Panoramica sulle porfirie

Con l'eccezione della forma sporadica di porfiria cutanea tarda (della quale esiste anche un tipo ereditario), le porfirie sono malattie ereditarie. La trasmissione ereditaria più frequente è quella autosomica dominante.

Nelle porfirie autosomiche dominanti, lo stato omozigote o eterozigote composto (ossia, 2 mutazioni eterozigoti separate, uno per ogni allele dello stesso gene nello stesso paziente) può essere incompatibile con la vita, causando tipicamente morte fetale. La penetranza del disturbo è variabile; perciò, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica. Delle 2 porfirie più comuni, la porfiria acuta intermittente è autosomica dominante e circa il 20% dei casi di porfiria cutanea tarda è autosomico dominante. La prevalenza di porfiria cutanea tarda è di circa 1/10 000. La prevalenza della mutazione genetica che causa la porfiria acuta intermittente è di circa 1/1500, ma dato che la penetranza è bassa, la prevalenza di malattia clinica è sino a circa 1/10 000. La prevalenza di entrambe porfiria cutanea tarda e porfiria acuta intermittente varia ampiamente tra regioni e gruppi etnici.

Nelle porfirie autosomiche recessive, solo gli stati di omozigoti o eterozigoti composte causano la malattia. La protoporfiria eritropoietica, la 3a porfiria più comune, è autosomica recessiva.

L'ereditarietà legata all'X si verifica in una delle porfirie, la protoporfiria legata all'X.

Le porfirie sono dovute a una carenza di uno degli ultimi 7 enzimi della via biosintetica dell'eme o dall'incremento dell'attività della forma eritroide del primo enzima della via, l'acido delta-aminolevulinico sintasi 2 (ALA synthase-2 [ALAS 2]). (La carenza di acido delta-aminolevulinico sintasi 2 provoca anemia sideroblastica piuttosto che porfiria.) Singoli geni codificano per ogni enzima; ognuna delle varie possibili mutazioni può alterare i livelli e/o l'attività dell'enzima codificato da quel gene. Quando un enzima deputato alla sintesi dell'eme è deficitario o difettoso, il suo substrato specifico e tutti gli altri precursori, normalmente modificati da quell'enzima, possono accumularsi nel midollo osseo, nel fegato, nella cute o in altri tessuti, causando effetti tossici. Questi precursori si accumulano nel sangue e vengono eliminati nelle urine, nella bile o nelle feci.

Nonostante le porfirie siano più precisamente definite in accordo al deficit enzimatico, la classificazione in base alla sede principale di sovrapproduzione di precursori dell'eme (epatociti o eritrociti) o alle maggiori caratteristiche cliniche (acute o cutanee) è spesso utile.

Le porfirie acute si manifestano con attacchi intermittenti di dolore intenso. Di solito i pazienti hanno sintomi addominali, psichiatrici e neurologici. Gli attacchi acuti sono in genere innescati da farmaci, malattie intercorrenti, stress della vita e altri fattori esogeni. Nelle giovani donne, l'attività ormonale ciclica è anche un tipico fattore scatenante degli attacchi acuti.

Le porfirie cutanee tendono a causare sintomi continui o intermittenti che comprendono la fotosensibilità cutanea. Alcune porfirie acute (coproporfiria ereditaria, porfiria variegata) possono anche presentare manifestazioni cutanee. A causa della penetranza variabile delle porfirie in eterozigosi, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica (vedi tabella Caratteristiche salienti delle due porfirie più comuni).

Un'anomalia di colorazione delle urine (rosso o rosso bruno) può essere presente nelle fasi sintomatiche di tutte le porfirie, eccetto nella protoporfiria eritropoietica e nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi. L'anomalia di colorazione è dovuta all'ossidazione dei porfirinogeni che li trasforma nelle porfirine corrispondenti, il porfobilinogeno, precursore delle porfirine, o di entrambe. Talvolta il colore si sviluppa dopo l'esposizione delle urine all'aria o alla luce per minuti o ore, essendo questo il tempo necessario all'ossidazione non enzimatica. Nelle porfirie acute, tranne nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi, circa 1 su 3 soggetti eterozigoti (più frequentemente nelle donne che negli uomini) presenta anche un'aumentata escrezione urinaria di porfobilinogeno (con anomalia di colorazione delle urine) durante la fase di latenza.

• Esami del sangue o delle urine

I pazienti con sintomi che suggeriscono porfiria vengono studiati mediante il dosaggio urinario o ematico delle porfirine o dei loro precursori, porfobilinogeno e I'acido delta-aminolevulinico (acido delta-aminolevulinico, vedi tabella Screening per la porfiria). I risultati alterati dello screening vengono poi confermati da indagini successive.

I pazienti asintomatici, compresi i soggetti in cui si sospetti lo stato di portatore e le persone che si trovano nelle fasi intercorrenti tra gli attacchi acuti, vengono valutati in maniera analoga. Tuttavia, i test sono meno sensibili in queste circostanze; il dosaggio dell'attività enzimatica dei globuli rossi o dei globuli bianchi è un test molto più sensibile. Tuttavia, i test per molti degli enzimi della via (p. es., uroporfirinogeno III cosintasi [urogeno 3 sintasi], coproporfirinogeno ossidasi [CPOX], protoporfirinogeno ossidasi [PPOX], ferrochelatasi [FECH]) non sono generalmente o commercialmente disponibili.

L'analisi genetica è molto affidabile ed è utilizzata preferenzialmente nello studio di famiglie in cui il deficit enzimatico è noto. I test genetici riveleranno mutazioni note associate alla malattia nella maggior parte dei pazienti con forme ereditarie di porfiria; tuttavia, in una piccola percentuale (~ 1%) di pazienti clinicamente e biochimicamente affetti, i test genetici non riescono a scoprire una mutazione causale. Pertanto, la diagnosi corretta continua a richiedere una ponderata integrazione dei reperti clinici, biochimici e genetici. Il monitoraggio prenatale (che comprende l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali) è possibile, ma raramente indicato.

Molte malattie non correlate a porfirie possono comportare un aumento dell'escrezione urinaria di porfirine; questo fenomeno è descritto come porfirinuria secondaria.

Disturbi ematologici, malattie epatobiliari e tossine (p. es., l'alcol, benzene, piombo) possono causare un'elevata escrezione urinaria di coproporfirina. Un'elevata escrezione di coproporfirina nelle urine può verificarsi in qualsiasi disturbo epatobiliare poiché la bile è una delle vie di escrezione della porfirina. Un gran numero di farmaci e sostanze chimiche inibiscono i trasportatori di anioni organici, che normalmente trasportano porfirine, specialmente coproporfirine, nella bile; esempi comuni comprendono artesunato, balsalazide, benazepril, clorpropamide, cortisolo, demeclociclina, diflunisale, flavonoidi, irbesartan, acido mefenamico, nitazoxanide, penciclovir, probenecid, rifampicina, rosuvastatina, stiripentolo, telmisartan e valsartan, tra gli altri (1, 2). Questi farmaci possono portare anche a un aumento dell'escrezione urinaria di porfirina. L'uroporfirina può anche essere elevata nei pazienti con disturbi epatobiliari. La protoporfirina non viene escreta nelle urine, perché è insolubile in acqua.

I disturbi che causano porfirinuria secondaria (così come i disturbi che causano sindromi cliniche che imitano le porfirie acute) in genere non aumentano i livelli urinari di ALA e di PBG, quindi normali livelli di ALA e PBG aiutano a distinguere la porfirinuria secondaria dalle porfirie acute. Tuttavia, alcuni pazienti con avvelenamento da piombo possono avere elevati livelli di acido delta-aminolevulinico urinari. In questi pazienti devono essere titolati i livelli ematici di piombo. Se l'acido delta-aminolevulinico e il porfobilinogeno urinari sono normali o solo leggermente aumentati, la misurazione di porfirine totali urinarie e i profili di cromatografia liquida ad alte prestazioni di queste porfirine sono utili per la diagnosi differenziale delle sindromi da porfiria acuta.

La coproporfirina (CP) I e III e altri biomarker possono essere utili come biomarker selettivi e sensibili per alcune interazioni farmaco-farmaco (3-6). Inoltre, la coproporfirina (CP) I e III sono potenziali biomarker che possono permettere di seguire la progressione della steatoepatite non alcolica (NASH) (7).