Zelluläre Komponenten des Immunsystems

Ungefähr 5-15% der Lymphozyten im Blut sind B-Zellen; sie kommen außerdem im Knochenmark, in der Milz, in den Lymphknoten und im Schleimhaut-assoziiertem lymphoiden Gewebe vor.

B-Zellen können Antigen an T-Zellen übergeben und Zytokine freisetzen, aber ihre Primärfunktion ist, sich zu Plasmazellen zu entwickeln, die Antikörper produzieren und absondern.

Patienten mit B-Zell-Immundefizienz (z. B. X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie) sind besonders anfällig für wiederkehrende bakterielle Infektionen.

Nach einem zufälligen Rearrangement der variablen Immunglobulin (Ig)-, Diversitäts- und Verbindungsgene, die für die variable Region eines Antikörpers kodieren, haben B-Zellen insgesamt das Potenzial, eine fast unbegrenzte Anzahl einzigartiger Antigene zu erkennen. Die Neuordnung der Gene läuft im Knochenmark während der Entwicklung der B-Zellen in programmierten Schritten ab. Der Prozess beginnt mit einer festgelegten Stammzelle, setzt sich in Pro-B- und Prä-B-Zellstadien fort und resultiert in einer unreifen B-Zelle. Zu diesem Zeitpunkt werden alle Zellen, die mit dem eigenen Antigen interagieren (Autoimmunzellen), durch Inaktivierung (Anergie) oder Apoptose aus der unreifen B-Zell-Population entfernt, wodurch die Immuntoleranz gewährleistet wird. Zellen, die nicht entfernt werden (d. h. diejenigen, die uneigene Antigene erkennen) entwickeln sich zu reifen naiven B-Zellen weiter, die dann aus dem Knochenmark in periphere Lymphorgane abwandern, wo sie auf Antigene treffen.

Ihre Reaktion auf Antigen läuft in 2 Stufen ab:

• Primäre Immunantwort: Beim ersten Kontakt der reifen, naiven B-Zellen mit Antigenen werden diese zu Lymphoblasten, die einer klonalen Proliferation unterliegen und Ak-sezernierende Plasmazellen bilden oder zu Gedächtniszellen differenzieren, die später auf das gleiche Antigen reagieren können. Nach der ersten Exposition dauert es einige Tage bis Antikörper produziert werden. Anfänglich wird nur IgM produziert. Danach können die B-Zellen mit Hilfe von T-Zellen ihre Ig-Gene weiter umlagern und einen Klassenwechsel vornehmen, um antigenspezifisches IgG, IgA oder IgE zu produzieren. Daher ist die Reaktion bei der ersten Exposition langsam und bietet zunächst nur eine begrenzte schützende Immunität.

• Sekundäre (Anamnese oder Booster-) Immunantwort: Wenn Gedächtnis-B-Zellen und Th-Zellen erneut dem Antigen ausgesetzt werden, vermehren sich die Gedächtnis-B-Zellen rasch, differenzieren sich in reife Plasmazellen und produzieren sofort große Mengen an Antikörpern (hauptsächlich IgG aufgrund eines T-Zell-induzierten Klassenwechsels). Der Antikörper hat auch eine stärkere Bindungsaffinität zum Antigen aufgrund von Mutationen in den Genen, die für die variablen Regionen der Antikörper kodieren. Die Antikörper werden ins Blut und andere Gewebe freigesetzt, wo sie auf die Antigene reagieren können. Somit ist die Immunreaktion nach einer Reexposition schneller und wirksamer.

T-Zellen entwickeln sich aus Stammzellen des Knochenmarks und wandern in den Thymus, wo sie einer rigorosen Selektion unterliegen. Es gibt drei Haupttypen von T-Zellen

• Helferzellen

• Regulatorisch (Suppressor)

• Zytotoxische Zellen

Bei der thymischen Selektion werden T-Zellen, die auf ein von eigenen MHC-Molekülen präsentiertes Antigen reagieren (oder unabhängig vom präsentierten Antigen stark auf eigene MHC-Moleküle reagieren), durch Apoptose eliminiert, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunität verringert wird. Es überleben nur T-Zellen, die körperfremdes, an körpereigene MHC-Moleküle gebundenes, Antigen erkennen. Sie wandern aus dem Thymus in die periphere Blutbahn und in das Lymphgewebe.

Die meisten reifen T-Zellen exprimieren entweder CD4 oder CD8 und haben eine Antigen-bindende, Immunglobulin-ähnliche Rezeptoroberfläche namens T-Zell-Rezeptor (TZR). Es gibt 2 Arten von TZR:

• Alpha-Beta TCR: Besteht aus TCR Alpha- und Beta-Ketten; vorhanden auf den meisten T-Zellen

• Gamma-Delta TCR: Besteht aus TCR-Gamma- und -Delta-Ketten; vorhanden auf einer kleinen Population von T-Zellen

Gene, die für TZR kodieren, werden wie Immunglobulin-Gene umgeordnet. Dies führt zu einer definierten Spezifität und Affinität für das Antigen. Die meisten T-Zellen (jene mit einem Alpha-Beta-TCR) erkennen ein vom Antigen abgeleitetes Peptid, das zusammen mit dem MHC-Molekül einer Antigen-präsentierenden Zelle angezeigt wird. T-Zellen mit Gamma-Delta TCR erkennen Proteinantigene direkt oder Lipidantigene, die von einem MHC-ähnlichen Molekül namens CD1 dargestellt werden. Die Anzahl der T-Zell-Spezifitäten ist nahezu unbegrenzt.

Damit Alpha-Beta-T-Zellen aktiviert werden können, muss sich der TZR mit dem Antigen-MHC verbinden (siehe Abbildung Zwei-Signal-Modell zur T-Zell-Aktivierung). Kostimulatorische akzessorische Moleküle müssen ebenfalls interagieren (z. B. interagiert CD28 auf der T-Zelle mit CD80 und CD86 auf der Antigen-präsentierenden Zelle); andernfalls wird die T-Zelle, die dem Antigen ausgesetzt ist, anergisch oder stirbt durch Apoptose. Einige akzessorische Moleküle (z. B. CTLA-4 [zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4] auf der T-Zelle, das auch mit CD80 und CD86 auf der Antigen-präsentierenden Zelle interagiert, PD-1 [programmiertes Zelltod-Protein 1] auf der T-Zelle, das mit PD-L1 [programmierter Zelltod-Protein-Ligand 1] auf der Antigen-präsentierenden Zelle interagiert) hemmen zuvor aktivierte T-Zellen und dämpfen so die Immunantwort.

Moleküle wie CTLA-4 und PD-1 und ihre Liganden werden als Kontrollpunktmoleküle bezeichnet, weil sie signalisieren, dass die T-Zelle an der Fortsetzung ihrer Aktivität gehindert werden muss. Krebszellen, die Kontrollpunktmoleküle exprimieren, können so vor dem Immunsystem geschützt werden, indem die Aktivität tumorspezifischer T-Zellen gehemmt wird.

Monoklonale Antikörper, die auf Checkpoint-Moleküle entweder auf T-Zellen oder auf Tumorzellen abzielen (sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, siehe Tabelle Einige Immuntherapeutika im klinischen Einsatz), werden eingesetzt, um eine Herabregulierung der Antitumor-Immunantwort zu verhindern und einige bisher resistente Krebsarten wirksam zu behandeln und die Antitumorreaktion zu verstärken. Da Checkpoint-Moleküle jedoch auch an der Verhinderung anderer Arten von Immunantworten beteiligt sind (wie z. B. selbstgerichtete Autoimmunreaktionen), können Checkpoint-Inhibitoren schwere immunbedingte entzündliche und Autoimmunreaktionen (sowohl systemische als auch organspezifische) verursachen oder Autoimmunerkrankungen verschlimmern.

Polymorphismen im CTLA-4-Gen werden mit bestimmten Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Basedow-Krankheit und Typ-1-Diabetes.

Zwei-Signal-Modell für die T-Zell-Aktivierung

Die alpha (α)- und beta (β)-Ketten des T-Zell-Rezeptors (TZR) binden an Antigen (Ag)-Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf einer Antigen-präsentierenden Zelle (antigen-presenting cell = APC) und CD4- oder CD8-Wechselwirkung mit dem MHC. Beide Aktionen stimulieren die T-Zellen (1. Signal) durch die unterstützenden CD3-Ketten. Doch ohne ein 2. (Koaktivierung)-Signal, reagiert die T-Zelle nicht oder wird tolerant. Der TZR ist strukturell homolog zum B-Zell-Rezeptor; die α- und β- (oder gamma [γ]- und delta [δ]-) Ketten haben konstante (C) und variable (V) Regionen. (1) = 1. Signal, (2) = 2. Signal.

T-Helferzellen (Th) sind gewöhnlich CD4-Zellen, können aber auch CD8-Zellen sein. Sie differenzieren von Th0-Zellen in eine der folgenden:

• Th1-Zellen: Im Allgemeinen fördern Th1-Zellen die zellvermittelte Immunität durch zytotoxische T-Zellen und Makrophagen und sind somit besonders in der Verteidigung gegen intrazelluläre Pathogene beteiligt sind (z. B. Viren). Sie können auch die Produktion einiger Antikörperklassen anregen.

• Th2-Zellen: Th2-Zellen sind besonders versiert zur Förderung der Antikörperproduktion durch B-Zellen (humorale Immunität) und sind somit besonders involviert in die Steuerung der Antworten auf extrazelluläre Pathogene (z. B. Bakterien, Parasiten).

• Th17 Zellen: Th17 Zellen fördern Entzündungen im Gewebe.

• Tfh-Zellen (T-Follikel-Helferzellen): Tfh-Zellen fördern B-Zell-Reaktionen in den Keimzentren des sekundären lymphatischen Gewebes

Jeder Zelltyp sondert mehrere Zytokine ab (siehe Tabelle Funktionen von T-Zellen). Durch unterschiedliche Muster der Zytokinproduktion werden weitere funktionelle Th-Zellphänotypen identifiziert. Je nach stimulierendem Erreger, können Th1- und Th2-Zellen zu einem gewissen Grad die jeweils andere Aktivität herunterregulieren, was zu einer Dominanz der TH1- oder TH2-Antwort führt

Alle T-Zellen, die Peptide erkennen können, die von Selbstantigenen stammen, werden normalerweise während der T-Zell-Entwicklung im Thymus eliminiert. Wenn solche T-Zellen nicht entfernt werden, können sie sich möglicherweise zu autoimmunen Th1-, Th2- oder Th17-Zellen entwickeln, die die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten fördern können.

Der Unterschied zwischen den Th-Zellen ist klinisch relevant. Zum Beispiel dominiert bei einer tuberkuloiden Lepra eine Th1 Antwort, während bei lepromatöser Lepra eine TH2-Reaktion vorherrscht. Eine Th1-Reaktion ist charakteristisch für bestimmte Autoimmunerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus vom Typ 1, multiple Sklerose). Eine Th2-Antwort fördert die IgE-Produktion und die Entwicklung allergischer Erkrankungen sowie die Produktion von Autoantikörpern durch B-Zellen bei einigen Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow, Myasthenia gravis). Über ihre Rolle beim Entzündungsgeschehen können Th17-Zellen ebenfalls zu Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis und rheumatoide Arthritis beitragen. Patienten mit Immundefekten aufgrund von fehlerhaften Th17 Zellen (z. B. Hyper-IgE [Job]-Syndrom) sind besonders anfällig für eine Infektion mit Candida albicans und Staphylococcus aureus.

Regulatorische (Supressor) T (Treg)-Zellen vermitteln die Unterdrückung von Immunreaktionen und schütten in der Regel den Transkriptionsfaktor Foxp3 aus. Sie bestehen aus funktionalen Untergruppen von CD4- oder CD8-T-Zellen:

• Natürliche Treg-Zellen entwickeln sich im Thymus

• Induzierte Treg-Zellen entwickeln sich aus konventionellen T-Zellen, wenn sie in der Peripherie auf ein Antigen treffen

Regulatorische T-Zellen sezernieren Zytokine mit immunsuppressiven Eigenschaften (z. B. transformierender Wachstumsfaktor [TGF]-beta und Interleukin [IL]-10), vermindern das immunstimulierende Interleukin-2 (IL-2), indem sie hohe Mengen der CD25-Komponente des IL-2-Rezeptors exprimieren, oder sie unterdrücken die Immunantwort durch Mechanismen, die einen Zell-Zell-Kontakt erfordern und Zelloberflächenmoleküle einbeziehen (z. B. CTLA-4). Die Hauptaufgabe der Treg-Zellen besteht darin, übermäßige Immunreaktionen zu verhindern, indem sie zur Behebung von Entzündungen beitragen und allergische und autoimmune Aktivitäten eindämmen. Patienten mit funktionellen Mutationen in Foxp3 entwickeln die Autoimmunerkrankung IPEX-Syndrom (Immunodysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-verkettetes Syndrom).

Zytotoxische T (Tc)-Zellen sind in der Regel CD8, können aber auch CD4 sein. Sie sind für die Elimination intrazellulärer Pathogene, speziell Viren, außerordentlich wichtig. Tc-Zellen spielen bei der Abstoßungsreaktion von Organtransplantaten eine Rolle.

Die Tc-Zellentwicklung umfasst 3 Phasen:

• Eine Vorläuferzelle, die sich nach entsprechender Stimulierung zu einer Tc Zelle ausdifferenziert.

• Eine Effektorzelle, die bereits differenziert ist und sein entsprechendes Ziel abtöten kann.

• Eine Speicherzelle, die sich im Ruhezustand befindet (nicht mehr stimuliert), aber bereit ist, nach Restimulierung durch die ursprüngliche Antigen-MHC-Kombination eine Effektorzelle zu werden.

Vollständig aktivierte Tc-Zellen können wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eine infizierte Zielzelle abtöten, indem sie die Apoptose einleiten.

Tc-Zellen können Zytokine freisetzen und sind wie TH-Zellen basierend auf ihren Mustern der Zytokin-Produktion in die Typen Tc1, Tc2 und Tc17 eingeteilt worden.

Tc Zellen können

• Syngenetisch: Entsteht als Reaktion auf eigene (autologe) Zellen, deren MHC Peptide präsentiert, die von einer Virusinfektion oder anderen fremden Proteinen stammen

• allogen sein, d. h. nach einer Reaktion auf Zellen, die fremde MHC-Produkte exprimieren, entstanden (z. B. bei Organtransplantationen, wenn sich die MHC-Moleküle des Spenders von denen des Empfängers unterscheiden).

Einige Tc-Zellen können fremdes MHC direkt erkennen (direkter Weg), andere reagieren auf Fragmente von fremdem MHC, die durch körpereigene MHC-Moleküle des Transplantatempfängers präsentiert werden (indirekter Weg).

Natürliche Killerzellen (NKT) sind eine spezielle Gruppe von T-Zellen. Aktivierte NKT-Zellen sezernieren Interleukin-4 und Interferon-gamma und sind in der Lage, Immunantworten zu regulieren. NKT-Zellen unterscheiden sich von NK-Zellen im Phänotyp und bestimmten Funktionen.

Neutrophile Zellen machen 40-70% der gesamten zirkulierenden Leukozyten aus und stehen in erster Linie der Abwehr gegen Infektionen. Reife Neutrophile haben eine Halbwertszeit von etwa 2-3 Tagen.

Während akuter Entzündungsreaktionen (z. B. auf Infektion) verwenden Neutrophile, die durch chemotaktische Faktoren angezogen werden, Adhäsionsmoleküle auf dem Endothel der Blutgefäße, um die Blutkreislauf zu verlassen und in Gewebe einzudringen. wo sie Pathogene phagozytieren und verdauen sollen. Durch lytische Enzyme und reaktive Sauerstoff-Verbindungen (z. B. Peroxide, hypochlorige Säure), die während der Phagozytose gebildet werden und durch die Freisetzung von Granulainhalten (z. B. Defensine, Proteasen, Permeabilität erhöhende bakterizide Proteine, Laktoferrin, Lysozyme) werden Mikroorganismen vernichtet. Ferner werden DNA und Histone freigesetzt, die mit Granulainhalten wie Elastase faserähnliche Strukturen im umgebenden Gewebe bilden, die neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) genannt werden. Diese Strukturen ermöglichen die Vernichtung von Bakterien durch deren Einschluss und durch zielgerichtete Enzymaktivität.

Wenn bei Patienten mit Immundefekten (z. B. bei chronischer Granulomatose) die Fähigkeit der Fresszellen Krankheitserreger abzutöten, eingeschränkt ist, sind die Patienten besonders anfällig für chronisch bakterielle und Pilzinfektionen.

Eosinophile Zellen bilden bis zu 5% der zirkulierenden Leukozyten.

Sie zielen auf Organismen ab, die zu groß sind, um verschlungen zu werden. Eosinophile töten, indem sie toxische Substanzen (z. B. reaktive Sauerstoffverbindungen, ähnlich denen, die von Neutrophilen produziert werden), basisches Hauptprotein (das für Parasiten toxisch ist), eosinophiles kationisches Protein und verschiedene Enzyme absondern.

Zirkulierende Eosinophile, die als Reaktion auf invasive parasitäre Infektionen, einige Krebsarten und als Teil einer allergischen Reaktion zunehmen, sind auch eine wichtige Quelle von Entzündungsmediatoren (z. B. Prostaglandine, Leukotriene, Thrombozyten-aktivierender Faktor, viele Zytokine).

Basophile machen < 5% der zirkulierenden Leukozyten aus. Basophile haben mehrere Eigenschaften mit Mastzellen gemeinsam, obwohl die beiden Zelltypen unterschiedliche Abstammungslinien haben. Beide besitzen Rezeptoren mit hoher Affinität für IgE, genannt Fc-epsilon RI (FcεRI). Wenn diese Zellen auf bestimmte Antigene treffen, werden die an Rezeptoren gebundenen bivalenten IgE-Moleküle quervernetzt. Dadurch wird die Degranulation der Zellen unter Freisetzung von vorgebildeten Entzündungsmediatoren (z. B. Histamin, plättchenaktivierender Faktor) sowie neu synthetisierten Mediatoren (z. B. Leukotriene, Prostaglandine, Thromboxane) ausgelöst.