Porfirie acute

La sintomatologia degli attacchi è aspecifica e può simulare molti altri processi patologici. Stipsi, spossatezza, alterazioni dello stato mentale (spesso descritte come "nebbiosità"), e insonnia precedono tipicamente una crisi acuta. I sintomi più comuni di un attacco sono

• Dolore addominale

• Vomito

Il dolore addominale può essere lancinante ed è sproporzionato rispetto alla dolorabilità addominale o altri segni fisici. Le manifestazioni addominali possono essere derivate dagli effetti sui nervi viscerali. Di solito, non è presente un processo flogistico, l'addome non è dolente, e non sono presenti segni di peritonismo.

Una minoranza di pazienti con porfirie epatiche acute sviluppa anche pancreatite acuta, per la quale non si riscontrano potenziali cause alternative, come i calcoli biliari, l'eccessivo consumo di alcol e l'ipertrigliceridemia grave.

La temperatura e la conta dei globuli bianchi sono di solito nella norma o solo lievemente aumentate. Può svilupparsi una distensione intestinale dovuta a un ileo paralitico. Le urine sono di colore rosso o rosso brunastro e, durante l'attacco, sono molto positive per il porfobilinogeno.

Possono essere coinvolti tutti i componenti del sistema nervoso periferico e centrale. Nelle crisi gravi e prolungate, è frequente la neuropatia motoria. La debolezza muscolare inizia solitamente dalle estremità, ma può interessare qualsiasi motoneurone o nervo cranico e può condurre a una vera e propria tetraplegia. L'interessamento bulbare può causare un'insufficienza respiratoria.

L'interessamento del sistema nervoso centrale può provocare convulsioni o disturbi mentali (p. es., apatia, delirium, depressione, agitazione, psicosi franca o allucinazioni). Le convulsioni, il comportamento psicotico e le allucinazioni possono essere dovuti o esacerbati dall'iponatriemia o dall'ipomagnesiemia. L'iponatriemia può verificarsi durante un attacco acuto a causa di eccessivo rilascio di vasopressina (ormone antidiuretico) e/o somministrazione di soluzioni ipotoniche EV (destrosio al 5% o 10% in acqua), una terapia standard per attacchi acuti. La causa dell'ipomagnesiemia è poco conosciuta. Alcuni pazienti sviluppano caratteristiche della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), caratterizzata da cefalea, alterazione dello stato mentale, convulsioni e perdita della vista che si pensa siano dovute a un edema nei lobi occipitali posteriori e parietali (1).

L'eccesso di catecolamine generalmente causa irrequietezza e tachicardia. Raramente le aritmie indotte dalle catecolamine causano morte improvvisa. Un'ipertensione labile, con valori di pressione arteriosa transitoriamente elevate, può causare modificazioni vascolari progressive che, se non trattate, portano a un'ipertensione irreversibile. La malattia renale cronica nella porfiria acuta è un processo multifattoriale; l'ipertensione acuta (che può sfociare nell'ipertensione cronica) è probabilmente uno dei principali fattori precipitanti. Tuttavia, fattori genetici, in particolare una variazione genetica nel gene trasportatore del peptide 2 (PEPT2), che codifica per un trasportatore di peptidi e aminoacidi che possono influenzare il riassorbimento dell'acido delta-aminolevulinico nel tubulo prossimale, sono stati riscontrati in pazienti con porfiria acuta intermittente che hanno sviluppato una malattia renale cronica. In particolare, i portatori della variante a maggiore affinità (PEPT2*1*1) hanno mostrato di avere una disfunzione renale più grave rispetto ai portatori delle varianti a bassa affinità.

Alcuni pazienti presentano sintomi prolungati di minore intensità (p. es., stitichezza, stanchezza, cefalea, dolori alla schiena o alle cosce, parestesie, tachicardia, dispnea, insonnia, depressione, ansia o altri disturbi dell'umore, convulsioni). I sintomi cronici tra un attacco e l'altro si verificano probabilmente in molti pazienti, soprattutto in quelli che hanno fatto esperienza di più di un attacco acuto, con il dolore come sintomo più frequente (2). Molti pazienti hanno sintomi quotidiani.

Sulle aree esposte al sole, si possono sviluppare fragilità cutanea ed eruzioni bollose, anche in assenza di sintomi neuroviscerali. Spesso i pazienti non sono consapevoli della connessione con l'esposizione solare. Le manifestazioni cutanee sono identiche a quelle della porfiria cutanea tarda; le lesioni tipicamente nella faccia dorsale delle mani e delle braccia, sul colto, orecchie e collo.

Il coinvolgimento motorio durante gli attacchi acuti può portare a debolezza muscolare persistente e atrofia muscolare tra le varie crisi. La cirrosi, l'epatocarcinoma, l'ipertensione arteriosa sistemica e l'insufficienza renale diventano più frequenti dopo la mezza età nella porfiria acuta intermittente e probabilmente anche nella porfiria variegata e nella coproporfiria ereditaria, specialmente in soggetti che già hanno subito attacchi di porfiria (3).

1. 1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3

3. 3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460

Una mancata diagnosi è frequente, poiché la crisi acuta viene confusa con altre cause di addome acuto (portando talvolta a un intervento chirurgico inutile) o con una patologia neurologica o psichiatrica primitiva. Tuttavia, in pazienti già noti per essere portatori sani o con un'anamnesi familiare positiva, la porfiria deve essere sospettata. Tuttavia, anche nei portatori sani già noti, devono essere considerate anche le altre cause.

La colorazione rossa o rosso brunastra delle urine, non presente prima dell'insorgenza dei sintomi, è un segno cardine ed è spesso presente durante la crisi conclamata. In soggetti con dolore addominale di origine sconosciuta, deve essere esaminato un campione di urine, specialmente in caso di stipsi grave, vomito, tachicardia, debolezza muscolare, interessamento bulbare o sintomi psichiatrici.

Qualora venga sospettata la porfiria, le urine vengono analizzate per il porfobilinogeno mediante un test qualitativo o semiquantitativo rapido. Un risultato positivo o un elevato sospetto clinico necessitano di un dosaggio quantitativo di acido delta-aminolevulinico, porfobilinogeno e creatinina urinari, preferibilmente effettuato sullo stesso campione. I livelli di porfobilinogeno e di acido delta-aminolevulinico, normalizzati sulla base della concentrazione di creatinina urinaria, > 5 volte del normale indicano un attacco acuto di porfiria, a meno che i pazienti non siano portatori sani in cui sia presente un'escrezione di precursori porfirinici anche durante le fasi latenti della malattia a livelli similari.

Se i livelli urinari di porfobilinogeno/creatinina e acido amminolevulinico/creatinina sono normali, deve essere considerata una diagnosi diversa. La misura delle porfirine totali urinarie e profili di cromatografia liquida ad alte prestazioni di queste porfirine sono utili. Elevati livelli di acido delta-aminolevulinico e coproporfiria urinaria con livelli normali o lievemente aumentati di porfobilinogeno, suggeriscono un'intossicazione da piombo, la porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi (ALAD), o la tirosinemia ereditaria di tipo 1. L'analisi delle urine delle 24 h non è necessaria. Invece, viene utilizzato un campione random di urine e i livelli di porfobilinogeno e di acido delta-aminolevulinico vengono corretti secondo i livelli di creatinina urinaria del campione.

Devono essere misurati gli elettroliti, incluso il magnesio. Può essere presente un'iponatriemia, a causa di vomito o diarrea profusi dovuta o dopo reintegrazione con liquidi ipotonici o alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Dal momento che il trattamento non dipende dal tipo di porfiria acuta, l'identificazione del tipo specifico di porfiria è utile principalmente per l'identificazione dei soggetti portatori del gene tra i familiari del paziente. Quando il tipo e la mutazione sono già noti da precedenti test di parenti, la diagnosi è chiara, ma deve essere confermata mediante l'analisi genetica.

L'attività dell'enzima ALAD nei globuli rossi è facilmente misurabile e può essere utile per stabilire la diagnosi di porfiria da deficit di ALAD, in cui l'attività dell'ALAD è fortemente ridotta (< 10% della norma). Allo stesso modo, l'attività della PBG deaminasi nei globuli rossi può essere misurata per aiutare a diagnosticare la porfiria acuta intermittente, diagnosi suggerita da livelli di PBG deaminasi nei globuli rossi che sono di circa il 50% del normale. Tuttavia, in circa il 5% dei pazienti con porfiria acuta intermittente, l'attività della PBG deaminasi nei globuli rossi è normale. Così, in molti centri, il test genetico sta sostituendo le misurazioni dell'attività enzimatica nei globuli rossi.

Se non vi è un'anamnesi familiare a guidare la diagnosi, le diverse forme di porfiria acuta sono contraddistinte dai caratteristici pattern di accumulo delle porfirine (e dei precursori) e dalla loro escrezione nelle urine, nel plasma e nelle feci. Quando test speciali rivelano un aumento dei livelli dell'ALA e del PBG, si può misurare anche le porfirine fecali. Le porfirine fecali sono di solito normali o minimamente aumentate nella porfiria acuta intermittente, ma elevate nella coproporfiria ereditaria e nella porfiria variegata. Spesso, le porfirine fecali non sono presenti nella fase quiescente della porfiria acuta.

Emissione di fluorescenza del plasma dopo l'eccitazione con banda di luce Soret (~ 410 nm) può essere utilizzata per differenziare tra coproporfiria ereditaria (HCP) e porfiria variegata (VP), aventi differenti picchi di emissione. Specificamente, vi è un picco di fluorescenza unico a 626 nm nella porfiria variegata, il che è utile per stabilire la diagnosi corretta. Questo test semplice e utile non è disponibile in molti grandi laboratori di riferimento.

I figli di un portatore sano di una forma autosomica dominante di porfiria acuta (porfiria acuta intermittente, coproporfiria ereditaria, porfiria variegata) presentano un rischio del 50% di ereditare questa malattia. Al contrario, i figli di pazienti con porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi (ereditarietà autosomica recessiva) sono portatori certi, ma è molto improbabile che sviluppino la malattia clinica. Dal momento che la diagnosi precoce seguita da una consulenza genetica riduce il rischio di morbilità, i bambini nati in famiglie in cui è presente la malattia, devono essere valutati prima dell'esordio della pubertà.

Il test genetico è fortemente preferito prima nel caso indice e poi ripetuto con test genetici mirati in tutti i parenti di primo grado. Nei rari casi in cui il test genetico non ha rivelato una mutazione patogena, possono essere misurate le attività enzimatiche dei globuli rossi. Tuttavia, il test genetico è preferito per una diagnosi definitiva a causa della sovrapposizione dell'attività della PBG deaminasi eritrocitaria con la normale, come già descritto, e perché le misurazioni delle attività della coproporfirinogeno ossidasi o della protoporfirinogeno ossidasi nei globuli bianchi sono difficili e non più disponibili, sia presso laboratori commerciali che di ricerca.

• La misurazione dell'attività enzimatica nei globuli rossi è soggetta a variazioni dovute al modo in cui i campioni vengono processati e inviati.

• Vi è una sovrapposizione tra l'attività della PBG deaminasi nelle persone senza porfiria e i pazienti con polmonite interstiziale acuta.

• Circa il 5% dei pazienti con polmonite interstiziale acuta presenta una normale attività della PBG deaminasi nei globuli rossi.

L'analisi genetica può essere effettuata per la diagnosi in utero (mediante amniocentesi o prelievo dei villi coriali) ma viene impiegata di rado, in considerazione della prognosi favorevole della maggior parte dei portatori del gene.

Ai pazienti che fanno esperienza di attacchi ripetuti e prevedibili (generalmente le donne con crisi in concomitanza con il ciclo mestruale) può essere somministrato mensilmente con iniezione sottocutanea il givosiran con una dose di 2,5 mg/kg di peso corporeo. In alternativa, i pazienti possono trarre beneficio dalla terapia profilattica con eme somministrata poco prima dell'inizio previsto di un attacco acuto o settimanalmente come profilassi, che è meno costosa (1). Non esiste un regime standardizzato; è necessario consultare uno specialista (1, 2).

Gli attacchi premestruali frequenti, in alcune donne, vengono eliminati dalla somministrazione di un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), associato a basse dosi di estrogeni. Talvolta vengono impiegati con successo i contraccettivi orali a basso dosaggio, ma è possibile che la componente progestinica invece peggiori la porfiria.

L'introduzione di mRNA wild-type per la porfirinogeno deaminasi H negli epatociti per aumentare i livelli dell'enzima è un altro approccio che si è dimostrato promettente in studi preclinici (3, 4).

1. 1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002

2. 2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med  380(6): 549–558, 2019.

4. 4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.