Therapie der stabilen chronischer obstruktiver Lungenerkrankung

1. 1. Liu Y, Greenlund KJ, VanFrank B, et al: Smoking Cessation Among U.S. Adult Smokers With and Without Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2018. Am J Prev Med 62(4):492–502, 2022. doi:10.1016/j.amepre.2021.12.001

Beta-Agonisten relaxieren die glatte Bronchialmuskulatur und fördern die mukoziliäre Clearance. Albuterol-Aerosol, 2 Sprühstöße aus einem Dosierinhalator, die je nach Bedarf 4- bis 6-mal täglich inhaliert werden, ist in der Regel das Mittel der Wahl bei episodischer Dyspnoe oder zur frühen Behandlung von Exazerbationen.

Langwirksame Beta-Agonisten sind für Patienten mit nächtlichen Symptomen oder für Patienten, die eine häufige Dosierung als unangenehm empfinden, vorzuziehen und können als Ersttherapie bei COPD eingesetzt werden. Zu den Optionen gehören Salmeterolpulver, 1 Hub (50 mcg) inhaliert zweimal täglich, Indacaterol 1 Hub (75 mcg) einmal täglich (150 mcg einmal täglich in Europa) und Olodaterol 2 Hübe einmal täglich zur gleichen Zeit. Vilanterol und Formoterol sind in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid erhältlich. Ebenfalls erhältlich sind vernebelte Formen von Arformoterol und Formoterol. Die Pulverinhalation kann bei Patienten, die Probleme mit der Koordination eines Dosieraerosols haben, effektiver sein.

Patienten sollten über die Unterschiede zwischen kurz- und langwirksamen Medikamenten aufgeklärt werden, da die Anwendung von langwirksamen Medikamenten bei Bedarf oder häufiger als 2mal/Tag das Risiko kardialer Arrhythmien erhöhen kann.

Nebenwirkungen treten bei allen Beta-Agonisten auf und umfassen Tremor, Ängstlichkeit, Tachykardie und leichte, vorübergehende Hypokaliämie.

Anticholinergika (Antimuskarinika) relaxieren die glatte Bronchialmuskulatur durch kompetitive Hemmung der muskarinen Rezeptoren (M1 und M3). Langwirksame antimuskarinische Antagonisten sind eine sinnvolle Alternative für die Erstlinientherapie von Patienten mit COPD. Unerwünschte Wirkungen aller Anticholinergika sind Pupillenerweiterung (und das Risiko der Auslösung oder Verschlechterung akuter Engwinkelglaukome), Harnverhalt und Mundtrockenheit.

Ipratropium ist ein kurzwirksames Anticholinergikum; die Dosis beträgt 2–4 Hübe (17 mcg/Hub) aus einem Dosieraerosol alle 4–6 h. Ipratropiumbromid benötigt eine längere Zeit bis zum Wirkungseintritt (innerhalb von 30 min; Wirkungsmaximum nach 1–2 h), sodass häufig gleichzeitig ein Beta-2-Agonist in Form eines Kombinationspräparates oder als separat anzuwendendes Bedarfsmedikament verordnet wird.

Tiotropium ist ein langwirksames quaternäres Anticholinergikum, das als Pulverformulierung (18 mcg/Sprühstoß) und als Softnebel-Inhalator (2,5 mcg/Sprühstoß) inhaliert wird. Die Dosis beträgt 1 Hub (18 mcg) einmal täglich mit einem Pulverinhalator und 2 Hübe (5 mcg) einmal täglich mit einem Inhalator für feinen Nebel.

Aclidinium ist als Mehrfach- Pulverinhalator erhältlich. Die Dosierung beträgt 1 Hub (400 mcg/Hub) 2-mal täglich. Aclidinium ist auch in Kombination mit einem langwirksamen Beta-Agonisten als Trockenpulverinhalator erhältlich.

Umeclidinium kann einmal täglich in Kombination mit Vilanterol (einem langwirksamen Beta-Agonisten) in einem Trockenpulverinhalator verwendet werden.

Glykopyrrolat (ein Anticholinergikum) kann zweimal täglich in Kombination mit Indacaterol oder Formoterol (lang wirkende Beta-Agonisten) in einem Trockenpulver oder Dosierinhalator verwendet werden.

Revefenacin wird einmal täglich über einen Vernebler verabreicht.

Kortikosteroide sind oft Teil der Behandlung. Inhalative Kortikosteroide scheinen die Entzündungsreaktion der Atemwege zu vermindern, kehren die Downregulation der Beta-Rezeptoren um und hemmen die Produktion von Leukotrienen und Zytokinen. Sie können den stetigen Lungenfunktionsabfall bei Patienten mit chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, die weiterhin rauchen, nicht aufhalten, verbessern aber bei einigen Patienten die Symptome sowie kurzfristig die Lungenfunktion, wirken additiv mit Bronchodilatatoren und senken die Häufigkeit von Exazerbationen. Sie sind für Patienten mit wiederholten Exazerbationen oder Symptomen trotz optimaler Therapie mit Bronchodilatatoren indiziert. Inhalative Kortikosteroide sind von größtem Nutzen bei Patienten, die eine Eosinophilie haben (1). Bei Patienten mit Exazerbationen verringert die zusätzliche Gabe eines inhalativen Kortikosteroids die Häufigkeit der Exazerbationen und verlängert das Überleben (2, 3).

Langzeitnebenwirkungen inhalativer Kortikosteroide bei älteren Menschen sind nicht bewiesen, umfassen jedoch vermutlich Osteoporose, Kataraktbildung und ein erhöhtes Risiko für nichttödliche Pneumonie. Langzeitanwender sollten sich daher regelmäßig augenärztlichen Untersuchungen und Knochendichtemessungen unterziehen, wenn dies angezeigt ist (z. B. bei Veränderungen des Nachtsehens, Gebrechlichkeit oder Knochenbrüchen), und sollten gegebenenfalls Kalzium, Vitamin D und ein Bisphosphonat zusätzlich erhalten.

Eine Deeskalation der inhalativen Kortikosteroidtherapie kann erforderlich sein, wenn Patienten eine Lungenentzündung entwickeln oder nicht auf die Behandlung ansprechen.

Die Verwendung einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid ohne die Verwendung eines langwirksamen Anticholinergikums wird für Patienten mit COPD nicht mehr empfohlen, es sei denn, sie haben gleichzeitig Asthma.

Oral zu verwendende oder systemische Kortikosteroide sollten in der Regel nicht zur Behandlung der chronisch stabilen chronischen obstruktiven Lungenerkrankung eingesetzt werden.

Theophyllin wird für die Behandlung der chronisch-stabilen COPD nicht mehr empfohlen, da inzwischen sicherere und wirksamere Medikamente zur Verfügung stehen. Theophyllin vermindert die Spastik der glatten Muskulatur, verbessert die mukoziliäre Clearance, verbessert die Funktion des rechten Ventrikels und senkt pulmonalen Gefäßwiderstand und arteriellen Blutdruck. Seine Wirkungsmechanismen werden nur unzureichend verstanden, unterscheiden sich aber offensichtlich von denen der Beta-2-Agonisten und Anticholinergika. Seine Rolle bei der Verbesserung der Zwerchfellfunktion und der Belastungsdyspnoe ist unklar.

Theophyllin kann bei Patienten eingesetzt werden, die nicht ausreichend auf inhalative Medikamente angesprochen haben und bei denen ein Versuch mit Theophyllin einen symptomatischen Nutzen gezeigt hat. Die Serumspiegel sollten gelegentlich kontrolliert werden, insb. wenn der Patient nicht auf die Therapie anspricht, Symptome einer Überdosierung zeigt oder die Einnahme fraglich ist. Retardierte orale Theophyllinpräparate, die seltener eingenommen werden müssen, verbessern die Einhaltung.

Toxische Nebenwirkungen sind häufig und umfassen selbst bei niedrigen Serumspiegeln Schlafstörungen und Magen-Darm-Probleme. Schwere Nebenwirkungen wie supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien und Krampfanfälle treten gehäuft bei Spiegeln > 20 mg/l (111 Mikromol/l) auf.

Die hepatische Metabolisierung weist eine hohe Variabilität auf und wird durch genetische Faktoren, Rauchverhalten, Leberfunktionsstörungen, Diät und einige Medikamente wie Makrolide, Fluorchinolone und nichtsedierende Histamin2-Blocker beeinflusst.

Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind spezifischer als Theophyllin bei pulmonaler Phosphodiesterase und haben weniger Nebenwirkungen. Sie besitzen entzündungshemmende Eigenschaften und sind schwache Bronchodilatatoren. Phosphodiesterase-4-Hemmer wie Roflumilast können zusätzlich zu anderen Bronchodilatatoren zur Verringerung von Exazerbationen bei Patienten mit symptomatischer COPD und chronischer Bronchitis eingesetzt werden.

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerz und Gewichtsverlust, diese lassen aber mit anhaltendem Gebrauch nach.

Die Langzeittherapie mit Azithromycin ist ein wirksames Hilfsmittel, um chronische obstruktive Lungenerkrankung-Exazerbationen bei Patienten zu verhindern, die zu wiederholten oder schweren Exazerbationen neigen, insbesondere bei Patienten, die derzeit nicht rauchen. Eine Azithromycin-Dosis von 250 mg oral einmal täglich hat sich als wirksam erwiesen (4). Erythromycin kann eine Alternative sein.

1. 1. Pascoe S, Barnes N, Brusselle G, et al: Blood eosinophils and treatment response with triple and dual combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease: analysis of the IMPACT trial. Lancet Respir Med 7(9):745–756 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30190-0

2. 2. Lipson DA, Crim C, Criner GJ, et al: Reduction in all-cause mortality with fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 201(12):1508–1516, 2020. doi: 10.1164/rccm.201911-2207OC

3. 3. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, et al: Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 383(1):35–48, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916046

4. 4. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al: Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD [published correction appears in N Engl J Med 2012 Apr 5;366(14):1356]. N Engl J Med 365(8):689–698, 2011. doi:10.1056/NEJMoa1104623

Sauerstoff wird über eine Nasensonde mit einer Flussrate verabreicht, die ausreicht, den PaO2 > 60 mmHg (Sauerstoffsättigung > 90%) zu halten, normalerweise ≤ 3 l/Minute in Ruhe (in größeren Höhen, wie z. B. in Denver, Colorad, häufig höher).

Sauerstoff wird über elektrisch betriebene Sauerstoff-Konzentratoren, über flüssige Sauerstoff-Systeme oder mit Kompressionsflaschen appliziert. Die stationären Konzentratoren schränken die Mobilität ein, sind aber am preisgünstigsten und werden bei Patienten bevorzugt, die die meiste Zeit zu Hause verbringen. Zusätzlich benötigen diese Patienten für den Fall eines Stromausfalls und zum tragbaren Gebrauch kleinere Reserve-Sauerstoffflaschen. Tragbare Konzentratoren, die eine Mobilität ermöglichen, können für Patienten verwendet werden, die keine hohen Durchflussraten benötigen.

Für Patienten, die viel unterwegs sind, sind Flüssigsauerstoffsysteme zu bevorzugen. Tragbare Behälter mit flüssigem Sauerstoff sind leichter zu tragen und haben eine größere Kapazität als tragbare Flaschen mit komprimiertem Gas.

Große Kompressionssauerstoffflaschen sind die teuerste Alternative, um Sauerstoff bereitzustellen und sollten nur dann angewendet werden, wenn keine anderen Möglichkeiten zur Verfügung stehen.

Verschiedene Sauerstoff-erhaltende Hilfsmittel können die vom Patienten verbrauchte Menge O2 reduzieren, entweder durch Verwendung eines Reservoirsystems oder indem O2 nur während der Einatmung freigesetzt wird. Systeme mit diesen Geräten können die Ruhehypoxämie ebenso effektiv korrigieren wie Geräte mit kontinuierlichem Fluss. Geräte mit intermittierendem Fluss sind jedoch möglicherweise nicht so effektiv wie kontinuierlicher Fluss bei übungsassoziierter Hypoxämie.

1. 1. Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group: A randomized trial of long-term oxygen for COPD with moderate desaturation. N Engl J Med 375:1617–1627, 2016.

1. 1. Ferreira IM, Brooks D, White J, Goldstein R. Nutritional supplementation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD000998. Veröffentlicht am 12. Dezember 2012. doi:10.1002/14651858.CD000998.pub3

1. 1. Rochester CL, Alison JA, Carlin B, et al. Pulmonary Rehabilitation for Adults with Chronic Respiratory Disease: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2023;208(4):e7-e26. doi:10.1164/rccm.202306-1066ST

Eine lungenvolumenreduzierende Operation besteht aus Resektion nicht mehr funktioneller emphysematöser Lungenanteile. Dieses Vorgehen verbessert die körperliche Belastbarkeit und die Lebensqualität bei Patienten mit schweren, vorwiegend in den Oberlappen lokalisierten Emphysemen, die trotz pulmonaler Rehabilitation weiterhin eine deutlich eingeschränkte körperliche Belastungsfähigkeit aufweisen (1).

Die Wirkung auf eine Arterielle Blutgasmessungen ist unterschiedlich und nicht vorhersehbar, aber die meisten Patienten, die vor der Operation Sauerstoff benötigen, brauchen dies auch weiterhin. Die erzielte Verbesserung ist geringer als bei Lungentransplantationen. Die Verbesserung ist vermutlich auf eine Verbesserung der elastischen Rückstellkräfte und der Zwerchfellmechanik zurückzuführen.

Die besten Kandidaten für eine chirurgische Lungenvolumenreduktion sind Patienten mit einem FEV1-Wert (das Luftvolumen, das in der ersten Sekunde nach einem vollen Atemzug kraftvoll ausgeatmet wird) von 20 bis 40 % des vorhergesagten Wertes, einer Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von > 20 % des vorhergesagten Wertes, einer deutlich eingeschränkten körperlichen Belastbarkeit, einer heterogenen Lungenerkrankung im CT, bei der die Oberlappen überwiegen, einem Partialdruck des arteriellen Kohlendioxids (PaCO2) von < 50 mm Hg und dem Fehlen einer schweren pulmonalen Hypertonie und einer koronaren Herzerkrankung.

Selten zeigen Patienten Riesenbullae, die funktionelle Lungenanteile komprimieren. Diese Patienten profitieren von einer Resektion der Bullae, die zur Symptomlinderung und Verbesserung der Lungenfunktion führt. Im Allgemeinen verspricht eine Resektion den größten Erfolg bei Patienten mit Bullae, die mehr als ein Drittel des Hemithorax einnehmen, und einem FEV1 von ca. 50% des normalen Sollwertes. Die Verbesserung der Lungenfunktion ist abhängig von der Menge an normalem oder minimal erkranktem Lungengewebe, das durch die resezierten Bullae komprimiert war. Serielle Röntgenthoraces und CT-Aufnahmen sind die nützlichsten Verfahren zur Beurteilung, ob der Funktionsstatus des Patienten auf Kompression normaler Lungenanteile durch Bullae oder auf ein generalisiertes Emphysem zurückzuführen ist. Eine deutlich reduzierte DLCO (< 40% des Sollwertes) zeigt ein ausgedehntes Emphysem an und lässt ein schlechteres postoperatives Ergebnis erwarten.

Endobronchiale Klappen, die mit einem Bronchoskop eingeführt werden, verursachen eine Atelektase der emphysematösen Zielregionen der Lunge bei ausgewählten Patienten, die keine kollaterale Ventilation zu diesen Regionen haben, und sind in ausgewählten Zentren verfügbar (2). Die Platzierung einer Endobronchialklappe ist bei manchen Patienten eine Alternative zur Lungenvolumenreduktion. Die chirurgische Reduktion des Lungenvolumens erfolgt in der Regel beidseitig, während bronchoskopische Verfahren in der Regel einseitig sind und daher zu einer geringeren Verbesserung führen.

Die Lungentransplantation kann bei einem oder beiden Lungenflügeln durchgeführt werden. Perioperative Komplikationen scheinen tendenziell niedriger bei Transplantationen eines Lungenflügels zu sein, aber einige Beispiele zeigen, dass sich die Überlebenszeit bei der Transplantation beider Lungenflügel erhöht. Kandidaten für eine Transplantation sind Patienten < 65 Jahre mit einem FEV1 < 25% nach einer Therapie mit Bronchodilatatoren oder mit schwerer pulmonaler Hypertonie. Das Ziel einer Lungentransplantation ist die Verbesserung der Lebensqualität, da die Überlebenszeit nicht zwangsläufig steigt. Lebenslange Immunsuppression mit dem Begleitrisiko von opportunistischen Infektionen ist notwendig.

1. 1. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003;348(21):2059-2073. doi:10.1056/NEJMoa030287

2. 2. Criner GJ, Sue R, Wright S, et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema (LIBERATE). Am J Respir Crit Care Med 2018;198(9):1151-1164. doi:10.1164/rccm.201803-0590OC