Trattamento farmacologico dei disturbi bipolari

La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche sono comuni e nessun farmaco è universalmente efficace. La selezione deve essere basata su ciò che è già stato efficace e ben tollerato in un dato paziente. Se non ci sono precedenti esperienze (o non sono note), la scelta si basa sull'anamnesi (rispetto agli effetti avversi dello specifico stabilizzatore dell'umore) e sulla gravità dei sintomi.

(Vedi anche Disturbi bipolari.)

Per la psicosi maniacale grave, in cui la sicurezza immediata del paziente e la gestione sono compromesse, un urgente controllo comportamentale richiede solitamente un antipsicotico di 2a generazione sedativo, talvolta integrato inizialmente con una benzodiazepina come il lorazepam o il clonazepam (vedi tabella Benzodiazepine).

Per episodi acuti meno gravi in pazienti che non hanno controindicazioni (p. es., disturbi renali), il litio è una buona prima scelta sia per gli episodi depressivi che maniacali. Poiché il suo attacco è lento (da 4 a 10 giorni), a pazienti con sintomi significativi possono essere somministrati anche un anticonvulsivante o un antipsicotico di 2a generazione.

Per la depressione bipolare, le migliori evidenze suggeriscono l'uso di quetiapina, di cariprazina, lumateperone o lurasidone da soli o la combinazione di fluoxetina e olanzapina (1, 2).

Una volta raggiunta la remissione, un trattamento preventivo con stabilizzatori dell'umore è indicato per tutti i pazienti bipolari I (il disturbo bipolare di tipo I è definito dalla presenza di almeno un episodio maniacale a pieno titolo). Se gli episodi si ripetono durante il trattamento di mantenimento, i medici devono valutare se l'aderenza è scarsa e, in caso affermativo, se la non aderenza abbia preceduto o seguito la recidiva. Le ragioni della mancata aderenza devono essere esaminate per determinare se un cambiamento del tipo di stabilizzatore dell'umore o del dosaggio potrebbero rendere il trattamento più accettabile.

Il litio attenua gli sbalzi d'umore bipolari, ma non ha alcun effetto sull'umore normale. I pazienti con un'anamnesi familiare positiva per i tipici disturbi bipolari hanno maggiori probabilità di rispondere al litio.

Che si usi il litio o un altro stabilizzatore, le riacutizzazioni sono più probabili nei pazienti con stati misti, con forme di disturbo bipolare a cicli rapidi (di solito definite come ≥ 4 episodi/anno), e con comorbilità per ansia, uso di sostanze o un disturbo neurologico.

Il carbonato di litio è tipicamente titolato in base ai livelli ematici, alla tolleranza e alla risposta. Livelli di mantenimento più elevati sono più protettivi contro episodi maniacali (ma non depressivi) ma hanno più effetti avversi. Gli adolescenti, che hanno una funzionalità glomerulare eccellente, hanno bisogno di dosi maggiori; i pazienti anziani hanno bisogno di dosi inferiori.

Il litio può provocare sedazione e danni cognitivi direttamente o indirettamente (causando ipotiroidismo) e spesso peggiorano acne e psoriasi. I più frequenti effetti avversi acuti lievi consistono in tremori fini, fascicolazioni, nausea, diarrea, poliuria, polidipsia e aumento di peso (in parte da attribuire al consumo di bevande molto caloriche). Questi effetti sono di solito transitori e spesso rispondono a lievi abbassamenti della dose, al suo frazionamento (p. es., 3 volte/die) oppure all'uso di formulazioni a rilascio prolungato. Non appena il dosaggio si sia stabilizzato, la dose intera va somministrata dopo la cena. Questo dosaggio 1 volta/die può migliorare l'aderenza e possibilmente ridurre la tossicità renale. Un beta-bloccante (p. es., atenololo da 25 a 50 mg per via orale 1 volta/die) può controllare gravi tremori; tuttavia, alcuni beta-bloccanti (p. es., propranololo) possono peggiorare la depressione.

La tossicità acuta del litio si manifesta all'inizio con tremori macroscopici, iperreflessia profonda, cefalea persistente, vomito e confusione e può portare a stupor, convulsioni e aritmia. La tossicità ha più probabilità di svilupparsi nei seguenti:

• Pazienti anziani

• Pazienti con clearance della creatinina ridotta

• Quelli con perdita di sodio (p. es., a causa di febbre, vomito, diarrea, o uso di diuretici)

I diuretici tiazidici, gli ACE-inibitori e i FANS diversi dall'aspirina possono contribuire all'iperlitiemia. I livelli ematici di litio devono essere misurati ogni 6 mesi ed ogni volta che la dose è modificata.

Gli effetti avversi frequenti a lungo termine del litio comprendono

• Ipotiroidismo, in particolare quando vi è una storia familiare di ipotiroidismo

• Ipercalcemia e iperparatiroidismo

• Danno renale coinvolgente il tubulo distale che compare dopo ≥ 15 anni di trattamento al litio

Perciò, i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) devono essere controllati quando viene iniziato il litio e in seguito una volta all'anno se c'è un'anamnesi familiare di disfunzione tiroidea o ogni due anni per tutti gli altri pazienti. I livelli devono essere misurati anche quando i sintomi suggeriscono una disfunzione tiroidea (anche quando c'è una mania ricorrente), in quanto l'ipotiroidismo può attenuare l'effetto degli stabilizzatori dell'umore. Azotemia e creatininemia devono essere misurate al tempo zero, 2 o 3 volte durante i primi 6 mesi, e poi 1 o 2 volte/anno. Il calcio sierico e il paratormone devono essere misurati annualmente. La dose cumulativa è un fattore di rischio per il danno renale, quindi deve essere utilizzata la dose minima efficace per un'adeguata profilassi (1, 2, 3).

Gli anticonvulsivanti che agiscono come stabilizzatori dell'umore, soprattutto il valproato, e la carbamazepina, sono spesso utilizzati per stati acuti di mania e per stati misti (mania e depressione). La lamotrigina è efficace per le fluttuazioni dell'umore e la depressione. L'esatto meccanismo di azione degli anticonvulsivanti nel disturbo bipolare è sconosciuto, ma può coinvolgere i meccanismi dell'acido gamma-aminobutirrico e in via finale i sistemi di segnale di membrana mediati dalla proteina G. I loro vantaggi principali sul litio comprendono un margine terapeutico più largo e la mancanza di tossicità renale.

Per quanto riguarda il valproato, la dose iniziale e la via di somministrazione possono variare, ma richiede un aggiustamento basato sui livelli sierici target. Un protocollo di dose di carico basato sul peso può portare a un miglioramento più precoce dei sintomi. Gli effetti avversi comprendono nausea, mal di testa, sedazione, vertigini e aumento di peso; le rare reazioni avverse gravi comprendono epatotossicità e pancreatite.

La carbamazepina non deve essere oggetto di dose di carica; deve essere aumentata gradualmente per raggiungere il livello sierico target. Gli effetti avversi comprendono nausea, vertigini, sedazione, e instabilità. Effetti molto gravi comprendono aplasia midollare e agranulocitosi.

Per la lamotrigina, la dose iniziale e la titolazione variano a seconda delle possibili interazioni con farmaci concomitanti. Il dosaggio è più basso per i pazienti che assumono valproato e più alto per i pazienti che assumono carbamazepina. La lamotrigina può causare eruzioni cutanee e, raramente, la potenzialmente fatale sindrome di Stevens-Johnson, in particolare se il dosaggio viene aumentato più rapidamente di quanto raccomandato. Durante il trattamento con lamotrigina, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire ogni nuova eruzione cutanea, orticaria, febbre, ingrossamento delle ghiandole linfatiche, infiammazioni della bocca e degli occhi, e gonfiore delle labbra o della lingua.

La psicosi maniacale acuta è sempre più gestita con antipsicotici di 2a generazione, per esempio

• Aripiprazolo

• Cariprazina

• Lurasidone

• Olanzapina

• Quetiapina

• Risperidone

• Ziprasidone

Inoltre, prove suggeriscono che alcuni di questi farmaci possono aumentare gli effetti degli stabilizzatori dell'umore dopo la fase acuta (1).

Sebbene ciascuno di questi farmaci possa avere effetti avversi extrapiramidali e causare acatisia, il rischio è più basso con farmaci più sedativi come quetiapina e olanzapina. Effetti avversi meno immediati comprendono l'aumento di peso sostanziale e lo sviluppo della sindrome metabolica (che si manifesta con aumento di peso, eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza e dislipidemia); il rischio può essere inferiore con gli antipsicotici di 2a generazione meno sedativi, lurasidone, ziprasidone e aripiprazole.

Nel caso di pazienti psicotici estremamente iperattivi con scarsa assunzione di cibo e acqua, un antipsicotico somministrato IM con sostegno delle funzioni vitali, in aggiunta al litio o a un anticonvulsivante, può essere appropriato.

Antidepressivi specifici (p. es., gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) vengono talvolta aggiunti per la depressione grave, ma la loro efficacia è controversa; essi non sono generalmente raccomandati come monoterapia per gli episodi depressivi, anche se ci sono prove che un inibitore della ricaptazione della serotonina (in particolare la sertralina) possa essere sicuro ed efficace come monoterapia per la depressione bipolare di tipo II (1). Una serie di piccoli studi ha indicato che la tranilcipromina può essere più efficace di altri antidepressivi nel trattamento della depressione bipolare (2).

L'uso di litio durante la gravidanza è stato associato a un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari (in particolare anomalia di Ebstein). Tuttavia, il rischio assoluto di questa particolare malformazione è piuttosto basso (1). L'assunzione di litio durante la gravidanza sembra aumentare il rischio relativo di qualsiasi anomalia congenita di circa 2 volte, un rischio simile a quello da 2 a 3 volte associato all'uso di carbamazepina o lamotrigina, ed è sostanzialmente più basso del rischio associato all'uso di valproato.

Con il valproato, il rischio di difetti del tubo neurale o altre malformazioni congenite appare essere 2-7 volte maggiore rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune e non deve essere usato durante la gravidanza (2). Il valproato aumenta il rischio di difetti del tubo neurale, difetti cardiaci congeniti, anomalie genitourinarie, anomalie muscoloscheletriche, e labbro leporino o palatoschisi. Inoltre, gli esiti cognitivi (p. es., punteggi QI) nei bambini di donne che hanno assunto valproato durante la gravidanza sono peggiori di quelli con altri anticonvulsivanti; il rischio sembra essere dose-dipendente. Il valproato inoltre sembra aumentare il rischio di disturbo da deficit di attenzione/iperattività e di disturbi dello spettro autistico (3).

L'ampio studio dell'uso di antipsicotici di 1a generazione e di antidepressivi triciclici durante la gravidanza iniziale non ha evidenziato motivi di preoccupazione. Vi sono prove che gli antipsicotici di seconda generazione sono sicuri, con la possibile eccezione del risperidone (4). Il rischio di teratogenicità sembra basso anche per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (5). Alcuni studi suggeriscono che potrebbe esserci un piccolo aumento del rischio assoluto di difetti cardiaci congeniti con la paroxetina (6), ma i dati sono incoerenti. I dati sui rischi per il feto degli antipsicotici di 2a generazione sono ancora scarsi, anche se questi farmaci vengono sempre più ampiamente utilizzati per tutte le fasi del disturbo bipolare.

L'uso di farmaci (in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e litio) prima del parto può avere effetti post-partum sui neonati.

Le decisioni sul trattamento sono complicate dal fatto che con una gravidanza non pianificata, effetti teratogeni potrebbero già aver luogo prima che i medici vengano a conoscenza del problema. Deve essere considerata la consultazione con uno psichiatra perinatale. In tutti i casi, discutere i rischi e i benefici del trattamento con i pazienti è importante. (Vedi anche Antidepressivi durante la gravidanza.)