Emoglobinuria parossistica notturna

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia clonale causata da una mutazione acquisita nel gene PIGA delle cellule staminali ematopoietiche. PIGA, situato sul cromosoma X, codifica una proteina che è integrale per la formazione dell'ancora glicosilfosfatidilinositolo delle proteine di membrana. Mutazioni del gene PIGA comportano la perdita di tutte le proteine ancorate al glicosilfosfatidilinositolo, inclusa la CD55 e CD59, un'importante proteina di regolazione del complemento, sulla superficie delle cellule del sangue. Di conseguenza, le cellule sono suscettibili all'attivazione del complemento, portando ad emolisi intravascolare dei globuli rossi.

Possono verificarsi trombosi sia arteriose che venose nelle estremità e nei siti meno comuni come vena porta e seni venosi cerebrali. La trombosi è il risultato dell'aumentata attivazione del complemento e dell'emolisi.

Una perdita urinaria protratta di emoglobina può determinare carenza di ferro.

L'emoglobinuria parossistica notturna è associata alla disfunzione del midollo osseo, probabilmente a causa di un attacco immunologico sulle cellule staminali ematopoietiche, che spesso porta a leucopenia e trombocitopenia. Circa il 50% dei pazienti con aplasia midollare acquisita, un'insufficienza midollare di origine autoimmune, ha un clone di emoglobinuria parossistica notturna rilevabile (1).

Le crisi possono essere scatenate da un "trigger", come infezioni, trasfusioni, vaccinazioni o dalle mestruazioni. Possono essere presenti dolore addominale, toracico e lombare e sintomi di anemia grave.

Le manifestazioni della trombosi vascolare dipendono dal vaso interessato e possono causare sintomi come dolore addominale o mal di testa, oltre al gonfiore delle gambe o delle braccia.

• Citometria a flusso

L'emoglobinuria parossistica notturna va sospettata in pazienti che presentano sintomi tipici dell'anemia (p. es., pallore, affaticamento, vertigini, possibile ipotensione) o un'anemia normocitica inspiegabile con emolisi intravascolare, in particolare se sono presenti leucopenia o trombocitopenia e/o eventi trombotici.

La diagnosi di emoglobinuria parossistica si basa sulla citometria a flusso, che viene utilizzata per determinare l'assenza di specifiche proteine di superficie sui globuli rossi o i globuli bianchi (CD59, CD55 e fluorescein-labeled proaerolysin [FLAER] sui leucociti). La citometria a flusso è altamente sensibile e specifica.

L'esame del midollo osseo non è necessario ma, se effettuato per escludere altre patologie, mostra solitamente iperplasia eritroide.

Durante le crisi è frequente un'emoglobinuria macroscopica, e nelle urine sarà presente costantemente emosiderina.

Circa un terzo dei pazienti con clone di emoglobinuria parossistica notturna rilevabile presenta una emoglobinuria parossistica notturna classica con caratteristiche di emolisi e rischio trombotico (1). Cloni dell'emoglobinuria parossistica notturna si presentano comunemente in pazienti con insufficienza midollare (aplasia midollare acquisita) che non hanno sintomi correlati all'emoglobinuria parossistica notturna. Questi pazienti hanno tipicamente cloni di emoglobinuria parossistica notturna subclinici e più piccoli (< 30%) e non traggono beneficio dagli inibitori del complemento; invece, la terapia definitiva è diretta verso l'aplasia midollare. Tuttavia, un'emoglobinuria parossistica notturna classica può nascere da un'aplasia midollare, e i pazienti con aplasia midollare devono essere sottoposti a screening annuale per la presenza di un clone di emoglobinuria parossistica notturna. Viceversa, i pazienti che si presentano con un'emoglobinuria parossistica notturna classica possono presentare una progressiva insufficienza midollare e, alla fine, richiedere un trattamento per l'aplasia midollare con immunosoppressione o trapianto di midollo osseo.

• Inibitori del complemento (p. es., l'eculizumab)

• Misure di supporto

I pazienti con piccoli cloni (ossia, < 10% rilevati mediante citometria a flusso) che sono in gran parte asintomatici generalmente non hanno bisogno di trattamento. Le indicazioni per il trattamento comprendono

• Anemia sintomatica o necessità di trasfusione

• Trombosi

L'inibizione del complemento riduce la necessità di trasfusioni, il rischio di tromboembolismo e i sintomi e migliora la qualità della vita.

Gli anticorpi monoclonali che si legano a C5 e agiscono come inibitori del complemento terminale (p. es., l'eculizumab) e sono spesso utilizzati. In uno studio clinico, l'eculizumab ha ridotto l'emolisi intravascolare ed è stata una terapia efficace dell'emoglobinuria parossistica notturna (1).

Gli inibitori del complemento prossimale pegcetacoplan (inibitore di C3, somministrato per infusione sottocutanea) e iptacopan (inibitore orale del fattore B, somministrato per via orale) bloccano l'emolisi dalla via alternativa. Gli inibitori del complemento prossimale hanno il potenziale di bloccare sia l'emolisi intravascolare che extravascolare, come conseguenza dell'inibizione di C5 (2). Sia l'inibizione del complemento terminale che prossimale aumentano il rischio di infezione da Neisseria meningitidis, così i pazienti devono ricevere il vaccino meningococcico o iniziare il trattamento antibiotico profilattico almeno 14 giorni prima di iniziare la terapia.

Se l'inibizione del complemento non è disponibile, i corticosteroidi possono aumentare l'emoglobina e ridurre l'emolisi in alcuni pazienti, ma mancano prove di supporto. Tuttavia, a causa degli effetti avversi dell'uso a lungo termine, i corticosteroidi devono essere evitati per il trattamento a lungo termine. L'inibizione del complemento non tratta l'insufficienza midollare concomitante.

Misure di supporto comprendono supplementazione orale di ferro e folati e talvolta trasfusioni.

Generalmente, le trasfusioni sono riservate alle crisi emolitiche o all'anemia sintomatica. L'eparina seguita da warfarin o da un'altro anticoagulante viene somministrata per le trombosi acute ma generalmente non è necessaria per un lungo periodo una volta che la terapia con gli inibitori del complemento è iniziata.