Gotta

I primi attacchi in genere colpiscono soltanto un'articolazione e durano alcuni giorni. Gli attacchi successivi possono colpire varie articolazioni contemporaneamente o sequenzialmente e persistere fino a 3 settimane se non trattati. Successivamente gli attacchi si presentano dopo intervalli asintomatici progressivamente sempre più brevi. Infine, possono verificarsi più attacchi ogni anno. Se una terapia ipouricemizzante continua non viene iniziata, i pazienti possono sviluppare l'artrite deformante cronica da gotta tofacea dovuta alla deposizione continua di urato in corso.

Gotta tofacea nelle dita

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Tofi

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I tofi palpabili si sviluppano in pazienti con gotta e possono raramente presentarsi in pazienti che non hanno mai avuto un'artrite gottosa acuta. Sono in genere papule o noduli solidi gialli o bianchi, singoli o multipli. Si possono sviluppare in diverse sedi, normalmente dita, mani, piedi e attorno all'olecrano o al tendine di Achille. I tofi possono svilupparsi nei reni, in altri organi e nel sottocute delle orecchie. I pazienti con noduli artrosici di Heberden possono formare tofi all'interno dei noduli stessi. Questo sviluppo si verifica il più delle volte nelle donne anziane che assumono diuretici, ed essi possono diventare notevolmente infiammati e mal diagnosticati come artrosi infiammatoria. Normalmente indolori, i tofi, specie nelle borse olecraniche, possono andare incontro a infiammazione acuta e divenire dolenti, spesso dopo un danno non evidente o lieve. Possono ulcerare la cute, determinando la secrezione di masse gessose di cristalli di urato. Queste fistole possono diventare infette. I tofi intra- e periarticolari possono successivamente causare deformità e artrosi secondaria.

L'artrite gottosa può causare dolore, deformità e limitazione della motilità articolare. L'infiammazione può svilupparsi in alcune articolazioni e placarsi in altre. I pazienti con gotta possono sviluppare una litiasi renale da calcoli di acido urico o di ossalato di calcio.

Le complicanze della gotta comprendono ostruzione e infezione renale, con patologia tubulointerstiziale secondaria. Una disfunzione renale progressiva non trattata, il più delle volte correlata a un'ipertensione coesistente e, meno frequentemente, a un'altra causa di nefropatia, compromette ulteriormente l'escrezione di urato, accelerando la deposizione di cristalli nei tessuti.

Tra i pazienti gottosi sono frequenti patologie cardiovascolari, apnea ostruttiva del sonno, steatosi epatica non alcolica, e componenti di sindrome metabolica.

Nel sospetto di un'artrite gottosa acuta, deve essere eseguita l'artrocentesi e l'analisi del liquido sinoviale all'esordio dei sintomi. In un paziente con diagnosi di gotta precedentemente documentata, non è indispensabile l'artrocentesi in caso di una tipica recidiva, ma va eseguita in presenza di diagnosi dubbia o se i fattori di rischio del paziente o altre caratteristiche cliniche suggeriscono un'artrite infettiva. In alcuni casi, una diagnosi di gotta può essere ragionevolmente presunta sulla base dell'anamnesi del paziente e delle caratteristiche cliniche o dei risultati di imaging nei casi in cui il liquido articolare non può essere ottenuto; tuttavia, ogni tentativo deve essere fatto per documentare la presenza di cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale da un'articolazione colpita.

Cristalli della gotta

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By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

L'analisi del liquido sinoviale può confermare la diagnosi identificando cristalli aghiformi di urato, fortemente negativi alla birifrangenza, liberi nel liquido o inglobati dai fagociti. Il liquido sinoviale durante le riacutizzazioni presenta caratteristiche infiammatorie (vedi tabella Esame microscopico dei cristalli nelle articolazioni), normalmente 2000-100 000 globuli bianchi/mcL, con > 80% di globuli bianchi polimorfonucleati. Questi reperti si sovrappongono considerevolmente all'artrite infettiva, che può essere esclusa con colorazione di Gram (che è insensibile) ed esame colturale.

Un elevato livello di urato sierico supporta la diagnosi di gotta, ma non è né specifico né sensibile; almeno il 30% dei pazienti ha un livello di urato sierico normale durante una riacutizzazione acuta in parte a causa delle proprietà uricosuriche della citochina proinfiammatoria interleuchina-6 (IL-6) o perché un abbassamento improvviso dell'urato sierico ha scatenato la riacutizzazione. Tuttavia, la linea guida del livello di acido urico sierico fra le riacutizzazioni riflette le dimensioni del pool solubile di urati extracellulari. Il livello deve essere misurato 2 o 3 volte in pazienti con gotta di recente scoperta, per fornire un dato di riferimento. La quantificazione di escrezione di acido urico nelle urine per distinguere tra sovrapproduzione e ipoescrezione non è più raccomandata; essa non prevede la risposta di un paziente all'allopurinolo o al febuxostat (entrambi riducono la produzione di acido urico). L'uricemia può essere bassa dopo l'inizio della terapia, ma le riacutizzazioni possono continuare a verificarsi fino a quando rimangono depositi nei tessuti. La dissoluzione dei depositi di urato può richiedere molti mesi dopo l'inizio della terapia.

Si possono eseguire RX dell'articolazione colpita per ricercare erosioni ossee o tofi, ma esse non sono necessarie se la diagnosi di gotta acuta è stata posta con l'analisi del liquido sinoviale e raramente mostrano erosioni al momento dei primi attacchi. Nell'artrite da calcio pirofosfato, a volte possono essere presenti depositi radiopachi nella fibrocartilagine, nella cartilagine ialina articolare (in particolare nel ginocchio), o in entrambi, ma la calcinosi può essere vista in assenza di riacutizzazioni acute.

L'ecografia è più sensibile (anche se dipendente dall'operatore) rispetto alla RX standard (dirette) per la diagnosi di gotta. La deposizione di urati sulla cartilagine articolare (segno a doppio contorno) e tofi clinicamente non evidenti sono cambiamenti caratteristici. Questi risultati possono essere evidenti anche prima della prima crisi di gotta. La TC a doppia energia può anche rivelare depositi di acido urico e può essere utile se la diagnosi non è chiara in base alla valutazione clinica standard e ai test, in particolare se l'aspirazione e l'analisi del liquido sinoviale non possono essere eseguite.

Tofo con erosione

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Immagine cortesia di N. Lawrence Edwards, MD.

Gotta del dito medio

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Images courtesy of Brian F. Mandell, MD.

L'artrite gottosa cronica deve essere presa in considerazione nei pazienti con persistente malattia articolare inspiegabile o con tofi sottocutanei o ossei. Possono risultare utili RX standard (dirette) della 1a articolazione metatarsofalangea o delle altre articolazioni colpite. Queste RX possono mostrare lesioni a stampo nell'osso subcondrale con margini ossei debordanti, soprattutto a livello della prima articolazione metatarsofalangea; le lesioni devono avere un diametro ≥ 5 mm per essere visibili alla RX. Lo spazio articolare è tipicamente conservato fino agli stadi tardivi della malattia. I reperti del liquido sinoviale da versamenti cronici delle articolazioni colpite sono di solito diagnostici.

L'ecografia diagnostica è sempre più utilizzata per rilevare un segno tipico di doppio contorno che suggerisce la deposizione di cristalli di urato, ma la sensibilità è operatore-dipendente e la differenziazione dal deposito di cristalli di pirofosfato di calcio può essere più difficile da fare in modo conclusivo.

I FANS sono efficaci nel trattare gli attacchi acuti e sono generalmente ben tollerati. Tuttavia, possono avere effetti avversi, tra cui disturbi gastrointestinali o sanguinamenti, iperkaliemia, aumento della creatinina e ritenzione idrica. I pazienti anziani e disidratati sono particolarmente a rischio, soprattutto se con storia di nefropatia. Praticamente qualsiasi FANS utilizzato a dosi (alte) antinfiammatorie è efficace e può esercitare un effetto analgesico che inizia entro alcune ore. Il trattamento deve essere continuato per diversi giorni dopo la remissione del dolore e dei segni di infiammazione per prevenire le ricadute.

La colchicina orale, una terapia tradizionale, produce una risposta significativa in alcuni pazienti se iniziata subito dopo la comparsa dei sintomi; è più efficace se iniziata entro 12-24 h da un'esacerbazione acuta. Una dose di 1,2 mg può essere seguita da 0,6 mg 1 h dopo; il dolore articolare tende a diminuire dopo 12-24 h e a volte cessa entro 3-7 giorni, ma il dosaggio continuo generalmente è necessario per raggiungere la risoluzione, che può richiedere del tempo. Se la colchicina è tollerata, si può continuare con una dose di 0,6-1,2 mg 1 volta/die sino alla remissione dell'esacerbazione. L'insufficienza renale e le interazioni farmacologiche, in particolare con la claritromicina e alcune statine, possono giustificare la riduzione del dosaggio o l'uso di altri trattamenti. Disturbi gastrointestinali e diarrea sono effetti avversi comuni.

La colchicina EV non è più disponibile negli Stati Uniti.

I corticosteroidi vengono impiegati per il trattamento delle esacerbazioni acute. L'aspirazione delle articolazioni colpite, seguita dall'infiltrazione di esteri cortisonici, è molto efficace, particolarmente per le forme monoarticolari; può essere impiegato prednisolone tebutato a 4-40 mg o prednisolone acetato a 5-25 mg, in base alla grandezza dell'articolazione colpita. Prednisone orale (circa 0,5 mg/kg 1 volta/die), corticosteroidi IM o EV, o una singola dose di ormone adrenocorticotropo (ACTH) 80 U IM risultano essere efficaci, soprattutto nelle forme che coinvolgono più articolazioni. Come la terapia con i FANS, il trattamento con corticosteroidi deve essere protratto per alcuni giorni dopo la risoluzione completa della riacutizzazione, per prevenire ricadute.

Se la monoterapia è inefficace o le dosi (p. es., dei FANS) sono limitate dalla tossicità, la colchicina può essere combinata con FANS o corticosteroidi.

In associazione ai FANS o ai corticosteroidi, possono essere utili analgesici di supporto, riposo, applicazione di ghiaccio e immobilizzazione con tutore dell'articolazione infiammata. Se i pazienti assumono farmaci che abbassano urato quando inizia un attacco acuto, i farmaci devono essere continuati alla stessa dose; aggiustamenti della dose sono differiti fino a quando l'attacco non si è placato. Non vi è alcuna controindicazione all'inizio di una terapia ipouricemizzante durante una riacutizzazione acuta se viene fornita una terapia antinfiammatoria appropriata.

Se corticosteroidi, colchicina, e FANS sono controindicati o inefficaci, può essere utilizzato un antagonista dell'IL-1, come l'anakinra. L'anakinra può accelerare la risoluzione di una riacutizzazione e ridurre la degenza di un paziente con comorbilità multiple che limitano l'uso di altri farmaci. L'anakinra viene in genere somministrato a 100 mg sottocute 1 volta/die fino alla risoluzione dei sintomi. L'anakinra ha il vantaggio di non influenzare i livelli di glucosio o la funzione renale o di causare ritenzione di liquidi e può essere utilizzata in un paziente con un'infezione attiva che viene adeguatamente trattata. A causa di alcune considerazioni pratiche (p. es., il costo), l'anakinra non viene in genere utilizzato per il trattamento di riacutizzazioni acute della gotta in regime ambulatoriale.

La frequenza delle riacutizzazioni acute viene ridotta assumendo 0,6 mg di colchicina 1 o 2 volte/die (massimo 1,2 mg/die a seconda della tolleranza e della funzione renale). Ulteriori 2 compresse da 0,6 mg di colchicina, assunte ai primi segni di un attacco, possono bloccarlo. Se il paziente sta assumendo dosi profilattiche di colchicina e ha assunto dosi più alte di colchicina per trattare un attacco acuto nelle ultime 2 settimane, deve essere utilizzato un FANS o corticosteroidi per cercare di interrompere l'attacco.

In corso di assunzione cronica di colchicina, possono insorgere una neuropatia (reversibile) e/o una miopatia. Questa condizione si verifica con più probabilità in pazienti con insufficienza renale, e anche in pazienti in terapia con alcune statine o macrolidi, ma può raramente verificarsi anche in pazienti senza nessuno di questi fattori di rischio.

La frequenza delle riacutizzazioni può anche essere ridotta con FANS giornalieri a basse dosi se la funzione renale lo consente. L'uso cronico di corticosteroidi non è una terapia profilattica ideale a causa del suo potenziale effetto avverso.

La colchicina, i FANS e i corticosteroidi non rallentano il progressivo danno articolare causato dai tofi, perché non abbassano il livello sierico di urato. Il danno articolare può essere prevenuto e, se presente, si può fare regredire con farmaci ipouricemizzanti. I depositi tofacei vengono riassorbiti abbassando l'urato sierico o si dissolvono con la terapia sostitutiva con uricasi. Il mantenimento di un livello di urato sierico al di sotto del punto di saturazione (l'obiettivo è di solito < 6 mg/dL [< 0,35 mmol/L]), alla fine, diminuirà la frequenza delle riacutizzazioni artritiche acute quando i depositi sono dissolti. Tale riduzione si ottiene

• Bloccando la produzione di acido urico con inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo o febuxostat)

• Aumentando l'escrezione di acido urico con un farmaco uricosurico (probenecid o losartan)

• Usando insieme entrambi i tipi di farmaci nella gotta tofacea grave o in pazienti intolleranti a dosi più alte di un inibitore della xantina ossidasi

• Aumentando l'escrezione di urato convertendo l'urato in allantoina, che è più solubile e prontamente escreta, con terapia sostitutiva con uricasi in pazienti come quelli che hanno una grave gotta tofacea o non hanno risposto ad altre terapie ipouricemizzanti

La terapia ipouricemizzante è indicata nei pazienti con

• Depositi tofacei

• Evidenza di danno articolare dovuto alla gotta negli studi di imaging

• Riacutizzazioni frequenti o invalidanti (p. es., > 2 riacutizzazioni/anno) di artrite gottosa

• Urolitiasi

• Pazienti con riacutizzazioni infrequenti, ma il cui livello sierico di acido urico è > 9 mg/dL (> 0,5 mmol/L) o pazienti per i quali qualunque riacutizzazione pone particolari difficoltà

• Comorbilità multiple (p. es., ulcere gastroduodenali, malattia renale cronica) che sono controindicazioni relative ai farmaci utilizzati per il trattamento degli attacchi acuti ricorrenti (FANS o corticosteroidi)

L'iperuricemia di solito non viene trattata in assenza di riacutizzazioni della gotta o di nefrolitiasi dell'acido urico.

L'obiettivo della terapia ipouricemizzante è di abbassare il livello di urato sierico. Se non sono presenti tofi, un livello target accettabile è < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L), che è al di sotto del livello di saturazione (> 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L] alla temperatura e al pH corporeo basale). Dati convincenti dimostrano una ridotta frequenza delle riacutizzazioni quando l'uricemia si riduce a < 6 mg/dL con questa strategia di trattamento mirata. Due studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che una quantità significativamente minore di pazienti con uricemia < 6 mg/dL ha avuto riacutizzazioni della gotta rispetto a quelli con un'uricemia più elevata. I pazienti con urato sierico bersaglio (< 6 mg/dL) che si sono riacutizzati hanno avuto meno riacutizzazioni della gotta rispetto ai pazienti che erano al di sopra di questa soglia di urato sierico (1).

Se sono presenti tofi palpabili o se c'è marcata disabilità da depositi tofacei, un obiettivo ragionevole è di scioglierli più rapidamente, e questo richiede un livello target ancora più basso. Più basso è il livello di urato sierico, più rapida è la risoluzione dei tofi. Dopo la presunta completa dissoluzione dei depositi, si può lasciare che l'urato sierico raggiunga un livello < 6 mg/dL.

I farmaci sono efficaci nell'abbassare l'uricemia; la dieta con ridotto introito di purine è meno efficace, ma l'elevato consumo di cibi ricchi di purine, l'alcol (in particolare la birra), e la birra non alcolica vanno comunque evitati. La restrizione dei carboidrati (specialmente sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio) e la perdita di peso possono abbassare il livello di urato sierico, in particolare nei pazienti con insulina-resistenza perché alti livelli di insulina sopprimono l'escrezione di urato. L'assunzione di prodotti lattiero-caseari a basso contenuto di grassi deve essere incoraggiata. Poiché le esacerbazioni acute tendono a svilupparsi durante i primi mesi della terapia ipouricemizzante, tale terapia va iniziata in concomitanza con una o due assunzioni giornaliere di colchicina o FANS.

Il riassorbimento dei tofi può richiedere molti mesi anche mantenendo l'uricemia a livelli bassi. L'uricemia va misurata periodicamente, in genere mensilmente quando si determina il dosaggio necessario dei farmaci, e quindi almeno annualmente per confermare l'efficacia della terapia o più spesso se ci sono cambiamenti di farmaci o aumento di peso. La terapia ipouricemizzante non deve essere interrotta se un paziente ha una riacutizzazione.

L'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi che inibisce la sintesi di acido urico, è la terapia ipouricemizzante iniziale maggiormente prescritta e preferita. I calcoli o la sabbia di acido urico possono dissolversi durante il trattamento con l'allopurinolo. Il trattamento di solito inizia con 50-100 mg per via orale 1 volta/die e può essere aumentata lentamente fino a 800 mg per via orale 1 volta/die. La dose può essere suddivisa se un singolo dosaggio giornaliero causa disturbi gastrointestinali. Alcuni medici raccomandano di diminuire la dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale (p. es., 50 mg per via orale 1 volta/die se la clearance della creatinina è < 60 mL/min/1,73 m²) per ridurre l'incidenza di reazioni di ipersensibilità sistemica rare ma gravi; tuttavia, i dati che confermano l'efficacia di questo intervento sono limitati. La dose finale di allopurinolo deve essere determinata dal livello di urato sierico bersaglio. La dose giornaliera in genere usata è di 300 mg, ma questo dosaggio è effettivo nella riduzione dei livelli di acido urico sierico a < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) in meno del 40% dei pazienti con gotta. L'assorbimento di allopurinolo può diminuire a dosi superiori a 300 mg, pertanto deve essere considerata la somministrazione frazionata (p. es., 2 volte/die).

Gli effetti avversi dell'allopurinolo comprendono lievi disturbi gastrointestinali e rash, che possono precedere una sindrome di Stevens-Johnson, epatite potenzialmente letale, vasculite o leucopenia. Tali effetti avversi sono più frequenti nei pazienti con disfunzione renale. I portatori di HLA-B*5801 sono a più alto rischio di reazioni all'allopurinolo, e la prevalenza di HLA-B * 5801 varia a seconda della razza (2). Pertanto, il 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout raccomanda di testare i pazienti di origine del Sud-Est asiatico (p. es., cinesi Han, coreani, tailandesi) e i pazienti di razza nera americana per l'HLA B*5801 e di utilizzare un farmaco alternativo se tale marker genetico è presente. L'allopurinolo è controindicato nei pazienti che assumono azatioprina o mercaptopurina perché può diminuire il metabolismo e pertanto potenziare gli effetti citolitici e immunosoppressivi di questi farmaci. Il valore delle transaminasi epatiche può diventare elevato e deve essere misurato periodicamente.

Il febuxostat è un inibitore della sintesi dell'urato della xantina ossidasi più costoso (negli Stati Uniti) ma potente. È particolarmente utile nei pazienti che non tollerano l'allopurinolo, che hanno controindicazioni per l'allopurinolo, o in cui l'allopurinolo non riesce sufficientemente a ridurre i livelli di urato. Sembra che il febuxostat prevenga le riacutizzazioni acute con la stessa efficacia dell'allopurinolo (3). Il febuxostat viene iniziato a 40 mg per via orale 1 volta/die e aumentato a 80-120 mg per via orale 1 volta/die se l'urato non diminuisce a < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L). Il febuxostat (come l'allopurinolo) è controindicato nei pazienti che assumono azatioprina o mercaptopurina perché può diminuire il metabolismo di questi farmaci. Rispetto all'allopurinolo, il febuxostat ha aumentato il rischio di mortalità in uno studio su pazienti con malattie cardiovascolari note (4), ma diversi studi aggiuntivi non hanno confermato questa osservazione (5). Il valore delle transaminasi può diventare elevato e deve essere misurato periodicamente.

La pegloticasi è una forma pegilata di uricasi ricombinante. L'uricasi è un enzima, assente nell'uomo, che converte l'urato in allantoina, che è più solubile. La pegloticasi è costosa e viene utilizzata principalmente in pazienti con gotta in cui altri trattamenti non hanno avuto successo nell'abbassamento del livello di urato sierico. La pegloticasi può anche essere utilizzata in pazienti che hanno un alto carico di depositi topofacei che non verrebbero probabilmente disciolti in un periodo di tempo ragionevole da altre terapie ipouricemizzanti. Viene somministrata EV ogni 2-3 settimane per molti mesi (tipicamente almeno 6-9 mesi) per esaurire completamente i depositi di urato in eccesso; spesso abbassa il livello di urato sierico di < 1 mg/dL (< 0,1 mmol/L). La pegloticasi è controindicata nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) perché può causare emolisi e metaemoglobinemia. L'infusione di pegloticasi può essere associata a sintomi compatibili con l'anafilassi. L'efficacia della preparazione attualmente disponibile è limitata da un alto tasso di sviluppo di anticorpi neutralizzanti il farmaco. Una mancata diminuzione dei livelli di urato a < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) dopo un'infusione di pegloticasi indica la probabile presenza di anti-glicole polietilenico (anti-PEG) e un aumentato rischio di future reazioni allergiche; le infusioni regolari vengono quindi sospese. Per evitare che altri farmaci ipouricemizzanti mascherino l'inefficacia della pegloticasi, questo gruppo di farmaci non va utilizzato insieme alla pegloticasi. Tuttavia, la co-somministrazione di immunosoppressori (p. es., il metotrexato) con pegloticasi può prevenire lo sviluppo degli anticorpi neutralizzanti.

La terapia uricosurica è utile nei pazienti che hanno una ridotta escrezione di acido urico (la maggioranza dei pazienti con iperuricemia), con funzionalità renale normale, e che non hanno avuto calcoli renali. Il probenecid è l'unico farmaco uricosurico disponibile negli Stati Uniti.

Il probenecid può essere usato come monoterapia se sia l'allopurinolo sia il febuxostat sono controindicati o non tollerati. Il probenecid perde efficacia con il declino della funzionalità renale e generalmente non è altrettanto utile con una velocità di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m². La terapia con probenecid va iniziata con 250 mg per via orale 2 volte/die, aumentando le dosi secondo necessità, fino a un massimo di 1 g per via orale 3 volte/die. È anche efficace se aggiunto a un inibitore della xantina ossidasi.

Il farmaco antipertensivo losartan e il farmaco che riduce i trigliceridi fenofibrato hanno entrambi effetti uricosurici e possono essere utilizzati per ridurre l'acido urico in pazienti che hanno altri motivi per assumere questi farmaci. Basse dosi di salicilati possono ridurre l'escrezione di acido urico e peggiorare l'iperuricemia, ma solo in modo banale, e non devono essere evitate se indicato diversamente come nella prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari.

Per tutti i pazienti è auspicabile l'assunzione di ≥ 3 L/die di liquidi, in particolare per quelli che eliminano cronicamente renella o calcoli di urato.

Anche l'alcalinizzazione dell'urina (con citrato di potassio 20-40 mEq per via orale 2 volte/die o acetazolamide 500 mg per via orale prima di andare a letto) è talvolta efficace nei soggetti con urolitiasi persistente da acido urico, nonostante la terapia ipouricemizzante e un'adeguata idratazione. Tuttavia, l'eccessiva alcalinizzazione dell'urina può causare la deposizione di cristalli di ossalato e di fosfato di calcio.

Per disintegrare i calcoli renali può essere necessaria la litotrissia extracorporea con onde d'urto.

I grandi tofi in aree con cute sana possono essere eliminati chirurgicamente; tutti gli altri devono scomparire lentamente con un'adeguata terapia ipouricemizzante.

1. 1. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al: Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

2. 2. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al: The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

3. 3. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al: Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35434725; PMCID: PMC9012032.

4. 4. White WR, Saag KG, Becker MA, et al: Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

5. 5. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al: Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0