La sindrome dell'ovaio policistico è una sindrome clinica tipicamente caratterizzata da anovulazione o oligo-ovulazione, segni di eccesso di androgeni (p. es., irsutismo, acne) e cisti ovariche multiple nelle ovaie. Un'insulino-resistenza e un'obesità sono spesso presenti. La diagnosi viene effettuata mediante criteri clinici, dosaggi ormonali e tecniche di imaging per escludere un tumore virilizzante. La terapia è sintomatica.
La sindrome dell'ovaio policistico è presente dal 5 al 10% delle donne (1). Negli Stati Uniti, è la causa più frequente di infertilità.
La sindrome dell'ovaio policistico è solitamente definita come una sindrome clinica e non solo per la presenza di cisti ovariche. Ma tipicamente, le ovaie contengono un gran numero di cisti follicolari, di diametro compreso tra i 2 e i 6 mm, e talvolta le cisti più grandi contengono cellule atresiche. Le ovaie possono essere di volume aumentato, con capsula liscia e ispessita, o possono avere dimensioni normali.
Questa sindrome comporta anovulazione o disfunzione ovulatoria e un eccesso di androgeni di eziologia incerta. Tuttavia, alcune evidenze suggeriscono che le pazienti hanno un'anomalia funzionale del citocromo P450c17 che colpisce la 17-idrossilasi (l'enzima limitante nella produzione di androgeni); come risultato si ha un'aumentata produzione di androgeni. La patogenesi sembra coinvolgere fattori ambientali ed ereditari.
Riferimento generale
1. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, et al: Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 36 (5):487–525, 2015. doi: 10.1210/er.2015-1018
Complicanze
La sindrome dell'ovaio policistico ha diverse gravi complicazioni potenziali.
L'infertilità è correlata alla disfunzione ovulatoria.
I livelli di estrogeni sono alti, amplificando il rischio di iperplasia endometriale e, potenzialmente, di carcinoma dell'endometrio.
I livelli di androgeni sono spesso elevati, amplificando il rischio di sindrome metabolica e di obesità e causando irsutismo. L'iperinsulinemia causa insulino-resistenza che può essere presente e può contribuire a un aumento della produzione ovarica di androgeni. Nel lungo termine, l'eccesso di androgeni aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari, compresa l'ipertensione e l'iperlipidemia. Il rischio di eccesso di androgeni e delle sue complicanze può essere altrettanto elevato sia nelle donne sovrappeso, sia in quelle che non lo sono.
La calcificazione delle arterie coronarie e l'ispessimento dell'intima media carotidea è più frequente nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, suggerendo una possibile aterosclerosi subclinica.
Il diabete mellito di tipo 2 e la ridotta tolleranza al glucosio sono più frequenti, e il rischio di apnea ostruttiva del sonno è aumentato.
I studi indicano che la sindrome dell'ovaio policistico è associata a un'infiammazione cronica di basso grado, e che le donne con la sindrome dell'ovaio policistico sono a maggior rischio di steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) (1).
Riferimento relativo alle complicazioni
1. Rocha AL, Oliveira FR, Azevedo RC, et al: Recent advances in the understanding and management of polycystic ovary syndrome. F1000Res 26;8, 2019. pii: F1000 Faculty Rev-565. doi: 10.12688/f1000research.15318.1 eCollection 2019.
Sintomatologia della sindrome dell'ovaio policistico
I sintomi di sindrome dell'ovaio policistico iniziano tipicamente alla pubertà e peggiorano con il tempo. La disfunzione ovulatoria si presenta solitamente alla pubertà, con conseguente amenorrea primaria; pertanto, la sindrome dell'ovaio policistico è improbabile se le mestruazioni sono state regolari per qualche tempo dopo il menarca. L'adrenarca precoce è frequente, causato da un eccesso di deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) e spesso caratterizzato da una precoce crescita di peli ascellari, odore del corpo e acne microcomedonale.
I sintomi tipici comprendono mestruazioni irregolari, di solito oligomenorrea, amenorrea, lieve obesità e lieve irsutismo. Tuttavia, in fino alla metà delle donne con sindrome dell'ovaio policistico, il peso è normale, e alcune donne sono sottopeso. I peli corporei possono crescere in modo simile agli uomini (p. es., sul labbro superiore, mento, schiena, pollici e dita dei piedi; intorno ai capezzoli, e lungo la linea alba dell'addome inferiore). Alcune donne hanno acne, e alcune hanno segni di virilizzazione, come il diradamento dei capelli a livello delle tempie.
Altri sintomi possono comprendere aumento di peso (a volte apparentemente difficile da controllare), affaticamento, scarsa energia, problemi correlati al sonno (tra cui apnea durante il sonno), sbalzi d'umore, depressione, ansia e mal di testa. In alcune donne, la fertilità è compromessa. I sintomi variano da donna a donna.
Aree di pelle scura e ispessita (acanthosis nigricans) possono comparire nella zona periascellare, sulla nuca, sulle pieghe cutanee e sulle nocche e/o sui gomiti; la causa sono gli alti livelli di insulina determinati dall'insulino-resistenza.
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Se le donne con sindrome dell'ovaio policistico rimangono incinte e se è presente obesità, il rischio di complicanze della gravidanza è aumentato. Queste complicanze includono diabete gestazionale, parto pretermine, e preeclampsia.
Diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico
Criteri clinici
Ecografia pelvica
Test per escludere altre patologie endocrinologiche, come la misurazione del testosterone sierico, i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH), della prolattina e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH)
La sindrome dell'ovaio policistico va sospettata nelle donne che hanno almeno 2 dei sintomi tipici (p. es., mestruazioni irregolari, irsutismo).
La diagnosi richiede la presenza di almeno 2 su 3 dei criteri seguenti:
Disfunzione ovulatoria che causa irregolarità mestruali
Evidenza clinica o biochimica di iperandrogenismo
> 10 follicoli per ovaio (rilevati mediante ecografia pelvica), solitamente si presentano in periferia e assomigliano a un filo di perle
I test comprendono il test di gravidanza e la misurazione di FSH, prolattina e ormone stimolante la tiroide (TSH) (TSH) per escludere altre possibili cause dei sintomi.
L'ecografia transvaginale viene eseguita per rilevare ovaie policistiche ed escludere altre possibili cause dei sintomi. In ogni caso, l'ecografia transvaginale non è eseguita in ragazze adolescenti (vedi oltre).
La diagnosi non si basa sulla misurazione degli androgeni sierici. Per le pazienti che soddisfano i criteri diagnostici, devono essere escluse altre cause di irsutismo o virilizzazione (p. es., tumori secernenti androgeni) misurando gli androgeni sierici tra cui il
Testosterone totale
Per escludere il virilismo di origine surrenalica si misura il 17-idrossiprogesterone di prima mattina.
Se il valore del deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) è anormale, le donne vengono valutate come per l'amenorrea.
Il testosterone libero sierico è più sensibile del testosterone totale ma è tecnicamente più difficile da misurare (vedi algoritmo Diagnosi di ipogonadismo primario e secondario). Livelli di testosterone normali o lievemente aumentati e livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) normali o lievemente diminuiti suggeriscono una sindrome dell'ovaio policistico.
Inoltre, il cortisolo sierico è misurato per escludere una sindrome di Cushing.
Consigli ed errori da evitare
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Diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle ragazze adolescenti
La diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle adolescenti è complicata perché i cambiamenti fisiologici durante la pubertà (p. es., iperandrogenismo, irregolarità mestruale) sono simili alle caratteristiche della sindrome. Pertanto, criteri separati per la diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle adolescenti (1) sono stati suggeriti: tuttavia, nessun consenso è stato raggiunto. Questi criteri richiedono che entrambe le seguenti condizioni siano presenti:
Quadro di sanguinamento uterino anomalo (anomalo per età o età ginecologica o sintomi che persistono per 1-2 anni)
Evidenza di iperandrogenismo (sulla base di livelli di testosterone persistentemente elevati al di sopra delle norme per adulti [la migliore evidenza], irsutismo da moderato a grave, o di una acne vulgaris infiammatoria da moderata a grave come indicazione per testare iperandrogenemia)
Spesso, viene eseguito un test del 17-idrossiprogesterone per lo screening degli adolescenti per l'iperplasia surrenalica congenita non classica.
L'ecografia pelvica è di solito indicata solo se i livelli sierici di androgeni o il grado di virilizzazione suggeriscono un tumore ovarico. L'ecografia transvaginale di solito non viene utilizzata per diagnosticare la sindrome dell'ovaio policistico nelle ragazze adolescenti perché rileva la morfologia policistica in < 40% delle ragazze e, usata da sola, non predice la presenza o lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Tehrani FR, Amiri M: Polycystic ovary syndrome in adolescents: Challenges in diagnosis and treatment. Int J Endocrinol Metab 17 (3): e91554, 2019. doi: 10.5812/ijem.91554
Trattamento della sindrome dell'ovaio policistico
Di solito contraccettivi estroprogestinici o progestinici
A volte metformina o altri sensibilizzanti all'insulina
Trattamento dell'irsutismo e nelle donne adulte degli effetti a lungo termine delle alterazioni ormonali
Trattamento dell'infertilità nelle donne che desiderano una gravidanza
Il trattamento della sindrome dell'ovaio policistico mira a
Gestire le anomalie ormonali e metaboliche e quindi ridurre i rischi di un eccesso di estrogeni (p. es., iperplasia endometriale) e di un eccesso di androgeni (p. es., diabete, malattie cardiovascolari)
Alleviare i sintomi
Trattare l'infertilità
Farmaci ormonali sono usati per causare una regolare eliminazione dell'endometrio e ridurre il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Per le donne di solito sono indicati un progestinico intermittente (p. es., medrossiprogesterone 5 a 10 mg per via orale 1 volta/die per 10-14 giorni ogni 1-2 mesi) o la combinazione di contraccettivi orali. Questi trattamenti riducono anche gli androgeni circolanti e solitamente rendono i cicli mestruali più regolari. I contraccettivi ormonali sono la terapia di prima linea per le anomalie mestruali, l'irsutismo e l'acne nelle donne che hanno la sindrome dell'ovaio policistico e che non desiderano una gravidanza.
Cambiamenti di stile di vita e approcci farmacologici sono utilizzati per gestire l'insensibilità all'insulina.
In caso di obesità, si incoraggia il dimagrimento e l'esercizio regolare. Queste midure possono essere utili indurre l'ovulazione, rendere i cicli mestruali più regolari, aumentare l'insulino-sensibilità, e ridurre acanthosis nigricans e irsutismo. La perdita di peso può anche aiutare ad aumentare la fertilità. La chirurgia bariatrica può essere un'opzione per alcune donne con sindrome dell'ovaio policistico (1). Tuttavia, è improbabile che la perdita di peso avvantaggi le donne normopeso con sindrome dell'ovaio policistico.
La metformina da 500 a 1000 mg 2 volte/die viene utilizzata per aumentare la sensibilità all'insulina nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, mestruazioni irregolari e diabete o insulino-resistenza se le modificazioni dello stile di vita sono inefficaci o se non possono assumere o tollerare i contraccettivi ormonali. La metformina può anche ridurre il testosterone libero. Quando la metformina è usata, la glicemia deve essere misurata, e le prove di funzionalità renale ed epatica devono essere eseguite periodicamente. Poiché la metformina può indurre l'ovulazione, la contraccezione è necessaria se la gravidanza non è desiderata. La metformina aiuta a correggere le alterazioni metaboliche e glicemiche e rende i cicli mestruali più regolari, ma ha effetti benefici minimi o nulli sull'irsutismo, sull'acne o sull'infertilità.
I sensibilizzanti all'insulina (p. es., agonisti del glucagon-like peptide-1 receptor e o tiazolidinedioni) in combinazione con la metformina (2). Altri studi stanno valutando il ruolo dei trattamenti microbiota per la sindrome dell'ovaio policistico (3).
Molte pazienti con sindrome dell'ovaio policistico hanno infertilità e coloro che desiderano una gravidanza devono essere indirizzate a specialisti dell'infertilità. Vengono utilizzati trattamenti per l'infertilità (p. es., clomifene). Il clomifene è attualmente la terapia di prima linea per l'infertilità. La perdita di peso può anche essere utile. Le terapie ormonali che possono avere effetti contraccettivi vengono evitate. L'inibitore dell'aromatasi letrozolo può essere usato anche per stimolare l'ovulazione. Possono essere provati anche altri farmaci per la fertilità. Essi comprendono l'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) per stimolare le ovaie, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) per stimolare il rilascio di follicolo-stimolante, e la gonadotropina corionica umana (hCG) per innescare l'ovulazione.
Se il clomifene e gli altri farmaci non hanno successo o se ci sono altre indicazioni per la laparoscopia, può essere considerata la perforazione ovarica laparoscopica; tuttavia, devono essere considerate le possibili complicanze a lungo termine della perforazione (p. es., aderenze, insufficienza ovarica). La perforazione ovarica comporta l'uso di un elettrocauterio o di un laser per praticare fori in piccole aree delle ovaie che producono androgeni. La resezione ovarica con cuneo non è raccomandata.
Poiché le donne con obesità associata a sindrome dell'ovaio policistico hanno un maggior rischio di complicazioni della gravidanza (tra cui diabete gestazionale, parto prematuro e preeclampsia), si raccomanda la valutazione preconcezionale dell'indice di massa corporea, della pressione arteriosa e della tolleranza al glucosio orale.
Per l'irsutismo, possono essere utilizzate misure fisiche (p. es., lo schiarimento, l'elettrolisi, l'epilazione, la ceretta, la depilazione) (4). L'eflornitina in crema al 13,9% 2 volte/die può aiutare a rimuovere la sgradevole peluria facciale.
Nelle donne che non desiderano una gravidanza si può tentare una terapia ormonale che riduca i livelli di androgeni oppure una terapia con spironolattone. Lo spironolattone da 50 a 100 mg 2 volte/die è efficace, ma poiché questo farmaco può avere effetti teratogeni, è necessaria una contraccezione efficace. Il ciproterone, un antiandrogeno (non disponibile negli Stati Uniti), riduce la quantità di peli corporei indesiderati nel 50-75% delle donne affette. La perdita di peso diminuisce la produzione di androgeni nelle donne obese e quindi può rallentare la crescita dei capelli.
Gli agonisti e gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) sono in fase di studio come trattamento per i peli corporei indesiderati. Entrambi i tipi di farmaci inibiscono la produzione di ormoni sessuali da parte delle ovaie. Ma entrambi possono causare perdita ossea e portare all'osteoporosi.
L'acne può essere trattata con i farmaci abituali (p. es., il perossido di benzoile, crema alla tretinoina, antibiotici topici e per via orale). L'isotretinoina sistemica viene utilizzata solo nei casi gravi.
Gestione delle comorbilità
Poiché il rischio di depressione e ansia è aumentato nella sindrome dell'ovaio policistico, le donne e le adolescenti con sindrome dell'ovaio policistico devono essere sottoposto a screening per questi problemi sulla base della storia e, se viene identificato un problema, devono essere indirizzate a un professionista della salute mentale e/o trattate secondo necessità.
Le adolescenti e le donne che hanno una sindrome dell'ovaio policistico e un sovrappeso o un'obesità devono essere sottoposte a screening per i sintomi di apnea ostruttiva del sonno utilizzando polisonnografia e trattati secondo necessità.
Poiché la sindrome dell'ovaio policistico può aumentare il rischio di disturbi cardiovascolari, è necessario il consulto di uno specialista cardiovascolare per la prevenzione dei disturbi cardiovascolari se le donne con sindrome dell'ovaio policistico presentano uno dei seguenti fattori:
Anamnesi positiva per disturbi cardiovascolari a esordio precoce
Fumo di sigaretta
Diabete mellito
Ipertensione
Dislipidemia
Apnea del sonno
Obesità addominale (come per la sindrome metabolica)
I medici devono valutare il rischio cardiovascolare determinando l'indice di massa corporea (IMC), misurando i livelli di lipidi e lipoproteine a digiuno e identificando i fattori di rischio per la sindrome metabolica.
Le donne adulte con sindrome dell'ovaio policistico vengono valutate per la sindrome metabolica attraverso la misurazione della pressione arteriosa e solitamente del glucosio sierico e dei lipidi (profilo lipidico).
I test per la calcificazione delle arterie coronariche e per l'aumento dello spessore intima-media della carotide devono essere eseguiti per verificare la presenza di aterosclerosi subclinica.
Le donne con sanguinamento vaginale anomalo devono essere sottoposte a screening per carcinoma o iperplasia endometriale mediante biopsia endometriale e/o ecografia transvaginale o isteroscopia in regime ambulatoriale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Yue W, Huang X, Zhang W, et al: Metabolic surgery on patients with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 13:848947, 2022. doi: 10.3389/fendo.2022.848947
2. Xing C, Li C, He B: Insulin sensitizers for improving the endocrine and metabolic profile in overweight women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab 10 5(9):2950–2963, 2020.
3. Batra M, Bhatnager R, Kumar A, et al: Interplay between PCOS and microbiome: The road less travelled. Am J Reprod Immunol 88 (2):e13580, 2022. doi: 10.1111/aji.13580 Epub 2022 May 29.
4. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann,DA, et al: Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93 (4):1105–1120, 2008. doi: 10.1210/jc.2007-2437 Epub 2008 Feb 5.
Punti chiave
La sindrome dell'ovaio policistico è una causa comune di disfunzione ovulatoria.
Sospettare una sindrome dell'ovaio policistico in donne che hanno mestruazioni irregolari, sono moderatamente obese e un po' irsute, ma considerare che il peso è normale o basso in molte donne con sindrome ovarica policistica.
Test per i disturbi gravi (p. es., sindrome di Cushing, tumori) che possono causare sintomi simili e per le complicanze (p. es., sindrome metabolica)
Se la gravidanza non è desiderata, trattare le donne con contraccettivi ormonali e raccomandare modifiche dello stile di vita; se le modifiche dello stile di vita sono inefficaci, aggiungere metformina oaltri sensibilizzatori dell'insulina.
Se le donne con sindrome dell'ovaio policistico sono sterili e desiderano una gravidanza, affidarle a specialisti dell'infertilità riproduttiva.
Verificare la presenza di comorbilità, come il cancro dell'endometrio, i disturbi dell'umore e dell'ansia, l'apnea ostruttiva del sonno, il diabete e i fattori di rischio cardiovascolare (inclusi ipertensione e iperlipidemia).
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al: Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 98(12):4565–4592, 2013. doi: 10.1210/jc.2013-2350: This evidence-based guideline uses the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system to describe the strength of recommendations and the quality of evidence.
Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, et al: American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review: Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome–Part 1. Endocr Pract 21(11):1291–300, 2015. doi: 10.4158/EP15748.DSC: This article summarizes the best practices of 2015.
Hoeger KM, Dokras A, Piltonen T: Update on PCOS: Consequences, challenges and guiding treatment. J Clin Endocrinol Metab 106 (3):e1071-e1083, 2021. doi: 10.1210/clinem/dgaa839: This review summarizes key points for diagnosis and treatment of PCOS from an evidence-based guidelines published in 2018 and updates the information based on recent developments. The diagnostic criteria for PCOS are reviewed, and the remaining controversies and challenges for making a clear diagnosis are discussed.
