Astinenza e tossicità da oppiacei

La tolleranza agli oppioidi si sviluppa rapidamente con la necessità di aumentare la dose. La tolleranza ai vari effetti degli oppiacei spesso si sviluppa in modo irregolare. Gli eroinomani, per esempio, possono diventare relativamente tolleranti agli effetti euforizzanti e di depressione respiratoria della droga, ma continuare ad avere miosi pupillare e stipsi.

Una sindrome da astinenza da oppiacei lieve può manifestarsi dopo soltanto alcuni giorni di utilizzo. La gravità della sindrome peggiora con l'aumentare della dose di oppiacei e della durata della dipendenza.

Gli effetti a lungo termine degli oppiacei sono minimi; anche l'utilizzo per decenni del metadone sembra essere ben tollerato fisiologicamente, sebbene alcuni consumatori di oppiacei di lunga data sperimentino stipsi cronica, eccessiva sudorazione, edema periferico, sonnolenza e diminuzione della libido. Tuttavia, molti tossicodipendenti di lunga data che si iniettano oppiacei hanno effetti avversi da contaminanti (p. es., talco) e adulteranti (p. es., farmaci da banco stimolanti) e danni cardiaci, polmonari ed epatici a causa di infezioni quali l'infezione da HIV e l'epatite B o C, che si diffondono attraverso la condivisione di siringhe e l'uso di tecniche di iniezione non sterili (vedi Uso di droghe per via endovenosa).

L'uso di oppiacei durante la gravidanza può causare dipendenza da oppiacei nel feto.

L'intossicazione acuta da oppiacei è caratterizzata da euforia e sonnolenza. Gli effetti sui mastociti (p. es., flushing, prurito) sono frequenti, in particolare con la morfina. Gli effetti gastrointestinali comprendono nausea, vomito, riduzione della peristalsi e stipsi.

Il principale effetto tossico è la diminuzione della frequenza e della profondità respiratoria, che può progredire fino all'apnea. Altre complicanze (p. es., l'edema polmonare, che solitamente si sviluppa da alcuni minuti fino a qualche ora dopo l'overdose da oppiacei) e la morte derivano in primo luogo dall'ipossia. Le pupille sono miotiche. Possono anche verificarsi delirium, ipotensione, bradicardia, diminuzione della temperatura corporea e ritenzione urinaria.

La normeperidina, un metabolita della meperidina, si accumula con l'uso ripetuto (compreso quello terapeutico); stimola il sistema nervoso centrale e può avere un'attività convulsiva.

La sindrome serotoninergica si verifica occasionalmente quando fentanil, meperidina, tramadolo, metadone, codeina, o ossicodone sono assunti in concomitanza con altri farmaci che hanno effetti serotoninergici (p. es., inibitori della ricaptazione della serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi). La sindrome serotoninergica comporta uno o più dei seguenti sintomi:

• Ipertonia

• Tremore e iperreflessia

• Clono spontaneo, inducibile o oculare

• Diaforesi e instabilità autonomica

• Agitazione

• Temperatura > 38° C con clono oculare o inducibile

Sebbene rara tra i consumatori di eroina per via inalatoria, è stata riportata una leucoencefalopatia spongiforme. I sintomi dipendono dal momento della presentazione e possono mostrare irrequietezza motoria, apatia, atassia o paralisi. I sintomi possono risolversi o progredire fino alla disregolazione autonomica e al decesso.

La sindrome da astinenza da oppiacei in genere comprende sintomi e segni di iperattività del sistema nervoso centrale. L'inizio e la durata della sindrome dipendono dalla sostanza specifica e dalla sua emivita. I sintomi possono comparire già 4 h dopo l'ultima dose di eroina, hanno un picco entro 48-72 h, e regrediscono dopo circa 1 settimana. A uno stato d'ansia e a un desiderio impellente (craving) per la droga seguono un aumento della frequenza respiratoria a riposo (> 16 atti/min), in genere accompagnata da diaforesi, sbadigli, lacrimazione, rinorrea, midriasi e crampi allo stomaco. Successivamente possono svilupparsi piloerezione (pelle d'oca), tremori, contrazioni muscolari, tachicardia, ipertensione, febbre e brividi, anoressia, nausea, vomito e diarrea.

L'astinenza da oppiacei non causa febbre, convulsioni o alterazione dello stato mentale. Nonostante dal punto di vista sintomatico possa essere drammatica, l'astinenza da oppiacei non è fatale.

La sindrome da astinenza in soggetti che assumevano metadone (che ha una lunga emivita) si sviluppa più lentamente e può essere meno acuta di quella da eroina, sebbene i tossicomani possano descriverla come peggiore. Anche dopo che la sindrome da astinenza si risolve, letargia, malessere, ansia e disturbi del sonno possono persistere fino a diversi mesi. Il craving per la sostanza può persistere per anni.

Il trattamento per mantenere la pervietà delle vie aeree e il supporto respiratorio sono la prima priorità.

• Naloxone da 0,4 mg a 2 mg EV

• Talvolta intubazione endotracheale

I pazienti con respirazione spontanea possono essere trattati con un antagonista degli oppiacei, in genere il naloxone 0,4-2 mg EV (per i bambini di < 20 kg, 0,1 mg/kg); il naloxone non ha nessuna attività di agonista e ha un'emivita molto breve (vedi tabella Sintomi e trattamento di intossicazioni specifiche). Il naloxone inverte rapidamente gli stati di incoscienza e di apnea causati da un oppiaceo nella maggior parte dei pazienti. Se l'accesso EV non è immediatamente disponibile, anche la somministrazione IM, sottocute o intranasale è efficace. Può essere somministrata una 2a o 3a dose se entro 2 minuti non vi è alcuna risposta. Una massiccia overdose da oppiacei e un'intossicazione con oppioidi sintetici come i derivati del fentanil possono richiedere dosi più alte di naloxone.

Poiché alcuni pazienti diventano agitati, deliranti e aggressivi quando riprendono coscienza e poiché il naloxone scatena uno stato di astinenza acuta, una leggera contenzione fisica può essere indicata se si verificano questi sintomi e deve essere applicata prima della somministrazione del naloxone. Per alleviare l'astinenza nei tossicodipendenti di vecchia data, alcuni esperti suggeriscono la titolazione di dosi molto piccole di naloxone (0,1 mg) quando la situazione clinica non richiede un trattamento di emergenza.

I pazienti apneici possono essere trattati inizialmente con naloxone 2 mg EV se può essere somministrato senza ritardi; notare che la dose è più alta rispetto a quella dei pazienti che sono sonnolenti. In alcune parti degli Stati Uniti e in alcuni paesi il naloxone è disponibile senza prescrizione in modo che i pazienti apneici possano essere salvati da amici o familiari. Quando il naloxone è disponibile ed è somministrato velocemente, l'intubazione endotracheale è raramente necessaria.

I pazienti devono essere posti sotto osservazione per diverse ore dopo che avranno ripreso una respirazione spontanea. Poiché la durata d'azione del naloxone è minore di quella di alcuni altri oppiacei, la depressione respiratoria può ripresentarsi nell'arco di alcune ore di un'overdose di metadone o con le compresse di ossicodone o di morfina a rilascio prolungato. Quindi, la durata dell'osservazione deve variare a seconda dell'emivita dell'oppioide coinvolto. Generalmente, i pazienti che hanno assunto oppioidi a lunga azione devono essere ricoverati per essere messi sotto osservazione; i pazienti che hanno assunto oppioidi a breve azione possono essere dimessi dopo alcune ore.

Se si ripresenta la depressione respiratoria, il naloxone deve essere somministrato nuovamente a una dose adeguata. Il regime di dosaggio migliore non è chiaro. Alcuni medici ripetono il bolo alla stessa dose in cui era stato efficace inizialmente. Altri continuano l'infusione di naloxone; generalmente cominciano con circa 2/3 della dose inizialmente efficace per ora. In teoria, l'infusione continua deve consentire alla dose di essere ridotta per mantenere la frequenza respiratoria senza innescare il ritiro; tuttavia, in pratica questo può essere difficile da effettuare e la vita del paziente dipende dalla sicurezza dell'accesso EV, la depressione respiratoria ricorrerà velocemente se l'infusione è interrotta (p. es., se il paziente estrae il catetere venoso). Entrambi i regimi richiedono uno stretto monitoraggio, generalmente in terapia intensiva.

I pazienti devono essere osservati fino a quando non è più presente nessuna attività farmacologica del naloxone e non ci sono più sintomi legati agli oppiacei. L'emivita del naloxone è di circa 1 h, quindi un periodo di osservazione di 2-3 h dopo il suo impiego deve chiarire l'andamento evolutivo. L'emivita dell'eroina EV è relativamente breve, e la depressione respiratoria ricorrente dopo il trattamento risolutivo con naloxone è rara.

L'edema polmonare acuto viene trattato con ossigeno supplementare e spesso modalità di supporto respiratorio non invasive o invasive (p. es., pressione positiva delle vie aeree a due livelli, intubazione endotracheale).

Il trattamento può comportare molteplici strategie:

• Nessun trattamento

• Sostituzione con buprenorfina o metadone

• Clonidina per alleviare i sintomi

• Assistenza a lungo termine e, eventualmente, naltrexone

La sindrome da astinenza da oppiacei è autolimitante e, sebbene molto drammatica, non è pericolosa per la vita. Per un periodo fino a 6 mesi possono persistere effetti minori, fisici e metabolici, dell'astinenza. La sospensione è in genere gestita in regime ambulatoriale, a meno che i pazienti non richiedano l'ospedalizzazione per concomitanti disturbi di ordine medico o psichico.

Le opzioni per la gestione della sospensione consistono nel lasciare che il processo faccia il suo corso ("tacchino freddo") dopo l'ultima assunzione di oppiacei da parte del paziente e nel somministrare un altro oppiaceo (terapia sostitutiva) che può essere scalato in un programma controllato.

Il trattamento farmacologico con buprenorfina e naloxone è diventato la scelta primaria di trattamento.

La buprenorfina, un agonista oppiaceo parziale, in genere somministrato per via sublinguale, è stato usato con successo nel trattamento della sindrome da astinenza. Alla buprenorfina si aggiunge il naloxone per ridurne il potenziale effetto da abuso. Se assunti per via sublinguale prevalgono gli effetti della buprenorfina (agonista degli oppiacei), riducendo i sintomi di astinenza. Se schiacciati e iniettati, predominano gli effetti del naloxone, aumentando i sintomi di astinenza. La prima dose di buprenorfina viene somministrata per via sublinguale quando compaiono i primi segni di astinenza. La dose necessaria per controllare efficacemente i sintomi gravi è titolata il più rapidamente possibile; sono tipicamente utilizzate dosi per via sublinguale da 8 a 16 mg/die. La buprenorfina viene poi ridotta per diverse settimane.

La Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) fornisce informazioni sulla buprenorfina e sulla formazione necessaria per beneficiare dell'autorizzazione di prescrivere il farmaco, così come protocolli per l'uso della buprenorfina per la disintossicazione o la terapia di mantenimento (che sono disponibili per il download).

Il metadone è fornito solo da programmi di trattamento oppioidi certificati SAMHSA e in strutture di terapia intensiva in circostanze limitate. Il metadone viene somministrato per via orale nella quantità minima sufficiente a prevenire i sintomi gravi di astinenza, ma non necessariamente tutti i sintomi. La dose iniziale tipica è compresa tra 10 e 30 mg. La titolazione deve essere individualizzata. La dose non deve essere aumentata di più di 10 mg ogni 5 giorni. Una volta stabilizzata lo svezzamento iniziale, la dose giornaliera comune è di 60-120 mg/die.

Scale sintomatologiche sono disponibili per stimare la dose appropriata. Dosi maggiori vanno somministrate soltanto quando si osservano segni di astinenza. Dopo che la dose appropriata è stata stabilita, deve essere ridotta progressivamente dal 10 al 20% ogni giorno a meno che non si decida di continuare il farmaco a una dose stabile (terapia di mantenimento col metadone). Durante la graduale riduzione della sostanza, i pazienti spesso diventano ansiosi e richiedono maggiori quantità della sostanza.

Lo svezzamento dal metadone per i tossicodipendenti agli oppiacei che hanno seguito un programma di mantenimento con tale sostanza può risultare particolarmente difficile, poiché la dose di metadone raggiunta può essere maggiore di 100 mg 1 volta/die; in questi pazienti è opportuno che la dose venga gradualmente ridotta a 60 mg 1 volta/die per diverse settimane, prima di tentare una disintossicazione completa.

Il metadone è stato segnalato per essere associato al prolungamento del QTc e a gravi aritmie, tra cui le torsioni di punta (vedi anche Sindrome da QT lungo e torsioni di punta). Quindi, deve essere usato con molta attenzione con valutazione appropriata del paziente, monitoraggio durante l'inizio e titolazione della dose.

La clonidina, un farmaco adrenergico ad azione centrale, è in grado di sopprimere la sintomatologia autonomica da astinenza da oppiacei. Il dosaggio di partenza è 0,1 mg per via orale ogni 4-6 h e può essere aumentato a 0,2 mg per via orale ogni 4-6 h, se tollerato. La clonidina causa ipotensione e sonnolenza e la sua sospensione può portare rapidamente all'insorgenza di agitazione, insonnia, irritabilità, tachicardia e cefalea.

Protocolli rapidi e ultrarapidi sono stati valutati per la gestione della sospensione e della disintossicazione. Nei protocolli rapidi, combinazioni di naloxone, nalmefene e naltrexone sono utilizzati per indurre la sospensione, e clonidina e vari farmaci adiuvanti sono utilizzati per sopprimere i sintomi di astinenza. Alcuni protocolli rapidi utilizzano la buprenorfina per sopprimere i sintomi di astinenza da oppiacei. I protocolli ultrarapidi possono utilizzare boli di naloxone e diuretici in grandi quantità per aumentare l'escrezione degli oppiacei mentre i pazienti sono sotto anestesia generale; questi protocolli ultrarapidi non sono raccomandati perché hanno un alto rischio di complicanze e nessun sostanziale beneficio aggiuntivo.

I medici devono capire che la disintossicazione non è un trattamento di per sé. È solo il primo passo e deve essere seguito da un programma continuo di trattamento, che può comportare vari tipi di consulenza ed eventualmente l'uso di antagonisti degli oppiacei (p. es., naltrexone).