti protettivi e di creme solari opache
Afamelanotide o dersimelagon per la prevenzione degli eventi fototossici e per il miglioramento delle reazioni fototossiche
Trattamento sintomatico delle bruciature cutanee con impacchi freddi, FANS e corticosteroidi topici e/o orali
Trattamento delle complicanze epatobiliari
Il trattamento per la protoporfiria eritropoietica e per la protoporfiria legata all'X è simile. I pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X devono evitare l'esposizione al sole; devono essere usati indumenti protettivi, cappelli e creme solari luce-opache contenenti biossido di titanio o ossido di zinco.
L'afamelanotide, un congenere a lunga durata d'azione dell'ormone stimolante i melanociti (MSH), porta a un aumento della produzione di eumelanina; può essere somministrato una volta ogni 60 giorni sotto forma di un impianto sottocutaneo; riduce la fotosensibilità; consente una più lunga esposizione alla luce e migliora la qualità della vita (1).
Il dersimelagon, un agonista selettivo del recettore della melanocortina 1 somministrato per via orale, aumenta la produzione di eumelanina con conseguenti effetti fotoprotettivi. In uno studio di fase 2, il dersimelagon ha aumentato la durata dell'esposizione alla luce solare libera da sintomi nella protoporfiria eritropoietica e nella protoporfiria legata all'X (2).
Il beta-carotene orale, un antiossidante, riduce la fotosensibilità. Tuttavia, l'aderenza del paziente al beta-carotene è spesso scadente perché non è molto efficace nel controllare i sintomi e causa anche pigmentazione arancione della pelle, che è meno evidente e meno grave nei pazienti con pelle scura; pertanto spesso, il beta-carotene viene provato ma in genere non continuato. La dose di beta-carotene dipende dall'età del paziente.
I farmaci che scatenano le porfirie acute devono essere evitati.
In alcuni pazienti, i sintomi cutanei acuti possono essere alleviati da bagni freddi o da panni umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali. Tuttavia, molti pazienti non trovano tali misure molto efficaci. I sintomi possono richiedere fino a una settimana per risolversi.
Se queste misure sono inefficaci (p. es., il paziente ha un aumento della fotosensibilizzazione, aumentano i livelli di porfirine, progredisce l'ittero), la somministrazione di ematina e/o un'ipertrasfusione di globuli rossi (ossia, a livelli di emoglobina al di sopra della norma) può ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina. La plasmaferesi è efficace anche acutamente per ridurre le alte concentrazioni di protoporfirina nel plasma; tuttavia, la durata dell'effetto è spesso breve.
La somministrazione di acidi biliari può facilitare l'escrezione biliare della protoporfirina.
La colestiramina o il carbone, assunti per via orale, sono stati utilizzati per interrompere il circolo enteroepatico di protoporfirine e aumentare l'escrezione fecale.
La vitamina E orale, 800 unità al giorno, viene utilizzata anche nella speranza che eserciti un effetto antiossidante ed epatoprotettivo, anche se l'evidenza obiettiva di un beneficio è scarsa.
I pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X, in particolare le donne, sono spesso anemici e carenti di ferro per ragioni che non sono ben comprese. Non è dovuto ad anomalie dell'epcidina, l'ormone prodotto nel fegato che riduce l'assorbimento e il rilascio di ferro dai depositi (3). La sostituzione del ferro di solito porta a una riduzione dei livelli di protoporfirina e alla riduzione della gravità della fotosensibilità nella protoporfiria legata all'X, ma a un aumento dei livelli di protoporfirina nella protoporfiria eritropoietica (4). Ai pazienti con protoporfiria eritropoietica non deve essere somministrata la reintegrazione di ferro per EV, a causa del rischio di innescare un peggioramento acuto della malattia epatica. Se necessario, il ferro somministrato per via orale, somministrato una volta al giorno o a giorni alterni, insieme alla vitamina C, è il trattamento preferito.
I pazienti che sviluppano la malattia epatica in stadio terminale scompensato richiedono il trapianto di fegato. Come per la porfiria intermittente acuta, i pazienti con protoporfiria eritropoietica non sono eligibili per i punti di eccezione standardizzati del modello per la malattia epatica terminale. Tuttavia, il trapianto di fegato non risolve il difetto metabolico di base e l'epatopatia da protoporfiria eritropoietica spesso si sviluppa nel fegato trapiantato.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è curativo per la protoporfiria eritropoietica, ma non è normalmente eseguito perché il rischio in genere supera i benefici. La strategia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo il trapianto di fegato cura la protoporfiria eritropoietica e impedisce che la protoporfiria eritropoietica ricorrente danneggi l'allotrapianto, ma il momento ottimale di questa strategia non è stato stabilito. I pazienti devono inoltre essere protetti dalle luci della sala operatoria durante il trapianto di fegato o altri interventi prolungati per evitare gravi infortuni fototossici agli organi interni. Le sorgenti luminose devono essere coperte con i filtri disponibili in commercio che bloccano lunghezze d'onda ~380-420 nm (5). Endoscopia, laparoscopia, e chirurgia addominale corta (< 1,5 h) di solito non provocano danni fototossici.
Consigli ed errori da evitare
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Sono importanti i colloqui regolari tra medico e paziente per fornire informazioni, discutere e presentare l'opportunità di consulenza genetiche, insieme ai controlli delle condizioni fisiche. Bisogna controllare ogni anno funzionalità epatica e globuli rossi e livelli plasmatici di protoporfirina.
I pazienti con risultati anomali dei test di funzionalità epatica devono essere valutati da un epatologo; una biopsia epatica può essere necessaria per stadiare il grado di fibrosi. I pazienti con malattia epatica cronica nota devono sottoporsi a un'ecografia, a una RM, o a una TC epatica di screening ogni 6 mesi per verificare la presenza di un carcinoma epatocellulare.
I livelli di vitamina D devono essere controllati perché la carenza è comune (i pazienti tendono a evitare l'esposizione al sole); si possono somministrare supplementi se i livelli sono bassi.
Tutti i pazienti con protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X devono ricevere il vaccino control'epatite A e il vaccino contro l'epatite B e bisogna sconsigliare loro l'assunzione di alcol.
Eventuali sostanze chimiche, farmaci o condizioni che causano colestasi possono portare a un peggioramento della protoporfiria eritropoietica o della protoporfiria legata all'X e devono essere evitate.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481
2. Balwani M, Bonkovsky HL, Levy C, et al: Dersimelagon in Erythropoietic Protoporphyrias. N Engl J Med 388(15):1376–1385, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2208754
3. Bossi K, Lee J, Schmeltzer P, et al: Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic protoporphyria. Eur J Clin Invest 45(10):1032–1041, 2015. doi:10.1111/eci.12503
4. Barman-Aksözen J, Minder EI, Schubiger C, Biolcati G, Schneider-Yin X: In ferrochelatase-deficient protoporphyria patients, ALAS2 expression is enhanced and erythrocytic protoporphyrin concentration correlates with iron availability. Blood Cells Mol Dis 54(1):71–77, 2015. doi:10.1016/j.bcmd.2014.07.017
5. Hanaki T, Noda T, Eguchi H, et al. Successful Liver Transplantation for Liver Failure With Erythropoietic Protoporphyria by Covering the Operating Theater Lights With Polyimide Film: A Case Report. Transplant Proc 52(2):625–629, 2020. doi:10.1016/j.transproceed.2019.12.004
Punti chiave
La protoporfiria eritropoietica provoca forte dolore, bruciore, eritema e edema della pelle anche dopo una breve esposizione alla luce del sole; i sintomi non sono causati da farmaci che scatenano le altre porfirie.
La cirrosi si sviluppa in circa il 10% dei pazienti, a volte progredendo verso l'insufficienza epatica.
Misurare i livelli della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica.
Prevenire i sintomi di fotosensibilità evitando l'esposizione al sole e talvolta utilizzando farmaci (p. es., beta-carotene, afamelanotide).
Ematina e/o l'ipertrasfusione di globuli rossi possono ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina.
La protoporfiria legata all'X è clinicamente simile alla protoporfiria eritropoietica, ma la fotosensibilità e le malattie del fegato sono più gravi rispetto alla protoporfiria eritropoietica.
Un indizio utile per la protoporfiria legata all'X è un'elevata percentuale di protoporfirina eritrocitaria, che è la zinco protoporfirina.
La gestione della protoporfiria legata all'X è simile a quella della protoporfiria eritropoietica.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Porphyria Foundation: mira a educare e sostenere i pazienti e le famiglie colpite da porfirie e a sostenere la ricerca del trattamento e della prevenzione delle porfirie
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Provides education and support to patients and their families; provides reliable information to health-care providers; fosters and supports clinical research to improve diagnosis and management of the porphyrias
Levy C, Dickey AK, Wang B, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of protoporphyria-related liver dysfunction in erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Hepatology 2024;79(3):731-743. doi:10.1097/HEP.0000000000000546
Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Dickey AK, Naik H, Keel SB, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. J Am Acad Dermatol 2023;89(6):1227-1237. doi:10.1016/j.jaad.2022.08.036
