Il carcinoma epatocellulare di solito si verifica in pazienti affetti da cirrosi ed è frequente in zone in cui è prevalente l'infezione da epatite B e C. La sintomatologia generalmente è aspecifica. La diagnosi si basa sui livelli di alfa-fetoproteina, sulle metodiche di imaging e a volte, sulla biopsia epatica. Nei pazienti ad alto rischio è raccomandato lo screening con l'ecografia e la misurazione periodica dell'alfa-fetoproteina. La prognosi è grave quando il tumore è avanzato o la funzione sintetica epatica è scarsa, ma, per i tumori di piccole dimensioni che sono limitati al fegato, le terapie ablative sono palliative e la resezione chirurgica o il trapianto di fegato sono talvolta curativi.
L'epatocarcinoma è il più diffuso carcinoma epatico primitivo. Circa 41 210 nuovi casi e circa 29 380 decessi dovuti a cancro primario del fegato, compresi i tumori intraepatici del dotto biliare, sono attesi nel 2023 negli Stati Uniti. Circa i tre quarti di questi tumori epatici sono carcinomi epatocellulari. Il carcinoma epatico è circa 2 volte più comune negli uomini che nelle donne. Tuttavia, la malattia è più diffusa al di fuori degli Stati Uniti, particolarmente nel sud-est asiatico, in Giappone, in Corea e nell'Africa sub-sahariana; dove l'incidenza generalmente segue la prevalenza geografica dell'infezione cronica da virus dell'epatite B.
Eziologia del carcinoma epatocellulare
Il carcinoma epatocellulare è in genere una complicanza della cirrosi.
La presenza di virus dell'epatite B aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare > 100 volte tra i portatori di virus dell'epatite B. L'incorporazione del DNA del virus dell'epatite B nel genoma dell'ospite può dare il via alla trasformazione maligna, anche in assenza di epatite cronica o di cirrosi.
Altre patologie che causano il carcinoma epatocellulare comprendono la cirrosi da infezione cronica con il virus dell'epatite C, l'emocromatosi e la cirrosi alcolica. Simile all'infezione da virus dell'epatite B, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi in quei pazienti con steatoepatite non cirrotica e non alcolica. Sono ad alto rischio anche i pazienti affetti da cirrosi dovuta ad altre cause.
Anche i carcinogeni ambientali possono avere un ruolo; p. es., si ritiene che l'ingestione di cibo contaminato con aflatossine fungine contribuisca all'elevata incidenza dell'epatocarcinoma nelle regioni subtropicali.
Sintomatologia del carcinoma epatocellulare
Più comunemente, i pazienti sono asintomatici e i tumori sono diagnosticati con screening di routine. I pazienti affetti da carcinoma epatocellulare avanzato possono presentare dolore addominale, perdita di peso, massa del quadrante superiore destro e deterioramento inspiegabile. Ci può essere febbre. In alcuni pazienti, le prime manifestazioni del carcinoma epatocellulare sono l'ascite ematica, lo shock o la peritonite, causati da emorragia del tumore. A volte si sviluppano un soffio o uno sfregamento epatico.
Si possono verificare, a volte, delle complicanze metaboliche sistemiche tra cui l'ipoglicemia, l'eritrocitosi, l'ipercalcemia e l'iperlipidemia. Queste complicanze possono manifestarsi clinicamente.
Diagnosi del carcinoma epatocellulare
Valutazione dell'alfa-fetoproteina
Tecniche di imaging (TC, ecografia o RM)
I medici sospettano il carcinoma epatocellulare se
Sentono un ingrossamento del fegato.
Si sviluppa uno scompenso inspiegabile della malattia epatica cronica.
Un test di imaging rileva una massa nel quadrante superiore destro dell'addome durante un esame eseguito per altri motivi, soprattutto se i pazienti sono affetti da cirrosi.
Tuttavia, i programmi di screening permettono ai medici di rilevare molti carcinomi epatocellulari prima che i sintomi si sviluppino.
La diagnosi si basa sulla valutazione dell'alfa-fetoproteina e soprattutto sulle tecniche di imaging. La presenza di alfa-fetoproteina in un adulto, segno di differenziazione dell'epatocita, il più delle volte indica la presenza di un carcinoma epatocellulare; il 40-65% dei pazienti con il cancro ha alti livelli di alfa-fetoproteina (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Valori elevatissimi di alfa-fetoproteina sono peraltro rari, tranne che nel teratocarcinoma del testicolo, un tumore molto meno frequente. Valori più bassi sono meno specifici e si possono avere in corso di rigenerazione epatocellulare (p. es., nell'epatite). Altri esami del sangue, come AFP-L3 (un'isoforma dell'alfa-fetoproteina) e des-gamma-carbossiprotrombina, sono in fase di studio come indicatori da utilizzare per la diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare.
A seconda delle preferenze e disponibilità locali, il primo esame per immagini può essere la TC con mezzo di contrasto, l'ecografia, o la RM. La diagnostica per immagini con contrasto deve essere ordinata come protocollo trifase poiché la terza fase, o fase di contrasto ritardato, è essenziale per una diagnosi radiografica di carcinoma epatocellulare. L'arteriografia epatica può talvolta essere utile nella diagnosi dei casi dubbi e può essere utilizzata anche per lo studio dell'anatomia vascolare quando si pianifica l'intervento di ablazione o chirurgico.
I criteri radiografici noti come LI-RADS (liver imaging reporting and data system [sistema di segnalazione e imaging dei dati radiografici del fegato]) vengono utilizzati per la diagnosi del carcinoma epatocellulare con alta sensibilità con caratteristiche radiografiche chiave, tra cui la presenza di un marcato enhancement arterioso, di pseudocapsula intorno alla lesione, di washout del mezzo di contrasto in fase tardiva di imaging e di crescita della lesione nell'intervallo tra una scansione e la precedente (1).
Se le metodiche di imaging mostrano i reperti caratteristici e l'alfa-fetoproteina è aumentata, la diagnosi è certa. Tuttavia, raramente, la biopsia epatica, spesso guidata dall'ecografia o dalla TC, è indicata per la diagnosi definitiva.
Stadiazione
Quando si fa una diagnosi di carcinoma epatocellulare, la stadiazione generalmente comprende la TC del torace senza mezzo di contrasto, lo studio della pervietà della vena porta (se non già eseguito) con RM o TC con mezzo di contrasto per escludere la trombosi. Nei casi di elevazione importante della fosfatasi alcalina o dell'AFP o di tumore ben al di fuori dei criteri di Milano, spesso si utilizza una scintigrafia ossea per escludere metastasi ossee.
Diversi sistemi possono essere utilizzati per stadiare il carcinoma epatocellulare; ma nessuno è universalmente utilizzato. Un sistema è il TNM (tumore, linfonodi, metastasi), basato sui seguenti parametri (vedi tabella Stadiazione del carcinoma epatocellulare):
T: quanti tumori primitivi, quanto sono grandi, e se il tumore si è diffuso a organi adiacenti
N: se il cancro si è diffuso ai linfonodi vicini
M: se il cancro si è metastatizzato ad altri organi del corpo
I numeri da 0 a 4 sono aggiunti dopo T, N e M per indicare gravità crescente.
Stadiazione del carcinoma epatocellulare*
Stadio | Designazione | Descrizione |
|---|---|---|
IA | T1a, N0, M0 | Singolo tumore ≤ 2 cm senza invasione dei vasi sanguigni |
IB | T1b, N0, M0 | Singolo tumore > 2 cm senza invasione dei vasi sanguigni |
II | T2, N0, M0 | Singolo tumore > 2 cm, con invasione dei vasi sanguigni o Tumori multipli, nessuno > 5 cm |
IIIA | T3, N0, M0 | Tumori multipli, almeno uno dei quali è > 5 cm |
IIIB | T4, N0, M0 | Tumori singoli o multipli di qualsiasi dimensione che coinvolgono un ramo maggiore della vena porta o epatica, o tumore/i con invasione diretta di organi adiacenti diversi dalla colecisti o con perforazione del peritoneo viscerale |
IVA | Ogni T, N1, M0 | Tumore o tumori di qualsiasi dimensione con diffusione nei linfonodi vicini (regionali) |
IVB | Ogni T, ogni N, M1 | Tumore o tumori di qualsiasi dimensione con metastasi a distanza |
* Adattato da the American Joint Committee on Cancer (AJCC): AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. New York, Springer, 2018. | ||
Altri sistemi di valutazione sono i sistemi di stadiazione di Okuda e del Barcelona-Clinic Liver Cancer. Oltre alle dimensioni del tumore, all'estensione locale e alle metastasi, questi sistemi incorporano informazioni sulla gravità della malattia epatica.
Screening
Un numero crescente di carcinomi epatocellulari è stato rilevato attraverso programmi di screening. Lo screening dei pazienti con cirrosi è ragionevole, malgrado questa pratica sia controversa e non si sia dimostrata in grado di ridurre la mortalità. Un metodo di screening diffuso è l'ecografia ogni 6 o 12 mesi. Tuttavia, nei pazienti obesi, poiché in essi la sensibilità dell'ecografia è limitata, per lo screening si deve prendere in considerazione l'alternare l'ecografia con la RM o la TC. Molti esperti consigliano lo screening nei pazienti con un'epatite B di vecchia data, anche in assenza di cirrosi. I pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) sono adesso identificati come il 50% dei casi di carcinoma epatocellulare non cirrotico (2). Tuttavia, nonostante questo riconoscimento, lo screening per questi pazienti non è ancora raccomandato.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.
Trattamento del carcinoma epatocellulare
Trapianto se i tumori rientrano nei criteri di Milano (un tumore < 5 cm o tre tumori < 3 cm senza invasione vascolare e alfa-fetoproteina < 500 mcg/L).
Il trattamento del carcinoma epatocellulare dipende dalla sua fase (1) e dalla gravità sottostante della malattia epatica.
Per i tumori singoli < 5 cm o ≤ 3 tumori che sono tutti ≤ 3 cm e che sono limitati al fegato, senza invasione microvascolare, e se l'alfa-fetoproteina è < 500 mcg/L, il trapianto di fegato sembra dare risultati simili a quello eseguito per malattie non tumorali. Il trapianto di fegato può essere risolutivo. Questi criteri di Milano sono utilizzati per identificare i pazienti con carcinoma epatocellulare che sono appropriati candidati per il trapianto di fegato (2). Le linee guida dell'American Association for Study of Liver Diseases del 2018 utilizzano anche i criteri di Milano per la selezione dei pazienti per il trapianto di fegato (3).
In pazienti selezionati con tumori singolari < 5 cm e senza ipertensione portale, la resezione chirurgica è potenzialmente curativa, con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 60-80%.
I trattamenti ablativi (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica [TACE], embolizzazione con microsfere caricate con ittrio-90 [radioterapia interna selettiva], embolizzazione transarteriosa con microsfere a rilascio di farmaco, ablazione con radiofrequenza) forniscono cure palliative e rallentano la crescita tumorale; essi vengono utilizzati quando i pazienti sono in attesa di trapianto di fegato. Per i tumori di piccole dimensioni < 2 cm, l'ablazione con radiofrequenza è potenzialmente curativa.
Se il tumore è grande (> 5 cm), è multifocale, ha invaso la vena porta, o è metastatico (ossia, stadio III o superiore), il trapianto non è un'opzione immediata. Tuttavia, mediante una combinazione di terapie dirette al fegato (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica e chemioterapia sistemica), un sottogruppo di pazienti può beneficiare di una riduzione dello stadio della malattia nell'ambito dei criteri di Milano e quindi essere idoneo a riconsiderare un trapianto di fegato. La gestione del carcinoma epatocellulare avanzato è migliore se definita da un comitato di gestione multidisciplinare del tumore. Per il carcinoma epatocellulare avanzato, la terapia sistemica tradizionale era con il sorafenib, che migliora solo modestamente i risultati, con una sopravvivenza mediana di 10,7 mesi rispetto ai 7,9 mesi con il placebo (4). Diversi nuovi agenti chemioterapici prolungano la sopravvivenza più a lungo o causano meno effetti avversi rispetto al sorafenib; questi includono il levatinib, il regorafenib e l'immunoterapia come l'atezolizumab più il bevacizumab o il tremelimumab più il durvalumab. La sopravvivenza libera da progressione era più alta con il lenvatinib che con il sorafenib ed è una terapia alternativa di prima linea.
Le terapie sistemiche, compresa l'immunoterapia, sono in rapida evoluzione e mostrano risultati promettenti per il miglioramento dei risultati del carcinoma epatocellulare. L'atezolizumab e il bevacizumab sono disponibili come terapia di combinazione per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. L'atezolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario dell'anticorpo monoclonale umanizzato (PD-L1), mentre il bevacizumab è un anticorpo monoclonale mirato al vascular endothelial growth factor (VEGF). Un numero crescente di prove supporta l'uso di questi 2 farmaci come terapia di prima linea per il trattamento sistemico del carcinoma epatocellulare (5, 6). Una grande meta-analisi che ha confrontato 6290 pazienti con chemioterapia sistemica di prima linea ha rivelato una migliore sopravvivenza globale con bevacizumab/atezolizumab rispetto a sorafenib, lenvatinib o nivolumab (6). Gli eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento. Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology del 2020 raccomandano l'uso di atezolizumab e bevacizumab come prima linea per i pazienti con una malattia epatica di classe A sulla classificazione di Child-Pugh e di stato 0-1 per l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)(7).
A causa di un aumentato rischio di sanguinamento con l'atezolizumab e il bevacizumab, i pazienti devono essere sottoposti a una legatura delle varici prima di iniziare la terapia. L'immunoterapia non è raccomandata nei pazienti con recidiva di carcinoma epatocellulare post-trapianto, perché la stimolazione del sistema immunitario dell'ospite può portare a tassi di rigetto più alti (8). Un nuovo regime associa il tremelimumab, una anticytotoxic T-lymphocyte–protein 4 (or "CTLA-4") più durvalumab (un anti-PD-L1). Nello studio Himalaya, il tremelimumab più il durvalumab ha migliorato la sopravvivenza più della precedente monoterapia con sorafenib in prima linea (9). Questa combinazione è ora disponibile per i pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile ed è spesso utilizzata come alternativa nei pazienti con cirrosi di classe A di Child-Pugh e un eccellente stato di performance che non possono ricevere il bevacizumab.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015. Pubblicato il 6/06/2022.
Prevenzione del carcinoma epatocellulare
L'uso del vaccino contro il virus dell'epatite B riduce infine l'incidenza, specie nelle aree endemiche. Prevenire lo sviluppo di cirrosi di qualsiasi origine (p. es., attraverso il trattamento dell'epatite C cronica, la diagnosi precoce dell'emocromatosi, la prevenzione e la gestione della sindrome metabolica o la gestione dell'alcolismo) può avere effetti significativi.
Punti chiave
Il carcinoma epatocellulare è in genere una complicanza della cirrosi ed è più frequente in aree del mondo in cui è prevalente l'epatite B.
Si consideri la diagnosi, se l'esame fisico o un test di imaging rilevano un ingrossamento del fegato o se la malattia epatica cronica peggiora in modo imprevisto.
Diagnosticare il carcinoma epatocellulare sulla base dei livelli di alfa-fetoproteina e sui risultati dell'imaging epatico, e stadiare utilizzando TC toracica senza contrasto, imaging della vena porta, e talvolta scintigrafia ossea.
Valutare il trapianto di fegato se i tumori rientrano nei criteri di Milano.
La prevenzione comporta l'uso del vaccino dell'epatite B e la gestione delle malattie che possono causare la cirrosi.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.
