Il tumore endometriale è di solito un adenocarcinoma endometrioide. Tipicamente, si manifesta come sanguinamento uterino postmenopausale. La diagnosi viene formulata mediante biopsia. La stadiazione è chirurgica. Il trattamento richiede isterectomia, salpingo-ooforectomia bilaterale e, per l'istologia ad alto rischio, spesso linfoadenectomia pelvica e para-aortica. Per i tumori avanzati sono di solito indicate la radioterapia, la terapia endocrina o la chemioterapia.
Il cancro endometriale è più frequente nei Paesi ad alto reddito dove i tassi di obesità sono elevati. Negli Stati Uniti, questo cancro è il 4o cancro per frequenza nelle donne. L'American Cancer Society stima che nel 2023 verranno diagnosticati circa 66 200 nuovi casi di cancro endometriale e che circa 13 030 donne moriranno a causa di questo cancro (1). Circa l'80% di questi nuovi casi sarà in fase iniziale con una buona prognosi, e il restante 20% avrà una malattia di alto grado o in stadio avanzato (2).
Negli Stati Uniti, l'incidenza del cancro endometriale è superiore alla media nelle donne nere, indiane americane e native dell'Alaska (ispaniche 26,1/100 000; americane indiane non ispaniche o native dell'Alaska 28,8; non ispaniche asiatiche o isolanese del Pacifico 22,7; nere non ispaniche 29,4; bianche non ispaniche 27,6) (3). La mortalità è più alta nelle donne nere (ispaniche 4,3/100 000; indiane americane non ispaniche o native dell'Alaska 4,5; non ispaniche asiatiche o isolanese del Pacifico 3,5; nere non ispaniche 9,1; non ispaniche bianche 4,6) (3).
Il tumore dell'endometrio interessa principalmente le donne in menopausa. L'età mediana delle pazienti al momento della diagnosi è di 63 anni (3). La maggior parte dei casi è diagnosticata in donne di età compresa tra 55 a 64 anni.
Riferimenti generali
1. American Cancer Society: Key Statistics for Endometrial Cancer. Consultato il 14/07/2023.
2. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023.Atlanta: American Cancer Society; 2023. Consultato il 14/07/2023.
3. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. Consultato il 14/07/2023.
Eziologia del cancro dell'endometrio
I fattori di rischio per il cancro dell'endometrio sono
Estrogeni incontrastati (alti livelli sierici di estrogeni e senza progesterone o con progesterone basso)
Età > 45 anni
Obesità
Assunzione di tamoxifene per > 2 anni
Sindrome di Lynch
Precedente radioterapia pelvica
Un'aumentata esposizione agli estrogeni estrinseci o intrinseci può essere associata a
Obesità
Sindrome dell'ovaio policistico o altre disfunzioni ovulatorie
Terapia con estrogeni senza progesterone
Nulliparità
Menarca precoce
Menopausa tardiva
Tumori estrogeno-secernenti
La maggior parte dei tumori dell'endometrio è causata da mutazioni sporadiche. Tuttavia, in circa il 5% delle pazienti, le mutazioni ereditarie causano il cancro dell'endometrio; il cancro dell'endometrio dovuto a mutazioni ereditarie tende a verificarsi in età più giovanili e viene spesso diagnosticato da 10 a 20 anni prima del cancro sporadico. Circa la metà dei casi che coinvolgono l'ereditarietà si verifica in famiglie con sindrome di Lynch (carcinoma colorettale ereditario non poliposico). Le pazienti che hanno la sindrome di Lynch hanno un alto rischio di sviluppare altri tumori (p. es., cancro colorettale, cancro ovarico).
Anatomia patologica del cancro dell'endometrio
Il tumore dell'endometrio di solito è preceduto da un'iperplasia endometriale. Il carcinoma endometriale viene comunemente classificato in 2 tipi.
I tumori di tipo I (non aggressivo) sono i più comuni, di solito sono estrogeni-responsabili, e in genere vengono diagnosticati in donne obese e in età più giovanile (perimenopausa o all'inizio della menopausa). Sono preceduti da un'iperplasia endometriale. Questi tumori sono generalmente di basso grado; la prognosi è buona. L'adenocarcinoma endometrioide (grado 1 e 2) è l'istologia più frequente. Questi tumori possono mostrare instabilità dei microsatelliti e avere mutazioni di PTEN, PIK3CA, KRAS e CTNNB1.
I tumori di tipo II (aggressivi) sono solitamente di alto grado e comprendono i carcinomi endometrioidi di grado 3 e i tumori con istologia non endometrioide (p. es., sieroso, a cellule chiare, a cellule miste, indifferenziate, miste, mesonefriche, di tipo mucinoso gastrointestinale e i carcinosarcomi). Tendono a colpire le donne anziane. Dal 10 al 30% circa ha mutazioni di p53 (1). Fino al 10% dei carcinomi endometriali è di tipo II (2). La prognosi è sfavorevole.
In circa il 75-80% dei casi di cancro endometriale si tratta di adenocarcinoma endometrioide (3).
Ci sono 4 distinti sottotipi molecolari di carcinomi endometriali endometroidi (4):
POLE ultramutato (POLEmut): caratterizzato da mutazioni patogene del dominio dell'exo nucleasi della DNA polimerasi-ε, con conseguente carico mutazionale tumorale ultra-alto e una buona prognosi
Mismatch repair-deficit (MMRd): ha la perdita delle proteine di riparazione del mismatch, con conseguente instabilità dei microsatelliti e una prognosi intermedia
Nessun profilo molecolare specifico (NSMP [No specific molecular profile]): non ha una singola caratteristica molecolare identificativa né esiti dipendenti dallo stadio e dal grado del tumore e una prognosi intermedia
p53-mutante: ha un basso carico mutazionale del tumore e alte alterazioni del numero di copie somatiche con conseguente prognosi sfavorevole
La determinazione del sottotipo molecolare, se possibile, aggiunge informazioni preziose ai fattori di rischio clinico-patologici standard per classificare le pazienti con cancro endometriale in gruppi di rischio, predire la prognosi e guidare le raccomandazioni terapeutiche.
I carcinomi sierosi papillari uterini (10%), i carcinomi a cellule chiare (< 5%), e i carcinosarcomi (< 5%) sono considerati istologicamente più aggressivi e ad alto rischio e sono associati a una maggiore incidenza di malattia extrauterina alla presentazione. I carcinosarcomi erano classificati come sarcomi ma ora sono considerati e trattati come tumori epiteliali di alto grado (carcinomi).
I carcinomi mucinosi in genere sono di basso grado; la prognosi è buona. Mutazioni del KRAS sono frequenti in questi tumori.
Altri tipi istopatologici di carcinoma endometriale sono il carcinoma neuroendocrino, indifferenziato e misto (composto da più di un tipo, con almeno il 10% di ciascun componente).
Il tumore dell'endometrio può diffondersi come segue:
Dalla superficie della cavità uterina al canale cervicale
Attraverso il miometrio alla serosa e nella cavità peritoneale
Attraverso il lume della tuba di Falloppio all'ovaio, al legamento largo e alle superfici peritoneali
Attraverso il flusso sanguigno, causando metastasi a distanza
Attraverso i vasi linfatici
Più alto (meno differenziato) è il grado del tumore, maggiore è la probabilità di invasione profonda del miometrio, di metastasi ai linfonodi pelvici o para-aortici o di diffusione extrauterina.
Riferimenti per l'anatomopatologia
1. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma [published correction appears in Nature 2013 Aug 8;500(7461):242]. Nature 497(7447):67-73, 2013. doi:10.1038/nature12113
2. Faber MT, Frederiksen K, Jensen A, et al: Time trends in the incidence of hysterectomy-corrected overall, type 1 and type 2 endometrial cancer in Denmark 1978-2014. Gynecol Oncol 146(2):359-367, 2017. doi:10.1016/j.ygyno.2017.05.015
3. Lu KH, Broaddus RR: Endometrial cancer. N Engl J Med 383(21):2053-2064, 2020. doi:10.1056/NEJMra1514010
4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: 2020 WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 4: Female Genital Tumors.
Sintomatologia del cancro endometriale
La maggior parte delle donne (> 90%) il cancro dell'endometrio si presenta con un sanguinamento uterino anomalo (p. es., sanguinamento postmenopausale, sanguinamento intermestruale premenopausale, disfunzione ovulatoria). A seconda dell'età e dei fattori di rischio, il 6-19% delle donne con sanguinamento postmenopausale ha un cancro dell'endometrio (1).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Clarke MA, Long BJ, Del Mar Morillo A, et al: Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 178(9):1210-1222, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2820
Diagnosi del cancro dell'endometrio
Biopsia endometriale
I seguenti segni suggeriscono una diagnosi di cancro dell'endometrio:
Sanguinamento postmenopausale
Sanguinamento anomalo nelle donne in premenopausa (sanguinamento intermestruale, disfunzione ovulatoria), in particolare nelle donne > 45 anni
Un test di Papanicolaou (Pap test) routinario che dimostra la presenza di cellule endometriali in donne in post-menopausa
Un Pap test di routine che mostra cellule endometriali atipiche in ogni donna
Se si sospetta un carcinoma dell'endometrio, si esegue una biopsia endometriale ambulatoriale; la sensibilità è > 90%. Un'alternativa per le donne in menopausa a rischio medio è l'ecografia transvaginale; la biopsia è necessaria se lo spessore del rivestimento endometriale è > 4 mm e i risultati sono inconcludenti (1).
Se i risultati della biopsia sono inconcludenti o suggeriscono un precancro (p. es., iperplasia complessa con atipia) o il cancro, si esegue la dilatazione e il curettage (D & C), spesso con isteroscopia.
Una volta diagnosticata una neoplasia endometriale, la valutazione pre-trattamento comprende un emocromo completo e altri esami del sangue (elettroliti sierici, reni e fegato). Si effettua un'RX torace. Se si riscontra un'anomalia alla RX torace, deve essere eseguita una TC. Devono essere considerati i seguenti:
RM pelvica per determinare l'origine del tumore (della cervice o dell'utero) e l'estensione locale
Per i carcinomi di alto grado, TC del torace, dell'addome e della pelvi
Se si sospetta una malattia metastatica sulla base dell'esame obiettivo o degli esami del sangue, tomografia a emissione di positroni-TC positiva
Poiché il tumore dell'endometrio a volte deriva da una mutazione ereditaria, devono essere presi in considerazione la consulenza e/o il test genetici se le pazienti hanno < 50 anni o hanno un'anamnesi familiare significativa di carcinoma dell'endometrio, cancro dell'ovaio, o cancro del colon-retto o sindrome di Lynch nota (carcinoma colorettale ereditario non poliposico).
Stadiazione
La stadiazione del cancro dell'endometrio si basa sull'istologia non aggressiva versus aggressiva; l'importanza della diffusione, compresa la profondità dell'invasione, l'estensione alle strutture circostanti, e le metastasi extrauterine o linfonodali; l'invasione dello spazio linfovascolare; e la classificazione molecolare (vedi tabella Stadiazione FIGO del carcinoma e del carcinosarcoma del corpo uterino).
La stadiazione è chirurgica e comprende l'esplorazione dell'addome e del bacino, la biopsia o l'escissione di lesioni extrauterine sospette, l'isterectomia addominale totale e, in pazienti con caratteristiche ad alto rischio (cancro di grado 1 o 2 più invasione miometriale profonda, cancro di grado 3, tutti i tumori con istologia ad alto rischio), la linfoadenectomia pelvica e para-aortica. La stadiazione può essere effettuata mediante laparotomia, per via laparoscopica, o chirurgia robot-assistita. Se il cancro sembra essere confinato all'utero, un'alternativa alla linfoadenectomia pelvica e para-aortica è la mappatura del linfonodo sentinella.
Stadiazione FIGO del carcinoma e del carcinosarcoma del corpo uterino
Stadio* | Definizione |
|---|---|
I† | Confinato al corpo uterino e all'ovaioǂ |
| Malattia limitata all'endometrio O di tipo istologico non aggressivo#, con invasione di meno della metà del miometrio senza coinvolgimento o con coinvolgimento focale dello spazio linfovascolare§ O malattia con buona prognosi |
| Tipo istologico non aggressivo limitato a un polipo endometriale o confinato all'endometrio |
| Tipo istologico non aggressivo che coinvolge meno della metà del miometrio senza invasione dello spazio linfovascolare focale o assente |
| I carcinomi endometriali endometrioidi di basso grado limitati all'utero e all'ovaioǂ |
| Tipi istologici non aggressivi# con invasione di metà o più del miometrio, e senza invasione o invasione focale dello spazio linfovascolare§ |
| Tipi istologici aggressivi# limitati a un polipo o confinati all'endometrio |
II† | Invasione dello stroma cervicale senza estensione al di fuori dell'utero O con invasione dello spazio linfovascolare sostanziale O tipo istologico aggressivo con invasione miometriale |
IIA | Invasione dello stroma cervicale di tipi istologici non aggressivi |
IIB | Invasione sostanziale dello spazio linfovascolare di tipi istologici non aggressivi |
IIC | Tipi istologici aggressivi con qualsiasi coinvolgimento miometriale |
III | Diffusione locale e/o regionale del tumore di qualsiasi sottotipo istologico |
| Invasione della serosa, di annessi uterini o entrambi (estensione diretta o metastasi) |
| Diffusione alle ovaie o alle tube di Falloppio (tranne quando soddisfano i criteri dello stadio IA3) ǂ |
| Coinvolgimento della sottoserosa uterina o diffusione attraverso la serosa uterina |
| Metastasi o diffusione diretta alla vagina e/o diffusione ai parametri o al peritoneo pelvico |
| Metastasi o estensione diretta alla vagina e/o ai parametri |
| Metastasi al peritoneo pelvico |
| Metastasi pelviche o ai linfonodi para-aortici o a entrambi¶ |
| Metastasi ai linfonodi pelvici |
| Micrometastasi |
| Macrometastasi |
| Metastasi ai linfonodi para-aortici fino ai vasi renali, con o senza metastasi ai linfonodi pelvici |
| Micrometastasi |
| Macrometastasi |
IV | Estensione alla vescica e/o alla mucosa intestinale e/o metastasi a distanza |
| Invasione della vescica, della mucosa intestinale o di entrambe |
| Metastasi peritoneali addominali oltre la pelvi |
| Metastasi a distanza, comprese le metastasi a qualsiasi linfonodo extra o intra-addominale sopra i vasi renali, ai polmoni, al fegato, al cervello o alle ossa |
Stadio del cancro endometriale con classificazione molecolare (esempi) | |
| Reperti molecolari in pazienti con carcinoma endometriale precoce (stadi I e II dopo stadiazione chirurgica) |
| Carcinoma endometriale POLEmut, confinato al corpo uterino o con estensione cervicale, indipendentemente dal grado di invasione dello spazio linfovascolare o dal tipo istologico |
| Carcinoma endometriale p53abn confinato al corpo uterino con qualsiasi invasione miometriale, con o senza invasione cervicale, e indipendentemente dal grado di invasione dello spazio linfovascolare o dal tipo istologico |
* In tutti gli stadi, devono essere registrati il grado della lesione, il tipo istologico, e la presenza di invasione linfovascolare. | |
† Se disponibile e fattibile, il test di classificazione molecolare (POLEmut, MMRd, NSMP, p53abn) è incoraggiato in tutte le pazienti con cancro endometriale per la stratificazione prognostica del gruppo di rischio e come fattori che potrebbero influenzare le decisioni di trattamento adiuvante e sistemico. | |
‡ I carcinomi endometriali endometrioidi di basso grado che coinvolgono sia l'endometrio che l'ovaio sono considerati di buona prognosi, e non è raccomandato alcun trattamento adiuvante, solo nel caso in cui sono soddisfatti tutti i criteri che distinguono la malattia limitata ai carcinomi endometrioidi di basso grado che coinvolgono l'endometrio e le ovaie (Stadio IA3) dall'ampia diffusione del carcinoma endometriale all'ovaio (Stadio IIIA1). Questi criteri sono: (1) non più di un'invasione miometriale superficiale (< 50%); (2) assenza di invasione dello spazio linfovascolare estesa/sostanziale; (3) assenza di ulteriori metastasi; e (4) il tumore ovarico è unilaterale, limitato all'ovaio, senza invasione/rottura della capsula. | |
# I tipi istologici non aggressivi sono composti dai carcinomi endometriali endometrioidi di basso grado (grado 1 e 2). I tipi istologici aggressivi sono costituiti dai carcinomi endometriali endometrioidi di alto grado (grado 3), dai carcinomi sierosi, a cellule chiare, indifferenziati, misti, mesonefrici, di tipo mucinoso gastrointestinale e dai carcinosarcomi. | |
§ Invasione dello spazio linfovascolare definito come esteso/sostanziale, ≥ 5 vasi coinvolti. | |
¶ Le micrometastasi sono considerate come un coinvolgimento metastatico (pN1 (mi)). Il significato prognostico delle cellule tumorali isolate non è chiaro. La presenza di cellule tumorali isolate deve essere documentata ed è considerata come pN0 (i+). Secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, ottava edizione, le macrometastasi hanno dimensioni > 2 mm, le micrometastasi sono di 0,2-2 mm e/o > 200 cellule, e le cellule tumorali isolate sono ≥ 0,2 mm e ≤ 200 cellule. | |
Berek JS, Matias-Guiu X, Creutzberg C, et al: FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynaecol Obstet 2023;162(2):383-394. doi:10.1002/ijgo.14923 | |
Quando la classificazione molecolare è nota:
Gli stadi FIGO I e II si basano su reperti chirurgici/anatomici e istologici. Lo status POLEmut o p53abn modifica lo stadio FIGO nella fase iniziale della malattia. Questo è rappresentato nello stadio FIGO con l'aggiunta di "m" per la classificazione molecolare, e un pedice viene aggiunto per indicare lo stato POLEmut o p53abn. Lo status MMRd o NSMP non modifica gli stadi FIGO precoci; tuttavia, queste classificazioni molecolari devono essere registrate ai fini della raccolta dei dati. Quando la classificazione molecolare rivela un MMRd o un NSMP, deve essere registrato uno stadio Im o uno stadio Im e uno stadio IIm o uno stadio IIm.
Gli stadi FIGO III e IV FIGO si basano su reperti chirurgici/anatomici. La categoria dello stadio non è modificata dalla classificazione molecolare; tuttavia, se nota, la classificazione molecolare deve essere registrata come stadio IIIm o stadio IVm con il pedice appropriato ai fini della raccolta dei dati. Per esempio, quando la classificazione molecolare rivela , deve essere registrata come stadio IIIm o stadio IVmp53abn.
Mappatura del linfonodo sentinella nel carcinoma dell'endometrio
La mappatura del linfonodo sentinella può essere considerata per la stadiazione chirurgica del cancro che appare confinato all'utero, stadio I (2). In molti centri, la mappatura del linfonodo sentinella è attualmente lo standard per i tumori con istologia ad alto rischio, ossia carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare e carcinosarcoma (3).
Il ruolo della mappatura del linfonodo sentinella nel cancro endometriale è stato valutato in diversi studi. Lo studio FIRES ha dimostrato che, nelle pazienti con carcinoma endometriale allo stadio clinico I, la mappatura del linfonodo sentinella con il verde indocianina è altamente accurata per la diagnosi delle metastasi da carcinoma dell'endometrio; è stato raccomandato in sostituzione della linfoadenectomia completa (4). La mappatura del linfonodo sentinella è fatta come per il cancro della cervice utilizzando gli stessi traccianti (blue dye, tecnezio-99 [99Tc], verde indocianina). La mappatura del linfonodo sentinella può essere eseguita tramite chirurgia aperta o minimamente invasiva, come la chirurgia robot-assistita o la laparoscopia (5).
Decidere dove iniettare il tracciante nelle pazienti con carcinoma endometriale è stato controverso. Evidenze suggeriscono che, nel carcinoma endometriale, l'iniezione cervicale con ICG (immunochromatographic assay) si traduce in un tasso di rilevamento più elevato rispetto all'iniezione isteroscopica e che la distribuzione anatomica nodale è simile (6). Il colorante viene solitamente iniettato nella cervice sia in superficie (da 1 a 3 mm) che in profondità (da 1 a 2 cm) alle 3 e alle 9. Con questa tecnica, il tracciante penetra nei tronchi linfatici uterini (che si incontrano nei parametri) ed appare nel legamento largo che porta ai linfonodi sentinella pelvici e occasionalmente para-aortici.
Se i linfonodi sentinella sono stati identificati bilateralmente, non è indicata alcuna linfoadenectomia, indipendentemente dalle caratteristiche del tumore. Se su un lato (o su entrambi) non si è identificato un linfonodo sentinella, è necessaria una linfoadenectomia completa su quel lato. L'eventuale necessità della dissezione dei linfonodi para-aortici è lasciata alla discrezione del chirurgo.
Le posizioni più frequenti dei linfonodi sentinella pelvici sono
Mediale rispetto ai vasi sanguigni iliaci esterni
Ventrale ai vasi sanguigni iliaci interni
Nella parte superiore della regione dell'otturatore
Luoghi meno comuni sono le regioni iliache e/o presacrali.
Una linfadenectomia pelvica completa deve essere effettuata quando si presenta almeno una delle seguenti situazioni:
La mappatura non rileva alcun linfonodo sentinella nelle pazienti con tumori ad alto rischio.
Un'emipelvi non può essere mappata.
Ci sono linfonodi sospetti o ingranditi grossolanamente, indipendentemente dalla mappatura.
Uno studio randomizzato di fase III in corso (ENDO-3) sta valutando la biopsia del linfonodo sentinella senza alcuna dissezione linfonodale retroperitoneale rispetto alla dissezione linfonodale in stadio clinico FIGO 1 di grado 1-3, endometrioide, a cellule chiare, sierose o carcinosarcoma (7).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) Committee Opinion No. 734: The role of transvaginal ultrasonography in evaluating the endometrium of women with postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol 131 (5):e124-e129, 2018. doi: 10.1097/AOG.0000000000002631
2. Cusimano MC, Vicus D, Pulman K, et al: Assessment of sentinel lymph node Biopsy vs lymphadenectomy for intermediate- and high-grade endometrial cancer staging. JAMA Surg 156 (2):157–164, 2021. doi: 10.1001/jamasurg.2020.5060
3. Schlappe BA, Weaver AL, McGree ME, et al: Multicenter study comparing oncologic outcomes after lymph node assessment via a sentinel lymph node algorithm versus comprehensive pelvic and paraaortic lymphadenectomy in patients with serous and clear cell endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 156 (1):62–69, 2020. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.11.002
4. Rossi EC, Kowalski LD, Scalici J, et al: A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): A multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 18 (3):384–392, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30068-2
5. Segarra-Vidal B, Dinoi G, Zorrilla-Vaca A, et al: Minimally invasive compared with open hysterectomy in high-risk endometrial cancer. Obstet Gynecol 138 (6):828–837, 2021. doi: 10.1097/AOG.0000000000004606
6. Rossi EC, Jackson A, Ivanova A, Boggess JF: Detection of sentinel nodes for endometrial cancer with robotic assisted fluorescence imaging: cervical versus hysteroscopic injection. Int J Gynecol Cancer 23 (9):1704–1711, 2013. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a616f6
7. Obermair A, Nicklin J, Gebski V, et al: A phase III randomized clinical trial comparing sentinel node biopsy with no retroperitoneal node dissection in apparent early-stage endometrial cancer - ENDO-3: ANZGOG trial 1911/2020. Int J Gynecol Cancer 31(12):1595-1601, 2021. doi:10.1136/ijgc-2021-003029
Trattamento del cancro dell'endometrio
Isterectomia totale e salpingo-ooforectomia bilaterale
Linfoadenectomia pelvica e para-aortica per i gradi 1 o 2 con invasione miometriale (> 50%) profonda, per qualunque grado 3, e per tutti i tumori con istologia ad alto rischio
Radioterapia pelvica con o senza chemioterapia per stadi II o III
Terapia multimodale, solitamente raccomandata per la fase IV
(Vedi anche National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Uterine Neoplasms.)
Il tumore endometriale deve essere rimosso in blocco, generalmente facendo un'isterectomia totale e una salpingo-ooforectomia bilaterale. La frammentazione o la morcellazione intraperitoneali del tumore devono essere evitate.
L'intervento chirurgico può essere eseguito per qualsiasi via (vaginale, aperta, robotica, laparoscopica). Per le pazienti con tumori confinati all'utero, la chirurgia mini-invasiva è l'approccio preferito perché il suo tasso di complicanze perioperatorie e postoperatorie è più basso, i ricoveri sono più brevi (1), il costo è più basso e i risultati oncologici sono comparabili (2).
L'evidenza generalmente supporta risultati oncologici comparabili per la chirurgia laparoscopica e la laparotomia. Nello studio Gynecologic Oncology Group LAP2, le donne con carcinoma uterino da stadio clinico I a IIA sono state assegnate in modo casuale a un intervento di chirurgia laparoscopica o laparotomia in un rapporto di 2 a 1. Lo studio non ha dimostrato la non inferiorità statistica dell'approccio laparoscopico. Tuttavia, dopo un periodo di follow-up mediano di 59 mesi, i tassi di sopravvivenza per entrambi gli approcci erano simili; Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era del 90% in entrambi i gruppi. Anche i tassi di recidiva stimati a 5 anni erano simili (14% contro il 12% [3]). Lo studio Laparoscopic Approach to Cancer of the Endometrium (LACE) era un trial prospettico, internazionale e randomizzato che includeva 760 pazienti con cancro uterino endometrioide di stadio I. Essi sono stati destinati in modo casuale a un'isterectomia laparoscopica o a un'isterectomia a cielo aperto. La sopravvivenza libera da malattia a 4,5 anni (82% contro 81%) e la sopravvivenza globale (mortalità: 7,4% contro 6,8%) erano simili (4).
Nelle pazienti con carcinoma endometriale di grado 1 o 2 e < 50% di invasione, la probabilità di metastasi linfonodali è < 2% (5). In queste pazienti, il trattamento di solito consiste nell'isterectomia totale con salpingo-ooforectomia bilaterale per via laparotomica, laparoscopica o chirurgia robot-assistita. Tuttavia, per le giovani donne con adenocarcinoma endometrioide di stadio IA o IB, la conservazione ovarica è generalmente sicura e raccomandata per preservare la funzione ovarica.
Se le pazienti presentano uno qualsiasi dei seguenti sintomi, si procede anche con la linfoadenectomia pelvica e para-aortica (a meno che la mappatura del linfonodo sentinella non identifichi i linfonodi sentinella bilaterali):
Cancro di grado 1 o 2 con invasione miometriale profonda (> 50%)
Qualsiasi cancro di grado 3
Tutti i tumori con istologia ad alto rischio (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare, carcinosarcoma)
Linfonodi sospetti o ingranditi grossolanamente, indipendentemente dalla mappatura
Se i linfonodi sentinella sono stati identificati bilateralmente, non è indicata alcuna linfoadenectomia, indipendentemente dalle caratteristiche del tumore. Se un nodo sentinella non viene identificato su un lato, è necessaria una linfoadenectomia completa su quel lato.
I tumori endometriali allo stadio II o III richiedono la terapia radiante pelvica con o senza chemioterapia. Il trattamento dei tumori di stadio III deve essere individualizzato, ma la chirurgia è opzionale; generalmente le pazienti sottoposte a terapia combinata chirurgica e radioterapica hanno una prognosi migliore. A eccezione delle pazienti con voluminose masse parametriali, deve essere effettuata un'isterectomia totale con salpingo-ooforectomia bilaterale.
Il trattamento del cancro endometriale allo stadio IV è variabile ed è paziente-dipendente ma di solito necessita l'associazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia. In alcuni casi deve essere presa in considerazione anche la terapia endocrina.
Il trattamento del cancro endometriale allo stadio IV è variabile ed è paziente-dipendente ma di solito necessita l'associazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia. In alcuni casi deve essere presa in considerazione anche la terapia endocrina (6).
Molti farmaci citotossici (in particolare carboplatino più paclitaxel) sono efficaci. Sono somministrati principalmente alle donne con tumore metastatico o in recidiva. Un'altra opzione è la doxorubicina.
Per il cancro avanzato, la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel è stata lo standard. Tuttavia, dati recenti supportano l'uso del lenvatinib, un inibitore multitarget della tirosina chinasi dei recettori VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale), e del pembrolizumab, un anticorpo monoclonale che inibisce l'attività del recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1). Un recente studio di fase II ha mostrato un tasso di risposta obiettiva del 39,6% nelle pazienti che assumono questa combinazione (7).
Cancro avanzato o ricorrente
Vari studi hanno dimostrato un beneficio per una terapia più mirata per il cancro ricorrente in alternativa alla chemioterapia standard (di solito carboplatino e paclitaxel). In uno studio di fase II su pazienti con carcinoma endometriale ricorrente, la combinazione di everolimus (un inibitore di mTOR) e letrozolo (un inibitore dell'aromatasi) ha mostrato un tasso di beneficio clinico del 40% e un tasso di risposta obiettiva del 32% (8).
Nelle pazienti con carcinoma sieroso papillare uterino ricorrente, la raccomandazione di routine è stata la chemioterapia standard con carboplatino e paclitaxel. Tuttavia, dati recenti di uno studio prospettico di fase II suggeriscono che l'aggiunta di trastuzumab fornisce un ulteriore beneficio. In questo studio, le pazienti che avevano un carcinoma sieroso uterino e che sono risultate positive per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2)/neu sono state randomizzate o a carboplatino più paclitaxel (braccio di controllo) per 6 cicli, o a carboplatino più paclitaxel più trastuzumab EV (braccio sperimentale). L'aggiunta di trastuzumab ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione da 8 mesi a 12,6 mesi (9).
La combinazione della chemioterapia e dell'immunoterapia ha mostrato effetti sinergici nel trattamento del cancro dell'endometrio. In uno studio randomizzato di fase III in doppio cieco controllato da placebo, il dostarlimab più il carboplatino-paclitaxel rispetto al placebo più carboplatino-paclitaxel ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione delle pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato (stadio III o IV) o ricorrente (la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata del 36,1% nel gruppo dostarlimab contro il 18,1% nel gruppo placebo; rapporto di rischio, 0,64) (10). La sopravvivenza globale a 24 mesi è stata del 71,3% con il dostarlimab e del 56,0% con il placebo (rapporto di rischio per la mortalità, 0,64). L'analisi dei sottogruppi ha mostrato un beneficio sostanziale nelle pazienti con elevata instabilità dei microsatelliti/tumori con deficit di riparazione dei mismatch (la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi era del 61,4% nel gruppo dostarlimab contro il 15,7% nel gruppo placebo; rapporto di rischio per la progressione o il decesso, 0,28).
L'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia sembra fornire un ulteriore beneficio di sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente. Uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con carcinoma endometriale con deficit di riparazione dei mismatch di stadio III-IVB trattate con chemioterapia (paclitaxel più carboplatino) con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia con placebo ha rilevato un aumento della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo pembrolizumab (sopravvivenza libera da progressione 74% contro il 38%; 13,1 contro 8,7 mesi; rapporto di rischio, 0,54) (11).
Preservazione della fertilità nell'iperplasia endometriale e nel carcinoma endometriale precoce
Le pazienti con iperplasia endometriale complessa e atipia presentano fino al 50% di rischio di carcinoma endometriale concomitante. Il trattamento dell'iperplasia endometriale consiste nell'assunzione di progestinici o nell'intervento chirurgico definitivo, a seconda della complessità della lesione e del desiderio della paziente di preservare la fertilità.
Se le pazienti giovani con tumori di grado 1 e nessuna invasione miometriale (documentata da RM) desiderano preservare la fertilità, l'assunzione del solo progestinico è un'opzione. Una percentuale che varia dal 46 all'80% delle pazienti ha una risposta completa entro 3 mesi dall'inizio della terapia. Dopo 3 mesi, le pazienti devono essere valutate tramite dilatazione e curettage (D & C) piuttosto che sottoposti a biopsia endometriale.
In alternativa, l'uso di un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel viene sempre più utilizzato per il trattamento delle pazienti con iperplasia atipica complessa o carcinoma endometriale di grado 1. In uno studio prospettico a braccio singolo, il tasso di risposta patologica a 12 mesi era del 90,6% per l'iperplasia atipica complessa e del 66,7% per il cancro endometriale endometrioide di grado 1. Gli eventi avversi sono stati lievi e il trattamento non ha avuto effetti negativi sulla qualità della vita (12).
La chirurgia è raccomandata se il trattamento conservativo non è efficace (il tumore dell'endometrio è ancora presente dopo 6-9 mesi di trattamento) o se le pazienti che non desiderano più prole. Il trattamento contro la fertilità è controindicato nelle pazienti con adenocarcinomi endometrioidi di alto grado, carcinoma papillare sieroso uterino, carcinoma a cellule chiare o carcinosarcoma.
Nelle giovani donne con adenocarcinoma endometrioide di stadio IA o IB, la conservazione dell'ovaio è sicura e raccomandata.
Istologie ad alto rischio
Il carcinoma papillare sieroso uterino, i carcinomi a cellule chiare e i carcinosarcomi sono considerati tumori istologicamente aggressivi e ad alto rischio e sono quindi più propensi a diffondersi al di fuori dell'utero al momento della presentazione.
La terapia multimodale è generalmente raccomandata per questi tumori endometriali istologicamente aggressivi. Il trattamento primario comprende isterectomia addominale, salpingo-ooforectomia bilaterale, con linfoadenectomia pelvica e para-aortica e biopsie omentale e peritoneale.
Nelle pazienti con grave malattia extrauterina, la citoriduzione deve essere eseguita per ridurre la massa del tumore a nessuna malattia lorda residua.
La terapia adiuvante per carcinomi papillari sierosi e a cellule chiare dipende dallo stadio:
Stadio IA senza invasione miometriale e senza malattia residua nel campione di isterectomia: osservazione e follow up ravvicinato (approccio accettabile)
Altri tumori di stadio IA e IB o di stadio II: solitamente brachiterapia vaginale seguita da chemioterapia sistemica con carboplatino e paclitaxel
Malattia in stadio più avanzato: chemioterapia standard con carboplatino e paclitaxel
La terapia adiuvante per carcinosarcoma dipende anche dallo stadio:
Stadio IA senza invasione miometriale e senza malattia residua nel campione di isterectomia: osservazione e follow up ravvicinato (approccio accettabile)
Tutti gli altri stadi: di solito chemioterapia sistemica con ifosfamide più paclitaxel
Riferimenti relativi al trattamento
1. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. Clin Oncol 27 (32):5331-5336, 2009. doi: 10.1200/JCO.2009.22.3248
2. Galaal K, Donkers H, Bryant A, Lopes AD: Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 10 (10):CD006655, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD006655.pub3
3. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Recurrence and survival after random assignment to laparoscopy versus laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group LAP2 Study. J Clin Oncol 30 (7):695–700, 2012. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8645
4. Janda M, Gebski V, Davies LC, et al: Effect of total laparoscopic hysterectomy vs total abdominal hysterectomy on disease-free survival among women with stage I endometrial cancer: A randomized clinical trial. JAMA 317 (12):1224-1233, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.2068
5. Kumar S, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN, et al: Prospective assessment of the prevalence of pelvic, paraaortic and high paraaortic lymph node metastasis in endometrial cancer. Gynecol Oncol 132(1):38-43, 2014. doi:10.1016/j.ygyno.2013.10.002
6. Decruze SB, Green JA: Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 17(5):964-978, 2007. doi:10.1111/j.1525-1438.2007.00897.x
7. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al: Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: An interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20 (5):711–718, 2019. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30020-8
8. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al: Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 33 (8):930–936, 2015. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3401
9. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al: Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in uterine serous carcinomas that overexpress human epidermal growth factor receptor 2/neu. J Clin Oncol 36 (20):2044–2051, 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5966
10. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2145-2158, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2216334
11. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2159-2170, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2302312
12. Westin SN, Fellman B, Sun CC, et al: Prospective phase II trial of levonorgestrel intrauterine device: Nonsurgical approach for complex atypical hyperplasia and early-stage endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 224 (2):191.e1-191.e15, 2021. doi: 10.1016/j.ajog.2020.08.032
Prognosi del cancro dell'endometrio
La prognosi è peggiore nelle neoplasie a più alto grado, a maggiore diffusione e nelle pazienti anziane.
Per le pazienti con tumore endometriale i tassi di sopravvivenza media a 5 anni sono (1)
Stadio I o II: dal 70 al 95%
Stadio III o IV: dal 10 al 60%
Complessivamente, il 63% delle pazienti è libero da tumore ≥ 5 anni dopo la terapia.
Riferimento relativo alla prognosi
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. Consultato il 31/08/2023.
Punti chiave
Il cancro endometriale è uno dei tumori più comuni tra le donne.
La prognosi è migliore con i tumori di tipo I, che sono adenocarcinomi endometrioidi di grado 1 o 2; tendono a essere estrogeni-sensibile e diagnosticati in giovane età.
Raccomandare il campionamento endometriale per le donne con sanguinamento uterino anomalo, in particolare quelle > 45 anni; la valutazione ecografica dello spessore endometriale è un'alternativa per le donne in menopausa a rischio medio.
Stadiare il carcinoma endometriale chirurgicamente mediante laparotomia, laparoscopia o con una chirurgia robot-assistita.
Il trattamento di solito consiste nell'isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale e linfoadenectomia e talvolta radioterapia e/o chemioterapia.
Considerare la mappatura del linfonodo sentinella per i tumori che sembrano essere confinati nell'utero.
Considerare il trattamento risparmiante la fertilità per le pazienti con adenocarcinoma endometrioide di grado 1 o iperplasia atipica complessa dell'endometrio.
Prendere in considerazione la consulenza e il test genetico per le pazienti < 50 anni e per quelle con una storia familiare significativa di carcinoma dell'endometrio, ovarico e/o del colon-retto (sindrome di Lynch [carcinoma colorettale ereditario non poliposico]).
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
National Cancer Institute: Endometrial Cancer Treatment: This web site provides information about endometrial cancer, its classification, staging, and treatment by stage.
