Subakute und chronische Meningitis

VonRobyn S. Klein, MD, PhD, University of Western Ontario
Überprüft/überarbeitet Nov. 2024
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Eine subakute Meningitis entwickelt sich über Tage bis Wochen. Eine chronische Meningitis dauert ≥ 4 Wochen. Mögliche Ursachen sind Pilze, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsien, Spirochäten, Toxoplasma gondii, HIV, Enteroviren und Autoimmunerkrankungen wie rheumatische Erkrankungen (z. B. Systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis) und eine maligne Tumorerkrankung. Die Symptome ähneln denen anderer Meningitiden, sie sind jedoch indolenter. Hirnnervenlähmungen und Infarzierung (aufgrund einer Vaskulitis) können auftreten. Die Diagnose erfordert die Analyse einer großen Menge an Liquor (CSF), die typischerweise durch wiederholte Lumbalpunktionen oder manchmal durch ventrikuläre oder cisternale Punktion mit oder ohne Biopsie gewonnen wird, gefolgt von der Next-Generation-Sequenzierung der DNA im Liquor (falls verfügbar). Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Ursache.

(Siehe auch Übersicht über Meningitis.)

Eine chronische Meningitis kann > 10 Jahre dauern. Selten weist eine chronische Meningitis einen protrahierten gutartigen Verlauf auf und endet dann spontan.

Subakute und chronische Meningitis können von einer breiten Vielfalt von Organismen und Bedingungen hervorgerufen werden.

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Tuberkulöse Meningitis

Mycobacterium Tuberculosis sind aerobe Bakterien, die sich in Wirtszellen replizieren; somit hängt die Kontrolle dieser Bakterien weitgehend von der T-Zell-vermittelten Immunität ab. Diese Bakterien können das Zentralnervensystem (ZNS) während einer primären oder reaktivierten Infektion infizieren. In den Industrieländern resultiert die Meningitis in der Regel aus reaktivierten Infektionen. Eine Reaktivierung kann bei Patienten auftreten, die mit Immunsuppressiva wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Antagonisten (z. B. Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, Etanercept) behandelt werden.

Meningeale Symptome entwickeln sich meist über Tage bis wenige Wochen, sie können jedoch auch schneller oder allmählich auftreten.

Bezeichnenderweise bewirkt M. tuberculosis eine basale Meningitis, die zu 3 Komplikationen führt:

  • Hydrozephalus durch Obstruktion der Foramina Luschkae und Magendie oder des Sylvischen Aquädukts

  • Vaskulitis, verursacht manchmal eine arterielle oder venöse Okklusion und einen Schlaganfall

  • Schädelnervendefizite, insbesondere des 2., 7. und 8. Schädelnervs

Tuberkulöse Meningitis
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Diese Magnetresonanztomographie (MRT) eines Patienten mit tuberkulöser Meningitis zeigt ein starkes entzündliches Exsudat an der Basis des Gehirns (basilare Meningen [Pfeile]) und um den Hirnstamm.
Image courtesy of John E. Greenlee, MD.

Die Diagnose tuberkulöse Meningitis kann schwierig zu stellen sein. Der Nachweis einer systemischen Tuberkulose kann fehlen. Die Entzündung der basalen Meningen, die durch Kontrastmittel-CT oder -MRT gezeigt wird, spricht für die Diagnose.

Charakteristisch gehört zu den Liquorbefunden

  • Gemischte Pleozytose mit einem Überwiegen von Lymphozyten.

  • Niedrige Glukose

  • Erhöhtes Protein

Gelegentlich ist die erste Anomalie im Liquor ein extrem niedriger Glukosewert.

Der Erregernachweis ist oft schwierig, weil

  • Die Anfärbung des Liquors mit säurefesten Erregern ist selbst mit Immunfluoreszenztechniken nur zu < 20% sensitiv.

  • Mykobakterielle Liquorkulturen nur zu ca. 70% sensitiv sind und bis zu 6 Wochen dauern.

  • Eine Liquor-Polymerase-Kettenreaktionzu ca. 50–70% sensitiv ist.

Ein automatisierter Nukleinsäureamplifikations-Schnelltest, genannt Xpert MTB/RIF, wurde von der World Health Organization (WHO) für die Diagnose der tuberkulösen Meningitis empfohlen. Dieser Test erkennt M. tuberculosis DNA und Resistenz gegenüber Rifampicin in Liquor-Proben. Hauttests mit Kontrollen auf Anergie oder QuantiFERON-TB Gold-Tests können eine frühere Exposition gegenüber M. tuberculosis nachweisen; die Ergebnisse können jedoch negativ sein, insbesondere bei älteren oder immunsupprimierten Patienten. Röntgenaufnahmen des Thorax können in 40 bis 50% der Fälle Hinweise auf eine frühere oder laufende Infektion liefern, und ein CT des Thorax ist bei bis zu zwei Dritteln der Fälle positiv.

Da die tuberkulöse Meningitis einen schnellen und zerstörerischen Verlauf hat und diagnostische Tests begrenzt sind, sollte diese Infektion auf der Grundlage eines klinischen Verdachts behandelt werden. Derzeit empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation eine Behandlung mit den Anti-Tuberkulose-Medikamenten Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol über 2 Monate, gefolgt von Isoniazid und Rifampicin über 6–7 Monate. Kortikosteroide (Prednison oder Dexamethason) können hinzugefügt werden, wenn die Patienten Stupor, Koma oder neurologische Defizite aufweisen (1).

Spirochäten-Meningitis

Lyme-Krankheit ist eine chronische Spirochäten-Infektion, die in den USA durch Borrelia burgdorferi und in Europa durch B. afzelii und B. garinii verursacht wird. Die Lyme-Krankheit wird durch Ixodes-Zecken übertragen, in den Vereinigten Staaten meist durch die Hirschzecke. In den Vereinigten Staaten entfallen 95% der Fälle auf 12 Bundesstaaten. Es handelt sich um die mittelatlantischen und nordöstlichen Küstenstaaten, Wisconsin, Kalifornien, Oregon und Washington. Bis zu 8% der Kinder und einige Erwachsene, die sich eine Lyme-Krankheit zuziehen, entwickeln eine Meningitis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein; in der Regel beginnt sie langsamer als eine akute virale Meningitis.

Hinweise auf die Diagnose sind

  • Die Zeit, die in bewaldeten Gebieten verbracht wurde, und Reisen in ein endemisches Gebiet (auch in Europa)

  • Anamnese mit Erythema migrans oder anderen Symptomen der Lyme-Krankheit

  • Einseitige oder beidseitige Gesichtslähmung (häufig bei Lyme-Krankheit, aber selten bei den meisten viralen Meningitiden)

  • Papillenödem (gut beschrieben bei Kindern mit Lyme-Krankheit, aber selten bei viraler Meningitis)

Zu den Liquorbefunden gehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Mäßig erhöhtes Protein

  • Normale Glukose

Die Diagnose von Lyme-Krankheit beruht auf serologischen Tests mit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) und anschließender Western-Blot-Analyse zur Bestätigung. In einigen Labors können die falsch-positiven Anteile inakzeptabel hoch ausfallen.

Die Behandlung einer Lyme-Meningitis erfolgt mit Cefotaxim oder Ceftriaxon über 14 Tage.

Die Kliniker sollten daran denken, dass eine gleichzeitige Anaplasmose oder Babesiose bei schwer kranken Patienten möglich ist.

Syphilitische Meningitis

Syphilitische Meningitis kommt weniger häufig vor und ist in der Regel ein Merkmal der meningovaskulären Syphilis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein. Begleitend können Komplikationen auftreten wie zerebrovaskuläre Arteriitis (ruft möglicherweise eine Thrombose mit Ischämie oder Infarkt hervor), Retinitis, Hirnnervenausfälle (insbesondere des VII. Hirnnerven) oder Myelitis.

Liquorbefunde können sein

  • Pleozytose (gewöhnlich lymphozytär)

  • Erhöhtes Protein

  • Niedrige Glukose

Diese Anomalien können bei Patienten mit einer späten HIV-Infektion ausgeprägter sein.

Die Diagnose einer syphilitischen Meningitis basiert auf serologischen Tests in Serum und Liquor und anschließendem Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest (FTA-ABS) zur Bestätigung. Magnetresonanz-Angiographie und zerebrale Angiographie können exakt zwischen parenchymaler Manifestation und Arteriitis unterscheiden. Nichttreponemale Tests, RPR und VDRL, können auch an Liquor durchgeführt werden. Diese Tests erkennen IgG-Anzeichen einer Exposition gegenüber T. pallidum.

Patienten mit syphilitischer Meningitis werden über 10–14 Tage behandelt mit Penicillin 12–24 Mio. Einheiten IV pro Tag in geteilten Dosen alle 4 Stunden (z. B. mit 2–4 Mio. Einheiten alle 4 Stunden).

Kryptokokken-Meningitis

Die Kryptokokken-Meningitis ist die häufigste Ursache von chronischer Meningitis in der westlichen Hemisphäre und die häufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit AIDS. Häufige Ursachen von Kryptokokken-Meningitis in den USA sind

  • Cryptococcus neoformans var. neoformans (Serotyp-D-Stämme)

  • C. neoformans var. grubii (Serotyp A-Stämme)

C. neoformans var. grubii verursacht 90% der Fälle von Kryptokokkenmeningitis C. neoformans kann im Boden vorkommen, auf Bäumen und in den Ausscheidungen von Tauben oder anderen Vögeln. Eine Meningitis aufgrund von C. neoformans entwickelt sich meist bei immungeschwächten Patienten, gelegentlich tritt sie jedoch bei Patienten ohne erkennbare Grunderkrankung auf.

Eine weitere Kryptokokkenart, C. gattii, hat Meningitiden in der Pazifik-Region und im Bundesstaat Washington verursacht; der Erreger kann bei Menschen mit einem normalen Immunstatus Meningitiden hervorrufen.

Kryptokokken verursachen eine basale Meningitis mit Hydrozephalus und Hirnnervenausfällen; Vaskulitis ist weniger verbreitet. Meningeale Symptome beginnen meist schleichend, zeitweise mit protrahierten Rezidiven und Remissionen. Eine Kryptokokkenmeningitis kann sich entwickeln und über Monate oder Jahre persistieren.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Niedrige Glukose

Jedoch kann eine zelluläre Antwort bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS oder einem anderen schweren immungeschwächten Zustand minimal sein oder fehlen.

Die Diagnose einer Kryptokokkenmeningitis basiert auf Kryptokokken-Antigen-Tests und Pilzkulturen. Die Tuschepräparation kann ebenfalls verwendet werden (2). Gelegentlich ist die Diagnose extrem schwierig und erfordert möglicherweise die Untersuchung mehrerer großer (20 bis 30 ml) Liquormengen über einen bestimmten Zeitraum. Tests auf Kryptokokken-Antigen und Pilzkultur sollten jedes Mal durchgeführt werden.

Patienten mit C. neoformans-Meningitis, die aber keine fortgeschrittene HIV-Infektion haben, werden traditionell mit der synergistischen Kombination von 5-Fluorocytosin und Amphotericin B behandelt. Patienten mit kryptokokkaler Meningitis und fortgeschrittener HIV-Infektion werden mit Amphotericin B plus Flucytosin (falls verträglich) gefolgt von Fluconazol behandelt. Die Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200 mg täglich hat sich bei der Verhinderung eines Rezidivs als sehr wirksam erwiesen (3).

Pilz-Meningitis, die nach epiduraler Methylprednisolon-Injektion auftritt

Gelegentlich gab es Ausbrüche von Pilz-Meningitis bei Patienten, die spinale epidurale Methylprednisolon-Injektionen erhalten hatten. In jallen Fällen war das Medikament in einer Apotheke hergestellt worden, und es gab erhebliche Verstöße gegen die sterile Technik der Präparation.

Der erste Ausbruch in den USA (2002) führte zu 5 Fällen von Meningitis. Der jüngste Ausbruch (Ende 2012 und 2013) führte zu 753 Fällen von Meningitis, Schlaganfall, Myelitis oder anderen Pilzinfektionen und 61 Todesfällen. Ausbrüche haben sich auch in Sri Lanka (7 Fälle) und Minnesota (1 Fall) ereignet. Die meisten Fälle wurden verursacht durch Exophiala dermatitidis im Jahr 2002 und durch Exserohilum rostratum im Jahr 2012 und 2013; nur wenige Fälle wurden von Aspergillus-Spezies oder Cladosporium-Spezies hervorgerufen.

Die Meningitis entwickelt sich eher schleichend, oft mit einer Infektion an der Hirnbasis; Blutgefäße können betroffen sein, was zu Vaskulitis und Schlaganfall führt. Kopfschmerz ist das häufigsten Symptom, gefolgt von veränderter Wahrnehmung, Übelkeit oder Erbrechen oder Fieber. Symptome können mit 6-monatiger Verzögerung nach der epiduralen Injektion auftreten. Zeichen einer Hirnhautreizung fehlen bei etwa einem Drittel der Patienten.

Typische Liquorbefunde können sein

  • neutrophile Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Häufig niedrige Glukose

Der sensitivste Test für eine Exserohilum-Meningitis ist ein Liquor-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test, der über die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) verfügbar ist; in einigen Fällen kann die Diagnose auf einer Kultur basieren.

Es kann eine Aspergillus-Meningitis angenommen werden, wenn die Galaktomannanspiegel im Liquor erhöht sind; die Diagnose basiert auf der Kultur.

Meningitiden durch Exophiala-Spezies oder Exserohilum-Spezies sind selten, und eine klar umrissene Behandlung ist nicht bekannt. Initial wird jedoch Voriconazol 6 mg/kg/Tag IV empfohlen. Die Dosierung sollte an den Blutspiegel des Arzneimittels angepasst werden. Leberenzyme und Natriumspiegel sollten in regelmäßigen Abständen während der 2–3 Wochen nach Einleitung der Behandlung gemessen werden.

Prognose ist zurückhaltend, und eine geeignete Behandlung garantiert nicht das Überleben.

Andere Pilz-Meningitiden

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix und Candida Spezies können alle eine chronische Meningitis verursachen, die der durch C. neoformans bedingten ähnelt. Coccidioides Spezies sind auf den amerikanischen Südwesten beschränkt (vorwiegend südliches Utah, New Mexico, Arizona und Kalifornien). Histoplasma- und Blastomyces-Arten kommen vor allem in den zentralen und östlichen Vereinigten Staaten vor. Hirnnervendefizite sind häufig. Wenn also Patienten mit subakuten meningealen Symptomen in dieser Region wohnen oder dorthin reisen, sollten die Ärzte die entsprechenden verursachenden Pilze annehmen.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Niedrige Glukose

Candida Spezies kann auch zu polymorphkerniger Pleozytose führen.

Die Coccidioides-Meningitis ist eher therapierestistent und kann eine lebenslange Behandlung mit Fluconazol erforderlich machen. Voriconazol und Amphotericin B wurden auch eingesetzt. Die Behandlung der anderen Pilz-Meningitiden erfolgt in der Regel mit Amphotericin B.

Chronische Meningitis bei Patienten mit HIV-Infektion

Eine Meningitis ist bei HIV-infizierten Patienten häufig. Die meisten Liquorauffälligkeiten sind auf HIV zurückzuführen, das zu Beginn der Infektion in das Zentralnervensystem (ZNS) eindringt. Der Beginn der Meningitis und der meningealen Symptome fällt oft mit der Serokonversion zusammen. Die Meningitis kann dann remittieren oder einem stetigen oder schwankenden Verlauf folgen.

Allerdings können viele andere Organismen eine chronische Meningitis bei Patienten mit HIV-Infektion verursachen. Dazu gehören C. neoformans (am häufigsten), M. tuberculosis, Treponema pallidum und Coccidioides immitis in den Endemiegebieten. Das ZNS-Lymphom kann bei Patienten mit HIV-Infektion auch Symptome und Beschwerden verursachen, die denen einer Meningitis ähneln.

Unabhängig von der Ursache können sich parenchymatöse Läsionen entwickeln.

Karzinomatöse Meningitis

Bei Krebspatienten können sich die Tumorzellen auf die Meningen ausbreiten. Die Ausbreitung tritt am häufigsten bei Patienten mit Lungen- oder Brustkrebs und Melanomen auf, kann aber auch bei vielen anderen Krebsarten vorkommen. Eine karzinomatöse Meningitis ist in der Regel eine Spätkomplikation einer Krebserkrankung und sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Krebspatienten eine Veränderung des mentalen Status, ein Hydrozephalus oder klinische Anzeichen auftreten, die auf Hirn- oder Spinalnervenwurzeln hinweisen.

Eine ähnliche leptomeningeale Beteiligung kann auch bei Patienten mit Leukämien oder Lymphomen, einschließlich primärer ZNS-Lymphome, auftreten.

Liquorveränderungen können unspezifisch sein (Pleozytose, niedriger Blutzucker, erhöhte Proteine); der Nachweis bösartiger Zellen kann mehrere Lumbalpunktionen erfordern. Die MRT mit Gadolinium wird eingesetzt, um Metastasen an Nervenwurzeln oder anderen Strukturen zu erkennen.

Die Behandlung richtet sich gegen den zugrundeliegenden Tumor, aber die Prognose ist schlecht; der Krebs kehrt in der Regel innerhalb von 6 Monaten zurück.

Andere Ursachen chronischer Meningitis

Selten verursachen andere infektiöse Organismen und einige nicht-infektiöse Erkrankungen (siehe Tabelle Einige nicht-infektiöse Ursachen der Meningitis) eine chronische Meningitis. Zu den nicht infektiösen Ursachen gehören:

Chronische idiopathische Meningitis

Gelegentlich besteht eine chronische, meist lymphozytäre Meningitis über Monate oder sogar Jahre, aber es werden keine Organismen identifiziert, und sie führt nicht zum Tod. Bei einigen Patienten remittiert die Meningitis schließlich spontan. Generell waren empirische Untersuchungen von Antimykotika oder Kortikosteroiden nicht hilfreich.

Literatur

  1. 1. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment.

  2. 2. Tai S, Liang C, Tao J, Zhou J. Cryptococcal invasion: a comprehensive case of adrenal and systemic infection amid immunosuppression. BMC Infect Dis. 2024;24(1):1119. Published 2024 Oct 8. doi:10.1186/s12879-024-09737-8

  3. 3. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al: Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: An updated analysis. Lancet Infect Dis 7(8):873-881, 2017. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30243-8

Diagnose der subakuten und chronischen Meningitis

  • GRF-Analyse

Klinische Befunde bei Patienten mit subakuter oder chronischer Meningitis sind oft unspezifisch. Allerdings kann die sorgfältige Suche nach einer systemischen Infektion oder Störung auf eine Ursache für die Meningitis hinweisen. Risikofaktoren (z. B. Immunschwäche, HIV-Infektion oder Risikofaktoren dafür, kürzlicher Aufenthalt in Endemiegebieten) und gelegentlich spezifische neurologische Ausfälle (z. B. bestimmte Hirnnervenausfälle) deuten manchmal auf spezifische Ursachen hin, wie z. B. eine Meningitis durch C. neoformans bei HIV-infizierten Patienten oder Infektionen mit C. immitis bei Patienten, die im Südwesten der Vereinigten Staaten leben.

Typischerweise beinhalten die Liquorbefunde eine lymphozytäre Pleozytose. Bei vielen Infektionen, die eine chronische Meningitis hervorrufen, enthält der Liquor nur wenige der Organismen, sodass die Identifizierung des Erregers schwierig ist. Somit kann die Diagnose einer subakuten oder chronischen Meningitis mithilfe des Laiquors im Lauf der Zeit mehrere Entnahmen, insbesondere für Kulturen, erfordern.

Zur Liquoranalyse gehören üblicherweise

  • Aerobe und anaerobe Bakterienkultur

  • Mycobakterien- und Pilzkultur

  • Kryptokokken-Antigen-Test

  • Antigen- oder serologische Tests für vermutete ätiologische Erreger

  • Spezielle Färbungen (z. B. säurefeste Färbung, Tusche)

  • Zytologie

Falls verfügbar, kann die (metagenomische) Sequenzierung der nächsten Generation verwendet werden, um große Abschnitte von Nukleinsäuren schnell zu sequenzieren und so ansonsten nicht nachweisbare Erreger im Liquor zu identifizieren.

Wenn Kliniker eine tuberkulöse Meningitis vermuten, können sie einen automatisierten Test namens Xpert MTB/RIF verwenden, der von der Weltgesundheitsorganisation für die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis empfohlen wurde. Dieser Test kann die DNA von Mycobacterium tuberculosis in CSF-Proben nachweisen. Hauttests mit Kontrollen auf Anergie oder QuantiFERON-TB Gold-Tests können eine frühere Exposition gegenüber M. tuberculosis nachweisen; die Ergebnisse können jedoch negativ sein, insbesondere bei älteren oder immunsupprimierten Patienten. Röntgenaufnahmen des Thorax können Hinweise auf eine frühere oder laufende Infektion liefern, und ein CT des Thorax ist in bis zu zwei Dritteln der Fälle positiv.

Sollten die Liquorbefunde keine Diagnose liefern und die Meningitis Morbidität verursachen oder progredient sein, sind mehr invasive Tests angezeigt (z. B. zisternale oder ventrikuläre Punktion, Biopsie). Gelegentlich werden Organismen aus dem ventrikulären oder zisternalen Liquor gewonnen, wenn der Liquor aus dem Lumbalbereich negativ ist.

MRT oder CT können durchgeführt werden, um für die Biopsie die Schwerpunkte der Entzündung zu identifizieren; eine ungezielte meningeale Biopsie bringt eine sehr geringe Ausbeute.

Behandlung der subakuten und chronischen Meningitis

  • Behandlung der Ursache

Die Behandlung einer subakuten oder chronischen Meningitis zielt auf die Ursache ab (mykobakterielle, Spirochäten- und Pilz-Meningitiden: siehe oben; zu anderen Ursachen: s. an anderer Stelle im MSD-MANUAL).

Wichtige Punkte

  • Beachten Sie die Risikofaktoren (z. B. in endemischen Gebieten verbrachte Zeit, HIV-Infektion oder entsprechende Risikofaktoren, Immunschwäche, rheumatische Autoimmunerkrankungen) zur Identifizierung wahrscheinlichsten Ursachen.

  • Sorgfältige Überprüfung einer systemischen Infektion oder Erkrankung kann die Diagnose unterstützen.

  • Für die Liquoranalyse können zahlreiche Entnahmen benötigt werden, weil der Liquor nur wenige Erreger enthalten kann; manchmal erfordert die Diagnosestellung eine zisternale oder ventrikuläre Punktion und/oder Biopsie.

  • Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Ursache.