La malattia di Wilson determina un accumulo di rame nel fegato e in altri organi. Si sviluppano sintomi epatici o neurologici. La diagnosi si basa su un basso livello di ceruloplasmina sierica, su un'elevata escrezione urinaria di rame e talvolta sui risultati della biopsia epatica. La terapia consiste in una dieta a basso contenuto di rame e farmaci come penicillamina o trientina.
(Vedi anche Panoramica su deficit da minerali e tossicità.)
La malattia di Wilson è un disturbo del metabolismo del rame che colpisce uomini e donne; circa 1 individuo su 30 000 presenta la malattia. I soggetti affetti sono omozigoti per il gene mutante recessivo, localizzato sul cromosoma 13. I portatori eterozigoti, che costituiscono circa 1,1% della popolazione, sono asintomatici.
Fisiopatologia della malattia di Wilson
Il difetto genetico nella malattia di Wilson compromette il trasporto del rame. Il ridotto trasporto diminuisce la secrezione di rame nella bile, causando il sovraccarico di rame con conseguente accumulo nel fegato, che inizia al momento della nascita. La compromissione del trasporto interferisce anche con l'incorporazione del rame nella proteina del rame ceruloplasmina, diminuendo così i livelli sierici di quest'ultima.
Si sviluppa così una fibrosi epatica, che alla fine causa la cirrosi. Il rame si diffonde fuori dal fegato nel sangue e poi negli altri tessuti. Il suo effetto distruttivo è massimo nel cervello, ma interessa anche i reni e gli organi riproduttivi e causa anemia emolitica. Un po' di rame si deposita attorno ai bordi della cornea e dell'iride, portando alla formazione dell'anello di Kayser-Fleischer. Gli anelli sembrano circondare l'iride.
Sintomatologia della malattia di Wilson
I sintomi della malattia di Wilson si sviluppano di solito tra i 5 e i 35 anni, ma possono svilupparsi dai 2 ai 72 anni di età.
In quasi la metà dei pazienti, soprattutto adolescenti, il primo sintomo è
Epatite acuta, cronica attiva, o fulminante
L'epatite si può, comunque, sviluppare in qualsiasi momento.
In circa il 40% dei pazienti, particolarmente nei giovani adulti, i primi sintomi riflettono un
Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
Sono frequenti i deficit motori, che includono una combinazione qualunque di tremori, distonia, disartria, disfagia, corea, scialorrea e incoordinazione. A volte i sintomi nel sistema nervoso centrale sono rappresentati dalle alterazioni cognitive o psichiatriche.
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Nel 5-10% dei pazienti, il primo sintomo sono gli anelli o le semilune, dorati o verde oro, di Kayser-Fleischer notati accidentalmente (dovuti ai depositi di rame nella cornea), l'amenorrea, gli aborti ripetuti o l'ematuria.
Diagnosi della malattia di Wilson
Esame oculistico con lampada a fessura per l'individuazione degli anelli di Kayser-Fleischer
Ceruloplasmina sierica, talvolta rame sierico, ed escrezione urinaria di rame nelle 24 h
A volte conferma mediante il test di provocazione con penicillamina o biopsia epatica
La malattia di Wilson deve essere sospettata in un soggetto di < 40 anni di età con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Una patologia epatica, neurologica o psichiatrica inspiegabile
Un inspiegabile aumento persistente delle transaminasi epatiche
Un fratello, genitore o cugino affetto dalla malattia di Wilson
Epatite fulminante
Qualora si sospetti la malattia di Wilson, si esegue l'esame con la lampada a fessura per evidenziare gli anelli di Kayser-Fleischer, e si misurano i livelli sierici della ceruloplasmina e l'escrezione urinaria di rame delle 24 h. I livelli di rame sierico possono essere misurati, ma i livelli di ceruloplasmina sono generalmente sufficienti. Spesso vengono misurati anche i livelli delle transaminasi; alti livelli sono compatibili con la diagnosi.
Anelli di Kayser-Fleischer
Questi anelli, più le tipiche anomalie neurologiche, o una diminuzione della ceruloplasmina, sono quasi patognomonici della malattia di Wilson. Raramente, questi anelli si verificano in altri disturbi del fegato (p. es., atresia delle vie biliari, cirrosi biliare primitiva), ma i livelli di ceruloplasmina non devono essere influenzati.
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina sierica (normalmente 20-35 mg/dL [200-350 mg/L]) di solito è bassa nella malattia di Wilson, ma può essere anche normale. Può essere bassa anche in portatori eterozigoti e nei soggetti con altri disturbi epatici (p. es., epatite virale, farmaci o malattie epatiche alcol-dipendenti). Un livello basso di ceruloplasmina in un paziente con un anello di Kayser-Fleischer è diagnostico. Inoltre, un livello < 5 mg/dL (< 50 mg/L) è altamente indicativo, indipendentemente dai reperti clinici.
Rame sierico
I livelli di rame sierico talvolta vengono misurati; tuttavia, possono essere elevati, normali o bassi.
Escrezione urinaria di rame
Nella malattia di Wilson, l'escrezione urinaria del rame nelle 24 h (normalmente, ≤ 30 mcg/die) è di solito > 100 mcg/die. Se la ceruloplasmina sierica è bassa e l'escrezione urinaria di rame è elevata, la diagnosi è chiara. Se i livelli sono dubbi, la misurazione dell'escrezione urinaria del rame dopo la somministrazione di penicillamina (test di provocazione con penicillamina) può confermare la diagnosi; questo test solitamente non viene effettuato negli adulti perché i valori di soglia non sono ben definiti.
Biopsia epatica
In casi dubbi (p. es., elevati valori di transaminasi, assenza di anelli di Kayser-Fleischer, valori indeterminati per ceruloplasmina e rame urinario), la diagnosi viene fatta con una biopsia epatica per misurare la concentrazione di rame epatico. Tuttavia, ci possono essere dei risultati falsi negativi a causa di un errore di campionamento (dovuto alle grandi variazioni della concentrazione di rame nel fegato) o di un'epatite fulminante (causando necrosi che rilascia grandi quantità di rame).
Screening per la malattia di Wilson
Dal momento che il trattamento precoce è il più efficace, lo screening è indicato per chiunque abbia un fratello, un cugino o un genitore affetti dalla malattia di Wilson. Lo screening consiste in un esame con la lampada a fessura, nella misurazione dei livelli delle transaminasi, del rame e della ceruloplasmina sierici e dell'escrezione urinaria del rame nelle 24 h. Se dei risultati sono alterati, viene eseguita una biopsia epatica per misurare la concentrazione del rame nel fegato.
I lattanti non devono essere studiati fino all'età di 1 anno perché i livelli di ceruloplasmina sono bassi durante i primi mesi di vita. Il bambino di età < 6 anni con un normale risultato dell'esame deve essere valutato di nuovo dopo 5-10 anni.
Il test genetico è in fase di studio.
Trattamento della malattia di Wilson
Penicillamina o trientina
Dieta a basso contenuto di rame
Per il mantenimento, per tutta la vita penicillamina o trentina a basse dosi o terapia orale con zinco
Un trattamento cronico della malattia di Wilson, per tutta la vita, è obbligatorio indipendentemente dalla presenza dei sintomi. Una dieta a basso contenuto di rame (p. es., evitando il fegato di manzo, anacardi, fagioli dall'occhio nero, succo di verdura, frutti di mare, funghi, e cacao) e l'uso di penicillamina, trientina e talvolta di zinco per via orale possono impedire l'accumulo di rame. Il contenuto di rame nell'acqua potabile deve essere controllato, e bisogna consigliare ai pazienti di non prendere vitamine o integratori minerali contenenti rame.
La penicillamina è il farmaco chelante in genere usato, ma ha una tossicità considerevole (p. es., febbre, rash, neutropenia, trombocitopenia, proteinuria). Una reattività crociata può verificarsi in persone con allergia alla penicillina. Insieme alla penicillamina vengono somministrati 25 mg di piridossina per via orale 1 volta/die. Occasionalmente, l'uso di penicillamina può causare un peggioramento dei sintomi neurologici.
Agli adulti vengono somministrati da 750 a 1500 mg di penicillamina in quattro dosi separate. Una dose che induce un'escrezione urinaria di rame nelle 24 h > 2 mg/die deve essere somministrata per 3 mesi. Successivamente, possono essere effettuati aggiustamenti della dose in base all'escrezione urinaria di rame e al livello di rame sierico libero. Una dose di mantenimento appropriata deve portare a un livello di rame sierico libero < 10 mcg/dL. La penicillamina deve essere somministrata 1 h prima o 2 h dopo i pasti perché il cibo ne inibisce l'assorbimento.
Per i bambini, la dose abituale di mantenimento è di 20 mg/kg/die arrotondata al valore più vicino di 250 mg e somministrata suddivisa in due o tre dosi; la dose massima è di 1000 mg/die, gli aggiustamenti della dose si basano sull'escrezione urinaria di rame nelle 24 h e sui livelli sierici di rame libero simili a quelli raccomandati per gli adulti.
La trientina cloridrata, anch'esso un farmaco chelante, è un trattamento alternativo alla penicillamina. Le dosi per la formulazione in capsule sono di 375 a 750 mg per via orale 2 volte/die o da 250 a 500 mg per via orale 3 volte/die (da 750 a 1500 mg/die).
L'acetato di zinco 50 mg per via orale 3 volte/die può ridurre l'assorbimento intestinale del rame, impedendo, così, un nuovo accumulo di rame nei pazienti che non possono tollerare la penicillamina o la trientina o che hanno sintomi neurologici che non rispondono agli altri farmaci. (ATTENZIONE: la penicillamina o la trientina non devono essere prese contemporaneamente allo zinco perché entrambi i farmaci possono legarlo, formando un composto che non ha effetti terapeutici.)
È frequente la scarsa aderenza a lungo termine alla terapia farmacologica. Dopo 1-5 anni di terapia, può essere considerata una terapia di mantenimento con una dose di farmaco inferiore. È raccomandato un regolare follow-up con un esperto in malattie del fegato.
Il trapianto di fegato può salvare la vita ai pazienti affetti dalla malattia di Wilson con insufficienza epatica fulminante o con insufficienza epatica grave refrattaria ai farmaci.
Prognosi della malattia di Wilson
La prognosi dei pazienti con malattia di Wilson è solitamente positiva, a meno che la malattia non sia in uno stadio avanzato prima dell'inizio del trattamento.
La malattia di Wilson non trattata è letale, di solito entro i 30 anni d'età.
Punti chiave
La malattia di Wilson è una rara malattia autosomica recessiva nella quale il rame si accumula in vari organi.
La malattia si manifesta durante l'infanzia o l'età adulta, di solito tra i 5 e 35 anni.
Bisogna sospettare il disturbo in persone con una storia familiare di malattia epatica o con malattia epatica inspiegabile, anomalie neurologiche o psichiatriche (compresi i livelli di transaminasi elevati).
Confermare la diagnosi primariamente con un esame con la lampada a fessura (per gli anelli di Kayser-Fleischer) e con la misurazione della ceruloplasmina sierica (che è bassa) e l'escrezione urinaria di rame delle 24 h (che è alta).
Consigliare ai pazienti di seguire una dieta a basso contenuto di rame, e trattarli con penicillamina, trientina, o, se questi farmaci sono intollerabili o inefficaci, zinco orale.
