Terapia farmacologica dell'acidità gastrica

Questi farmaci sono potenti inibitori dell'H⁺,K⁺-ATPasi. Questo enzima, localizzato nella membrana secretoria apicale delle cellule parietali, svolge un ruolo chiave nella secrezione di H⁺ (protoni). Questi farmaci possono inibire completamente la secrezione acida e hanno una lunga durata d'azione. Promuovono la guarigione dell'ulcera e sono anche componenti chiave dei regimi di eradicazione dell'H. pylori. Gli inibitori di pompa protonica hanno sostituito gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 nella maggior parte delle situazioni cliniche per la loro efficacia.

Gli inibitori della pompa protonica includono l'esomeprazolo, il lansoprazolo e il pantoprazolo, tutti disponibili per via orale ed EV, e l'omeprazolo e il rabeprazolo, disponibili solo per via orale negli Stati Uniti. Le dosi orali e EV sono le stesse. L'omeprazolo, l'esomeprazolo e il lansoprazolo sono disponibili senza prescrizione medica negli Stati Uniti.

Per le ulcere duodenali non complicate, l'omeprazolo 20 mg 1 volta/die o il lansoprazolo 30 mg 1 volta/die vengono somministrati per 4 settimane. Le ulcere duodenali complicate (ossia, ulcere multiple, ulcere sanguinanti, quelle > 1,5 cm o quelle nei pazienti con gravi malattie di base) rispondono meglio a dosi più elevate (omeprazolo 40 mg 1 volta/die o un equivalente). Le ulcere gastriche richiedono un trattamento per 6-8 settimane. La gastrite e la malattia da reflusso gastroesofageo richiedono 8-12 settimane di terapia; la malattia da reflusso gastroesofageo richiede inoltre spesso una terapia di mantenimento a lungo termine.

La terapia a lungo termine con inibitori di pompa protonica causa livelli elevati di gastrina, che portano a iperplasia delle cellule enterocromaffino-simili. Tuttavia, non vi è alcuna evidenza di displasia o trasformazione maligna nei pazienti che hanno ricevuto questo trattamento (1).

Un certo numero di effetti collaterali sono stati attribuiti agli inibitori della pompa protonica tra cui disfunzione renale, demenza e osteoporosi. Questi sono probabilmente dovuti a fattori di confondimento negli studi osservazionali (2). Uno studio randomizzato di utilizzatori di pantoprazolo rispetto ai non utilizzatori ha riscontrato un aumento delle infezioni enteriche ma nessun aumento degli altri effetti collaterali postulati degli inibitori della pompa protonica (3).

Questi farmaci (cimetidina, famotidina, disponibili EV e per via orale; la nizatidina disponibile per via orale) sono inibitori competitivi dell'istamina a livello del recettore H2, sopprimendo pertanto la secrezione acida stimolata dalla gastrina e riducendo in misura proporzionale il volume del succo gastrico. Anche la secrezione della pepsina mediata dall'istamina è ridotta. Nizatidina, famotidina e cimetidina sono disponibili senza ricetta negli Stati Uniti.

Gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale, con inizio dell'azione da 30 a 60 minuti dopo l'ingestione e un picco di effetto a 1-2 h. La somministrazione EV produce un più rapido inizio dell'azione. La durata d'azione è proporzionale alla dose e varia da 6 a 20 h. Nei pazienti anziani le dosi devono essere spesso ridotte.

Per le ulcere duodenali, è efficace la somministrazione di una singola dose giornaliera orale di cimetidina 800 mg, famotidina 40 mg o nizatidina 300 mg al momento di andare a letto o dopo cena per 6-8 settimane. Le ulcere gastriche possono rispondere allo stesso regime continuato per 8-12 settimane, ma dal momento che la secrezione acida notturna è meno importante, la somministrazione mattutina può essere ugualmente o più efficace. I bambini ≥ 40 kg possono ricevere le dosi per adulti. Al di sotto di tale peso, il dosaggio orale della cimetidina è di 10 mg/kg ogni 12 h. Per la malattia da reflusso gastroesofageo, gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 sono utilizzati principalmente per la gestione del dolore. Questi farmaci sono stati sostituiti da inibitori della pompa protonica per la maggior parte dei pazienti con ulcera. La gastrite guarisce con la famotidina somministrata 2 volte/die per 8-12 settimane.

L'antagonista del recettore dell'istamina-2 ranitidina (orale, EV e da banco) è stata rimossa dal mercato negli Stati Uniti e in molti altri paesi a causa di concentrazioni inaccettabili di N-nitrosodimetilammina, un probabile cancerogeno per l'uomo. La cimetidina e la famotidina sono alternative che non contengono NDMA, come anche gli inibitori della pompa protonica.

L'uso prolungato della cimetidina ha minori effetti antiandrogeni, come la ginecomastia reversibile e, meno comunemente, la disfunzione erettile. Le alterazioni dello stato mentale, la diarrea, il rash, la febbre da farmaci, le mialgie, la trombocitopenia e la bradicardia sinusale con ipotensione dopo la somministrazione EV rapida, sono stati riportati con tutti gli antagonisti del recettore dell'istamina-2, generalmente in < 1% dei pazienti trattati, ma più comunemente nei pazienti anziani.

La cimetidina e, in misura minore, gli altri antagonisti del recettore dell'istamina-2 interagiscono con il sistema degli enzimi microsomiali P-450 e possono ritardare il metabolismo di altri farmaci eliminati attraverso questo sistema (p. es., fenitoina, warfarin, teofillina, diazepam, lidocaina).

Questi agenti neutralizzano l'acido gastrico e riducono l'attività della pepsina (che diminuisce man mano che il pH gastrico sale a valori > 4,0). Inoltre, alcuni antiacidi assorbono la pepsina. Gli antiacidi possono interferire con l'assorbimento di altri farmaci (p. es., tetraciclina, digossina, ferro).

Gli antiacidi alleviano i sintomi, promuovono la guarigione dell'ulcera e riducono le recidive. Sono relativamente poco costosi, ma devono essere assunti 5-7 volte/die. Il dosaggio ottimale degli antiacidi per la guarigione dell'ulcera sembra essere compreso tra i 15 e i 30 mL di sciroppo o tra le 2 e le 4 compresse 1 e 3 h dopo ciascun pasto e al momento di andare a letto. Il dosaggio totale giornaliero di antiacidi deve fornire 200-400 mEq di capacità neutralizzante. Tuttavia, gli antiacidi sono stati sostituiti dalla terapia acido-soppressiva nel trattamento dell'ulcera gastroduodenale e sono impiegati solo per ottenere un sollievo a breve termine.

In generale, ci sono 2 tipi di antiacidi:

• Assorbibili

• Non assorbibili

Gli antiacidi assorbibili (p. es., bicarbonato di sodio, carbonato di calcio) forniscono una rapida e completa neutralizzazione, ma possono causare alcalosi e devono essere usati solo per brevi periodi (1 o 2 giorni).

Gli antiacidi non assorbibili (p. es., alluminio o idrossido di magnesio) causano minori effetti avversi sistemici e sono da preferire.

L'idrossido di alluminio è un antiacido relativamente sicuro, usato frequentemente. Con l'uso cronico, si può raramente sviluppare una deplezione di fosfato quale risultato del legame del fosfato con l'alluminio nel tratto gastrointestinale. Il rischio di una deplezione di fosfato aumenta nei pazienti che presentano un disturbo da consumo di alcol, nei pazienti sottonutriti e nei pazienti con malattie renali (compresi quelli sottoposti a emodialisi). L'idrossido di alluminio può causare stipsi.

L'idrossido di magnesio è un antiacido più efficace dell'idrossido di alluminio, ma può causare diarrea. Per limitare la diarrea, molti antiacidi in commercio contengono sia l'idrossido di magnesio che di alluminio. Poiché vengono assorbite delle piccole quantità di magnesio, le preparazioni contenenti magnesio devono essere usate con cautela nei pazienti con nefropatia.

Alcune prostaglandine (specialmente il misoprostolo) inibiscono la secrezione acida diminuendo la generazione di AMP ciclico, che viene attivato dalla stimolazione della cellula parietale da parte dell'istamina, e potenziano la difesa mucosale. I derivati prostaglandinici di sintesi sono impiegati soprattutto per ridurre il rischio di lesione della mucosa indotto da FANS. I pazienti ad alto rischio di ulcere indotte da FANS (ossia, i pazienti anziani, quelli con anamnesi di ulcera o delle sue complicanze, quelli che assumono anche dei corticosteroidi) sono candidati al misoprostolo 200 mcg per via orale 4 volte/die assunto col cibo insieme ai FANS. Comuni effetti avversi del misoprostolo sono i dolori addominali crampiformi e la diarrea, che si verificano nel 30% dei pazienti. Il misoprostolo è un potente abortivo ed è assolutamente controindicato nelle donne in età fertile che non usano metodiche contraccettive.

Questo farmaco è un complesso di sucrosio-alluminio che si dissocia nell'acido gastrico e forma una barriera fisica sull'area infiammata, proteggendola da acido, pepsina e sali biliari. Inoltre inibisce l'interazione pepsina-substrato, stimola la produzione di prostaglandine da parte della mucosa e si lega ai sali biliari. Non ha effetto sulla produzione di acido o sulla secrezione di gastrina. Il sucralfato sembra avere effetti trofici sulla mucosa ulcerata, probabilmente legandosi a dei fattori di crescita e concentrandoli a livello della sede dell'ulcera. L'assorbimento sistemico del sucralfato è minimo. La stipsi si verifica nel 3-5% dei pazienti. Il sulcrafato può legarsi ad altri farmaci e interferire con il loro assorbimento. Il sucralfato è paragonabile agli antagonisti dei recettori H2 nelle ulcere cicatrizzanti e nella prevenzione delle recidive (1).

Gli inibitori dell'acidità potassio-competitivi agiscono competendo per il potassio sul lato luminale della cellula parietale, causando inibizione rapida e reversibile delle pompe protoniche e quindi della secrezione acida (1).

Gli inibitori dell'acidità potassio-competitivi (p. es., il vonoprazan) raggiungono rapidamente il picco delle concentrazioni plasmatiche e quindi hanno un rapido inizio d'azione con un effetto completo con la prima dose orale che viene mantenuta da dosi ripetute. Questi portano ad alti tassi di guarigione nell'esofagite grave (gradi C e D) e sono efficaci nell'eradicazione dell'H. pylori (H. pylori) (2, 3).