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Multiples Myelom

(Plasmazellmyelom; Plasmozytom)

VonJames R. Berenson, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research
Überprüft/überarbeitet Aug. 2024
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Das multiple Myelom ist eine maligne Tumorerkrankung der Plasmazellen, die monoklonale Immunglobuline produzieren, in angrenzendes Knochengewebe eindringen und dieses zerstören. Zu den häufigen Manifestationen gehören lytische Läsionen in den Knochen, die Schmerzen und/oder Frakturen verursachen, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie, Anämie und wiederkehrende Infektionen. Die Diagnose erfordert in der Regel den Nachweis von M-Protein (das manchmal im Urin und nicht im Serum vorhanden ist, aber selten ganz fehlt) und/oder einer Leichtketten-Proteinurie sowie von überschüssigen Plasmazellen im Knochenmark. Die spezifische Behandlung umfasst meist eine Kombination aus konventioneller Chemotherapie, Kortikosteroiden und einem oder mehreren zusätzlichen Medikamenten wie Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), immunmodulierende Wirkstoffe (z. B. Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid) oder monoklonale Antikörper (z. B. Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab). Antikörper- und T-Zell-basierte Ansätze zur gezielten Bekämpfung von B-Zell-Reifungsantigenen haben sich als wirksam erwiesen. Hoch dosiertes Melphalan gefolgt von einer autologen peripheren Blutstammzellentransplantation kann ebenfalls eingesetzt werden.

Quellen zum Thema

(Siehe auch Plasmazellkrankheiten im Überblick.)

In den Vereinigten Staaten liegt das Lebenszeitrisiko für ein Multiples Myelom bei 1 zu 132 (0,76%) (1). Das Medianalter beträgt etwa 70 Jahre. Die Prävalenz ist bei dunkelhäutigen doppelt so hoch wie bei hellhäutigen Personen. Die Männer sind leicht in der Überzahl. Die Ätiologie ist unbekannt, obwohl chromosomale und genetische Faktoren, Strahlentherapie und Chemikalien vermutet werden.

Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2024 in den Vereinigten Staaten etwa 35.780 neue Fälle von multiplem Myelom diagnostiziert werden und etwa 12.540 Menschen daran sterben werden (1). Die Überlebenschancen verbessern sich weiter: Jüngste Berichte zeigen eine mittlere Überlebenszeit von über 10 Jahren (2).

Allgemeine Literatur

  1. 1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2024.

  2. 2. Jew S, Bujarski S, Rgidor B, et al: Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 18(5):735–747, 2023. doi:10.1007/s11523-023-00990-6

Pathophysiologie des multiplen Myeloms

Das durch maligne Plasmazellen produzierte Paraprotein (monoklonales Immunglobulinprotein) ist bei etwa 50-55% der Myelom-Patienten IgG, bei etwa 20% IgA (1). Von den Patienten, die entweder IgG oder IgA produzieren, weisen 40% außerdem eine Bence-Jones-Proteinurie auf, die durch freie monoklonale kappa (κ)- oder lambda (λ)-Leichtketten im Urin gekennzeichnet ist. Bei 15–20% der Patienten sezernieren die Plasmazellen nur Bence-Jones-Proteine. Das IgM- und das IgD-Myelom machen jeweils etwa 1-2% der Fälle aus, wobei das IgD-Myelom bei Patienten asiatischer Abstammung häufiger vorkommt. IgE-Myelome sind äußerst selten.

Selten haben Patienten kein M-Protein in Blut und Urin. Der Test auf freie Leichtketten im Serum zeigt jedoch monoklonale Leichtketten bei vielen Patienten, die früher als Patienten mit nicht-sekretorischem Myelom galten.

Diffuse Osteoporose oder diskrete osteolytische Läsionen sind oft vorhanden, wobei die häufigsten Stellen das Becken, die Wirbelsäule, die Rippen, der Oberschenkelknochen, der Oberarmknochen und der Schädel sind. Die Läsionen werden durch Knochenverdrängung infolge expandierender Plasmozytome oder durch Zytokine verursacht, die von malignen Plasmazellen sezerniert werden, Osteoklasten aktivieren und Osteoblasten unterdrücken, was zu Knochenverlust führt. Die Osteolysen sind üblicherweise multipel; gelegentlich finden sich solitäre intramedulläre Raumforderungen. Ein erhöhter Knochenverlust kann auch zu Hyperkalzämie führen.

Extraossäre solitäre Plasmozytome sind untypisch, können aber in jedem Gewebe, vor allem im oberen Respirationstrakt, auftreten.

Bei vielen Patienten liegt bei der Diagnosestellung ein Nierenversagen vor oder es entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung. Das Nierenversagen hat viele Ursachen, und meistens resultiert es aus einer Ablagerung von Leichtketten in den distalen Tubuli (myelombedingte Nierenerkrankung) oder aus Hyperkalzämie.

Die Patienten entwickeln häufig eine Anämie, die in der Regel auf eine Nierenerkrankung oder eine Unterdrückung der Erythropoese durch Krebszellen zurückzuführen ist. Eine Anämie bei Patienten mit multiplem Myelom kann auch auf andere, nicht damit zusammenhängende Ursachen zurückzuführen sein, darunter Eisenmangel oder Vitamin-B12-Mangel.

Aufgrund des Mangels an normalen Antikörpern und anderer Immunstörungen haben einige Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen. Virale Infektionen, insbesondere Herpes-Zoster-Infektionen, können auch als Folge von Behandlungsmethoden wie Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib, Ixazomib, Carfilzomib) und monoklonalen Antikörpern (z. B. Daratumumab, Elotuzumab, Isatuximab) auftreten.

Amyloidose entsteht bei 10% der Myelom-Patienten, am häufigsten bei jenen mit M-Proteinen des Lambda-Typs (2).

Es gibt verschiedene Ausprägungen des multiplen Myeloms (siehe Tabelle Variante Ausprägungen des multiplen Myeloms).

Tabelle
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Literatur zur Pathophysiologie

  1. 1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21

  2. 2. Ríos-Tamayo R, Krsnik I, Gómez-Bueno M, et al. AL Amyloidosis and Multiple Myeloma: A Complex Scenario in Which Cardiac Involvement Remains the Key Prognostic Factor. Life (Basel). 2023;13(7):1518. Published 2023 Jul 6. doi:10.3390/life13071518

Symptome und Anzeichen des multiplen Myeloms

Persistierende Knochenschmerzen (besonders im Rücken oder Thorax), Nierenversagen und wiederkehrende bakterielle Infektionen sind die häufigsten Probleme bei der Präsentation, aber viele Patienten werden identifiziert, wenn routinemäßige Labortests einen erhöhten Gesamtproteinspiegel im Blut, Proteinurie oder unerklärliche Anämie oder Nierenversagen zeigen.

Zeichen einer Anämie können vorherrschen oder bei einigen Patienten der alleinige Grund für weitere Untersuchungen sein, manche Patienten weisen Zeichen eines Hyperviskositätssyndroms auf.

Pathologische (Fragilitäts-)Frakturen (d. h. Frakturen, die mit minimalem oder keinem Trauma auftreten) sind häufig, und der Zusammenbruch der Wirbel kann zu Kompression des Rückenmarks und Paraplegie führen.

Periphere Neuropathie, Karpaltunnelsyndrom (insbesondere bei Patienten mit Amyloidose), abnormale Blutungen und Symptome von Hyperkalzämie (z. B. Polydipsie, Dehydration) sind häufig.

Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind ungewöhnlich.

Diagnose des multiplen Myeloms

  • Vollständiges Blutbild (CBC) mit Thrombozyten, peripherem Blutausstrich und Chemie-Panel (Blut-Harnstoff-Stickstoff [BUN], Kreatinin, Kalzium, Harnsäure, Laktatdehydrogenase [LDH])

  • Elektrophorese von Serum- und Urinproteinen (aus einer 24-Stunden-Urinsammlung) mit anschließender Immunfixation; quantitative Immunglobuline; und freie Leichtketten im Serum

  • Röntgenaufnahmen (Skelettuntersuchung) und entweder eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT-Untersuchung oder eine Ganzkörper-MRT

  • Knochenmarkuntersuchung, einschließlich konventioneller zytogenetischer und fluoreszierender In-situ-Hybridisierungsstudien (FISH)

Der Verdacht auf ein multiples Myelom besteht bei Patienten > 40 Jahren mit persistierenden, ungeklärten Knochenschmerzen, insbesondere nachts oder in Ruhe, anderen typischen Symptomen oder ungeklärten Laboranomalien (wie z. B. erhöhte Blut- oder Harnproteine, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz oder Anämie) oder Röntgenbildern, die eine pathologische Fraktur oder lytische Läsionen zeigen.

Die Laboruntersuchung umfasst routinemäßige Bluttests, LDH, Serum-Beta-2-Mikroglobulin, Urin- und Serumimmunfixation und Proteinelektrophorese sowie freie Leichtketten im Serum. Die Patienten sollten sich auch einer Skelettuntersuchung und entweder einem PET-CT-Scan oder einer Ganzkörper-MRT unterziehen, da diese Tests sensitiver für Knochenerkrankungen sind als Röntgenaufnahmen. Eine Knochenmarkuntersuchung ist ebenfalls erforderlich, zusammen mit konventioneller Zytogenetik und FISH-Studien (zur Überprüfung siehe Referenzen 1, 2).

Routineblutuntersuchungen beinhalten Blutbild und klinische Chemie. Anämie ist bei 80 % der Patienten vorhanden, normalerweise eine normozytäre, normochrome Anämie mit Bildung von Rouleaux (Ansammlungen von 3 bis 12 roten Blutkörperchen, die geldrollenförmig auftreten) (3). Leukozyten- und Thrombozytenwerte liegen üblicherweise im Normbereich. Serum-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Kreatinin, LDH, Beta-2-Mikroglobulin und Serumharnsäure können erhöht sein. Die Anionenlücke ist manchmal niedrig. Eine Hyperkalzämie findet sich bei Diagnosestellung in etwa 10% der Patienten.

Die Protein- und Immunfixationselektrophorese wird an einer Serumprobe und einer Urinprobe durchgeführt, die aus einer 24-Stunden-Sammlung konzentriert wurde, um M-Protein zu identifizieren, zu quantifizieren und zu charakterisieren. Die Serumproteinelektrophorese identifiziert M-Protein bei etwa 80 bis 90 % der Patienten. Die meisten der verbleibenden 10 bis 20 % sind Patienten mit nur freien monoklonalen Leichtketten (Bence-Jones-Protein), die im Blut mittels eines freien Leichtkettentests oder im Urin mittels Urinprotein- und Immunfixationselektrophorese nachgewiesen werden können. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ist das monoklonale Protein zum Zeitpunkt der Diagnose nicht nachweisbar; im Verlauf der Krankheit weisen weniger Patienten Anzeichen eines monoklonalen Proteins auf.

Die Immunfixationselektrophorese kann die Immunglobulinklasse des M-Proteins (IgG, IgA oder selten IgD, IgM oder IgE) identifizieren und kann oft Leichtkettenprotein nachweisen, wenn die Serumelektrophorese negativ ist; die Immunfixationselektrophorese wird auch dann durchgeführt, wenn der Serumtest negativ ist, wenn ein multiples Myelom stark vermutet wird.

Eine serumfreie Leichtkettenanalyse mit Abgrenzung der Kappa- und Lambda-Verhältnisse oder Unterschiede zwischen den beteiligten und unbeteiligten Leichtketten hilft, die Diagnose zu bestätigen und kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu überwachen und prognostische Daten zu liefern.

Der Serumspiegel von Beta-2-Mikroglobulin wird gemessen, wenn die Diagnose bestätigt oder sehr wahrscheinlich ist, und zusammen mit Serum-Albumin als Teil des internationalen Staging-Systems verwendet (siehe Tabelle Überarbeitetes International Staging-System für das multiple Myelom). Beta-2-Mikroglobulin ist ein kleines Protein auf der Membran aller Zellen. Seine Konzentration variiert direkt mit der Tumormasse und dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung.

Tabelle
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Die Röntgenaufnahmen umfassen eine Bewertung des Skeletts (d. h. einfache Röntgenaufnahme des Schädels, der Knochen, der Wirbelsäule, des Beckens und der Rippen). Ausgestanzte lytische Läsionen oder diffuse Osteoporose sind in etwa 80 % der Fälle vorhanden (3). Skelettszintigraphien sind gewöhnlich nicht hilfreich. Ganzkörper-MRT können mehr Details aufdecken und werden durchgeführt, wenn Schmerzen oder neurologische Symptome an bestimmten Stellen auftreten. PET-CT-Scans liefern prognostische Informationen und dabei helfen, festzustellen, ob die Patienten ein einzelnes Plasmozytom oder multiple Myelome haben.

Eine Knochenmarkaspiration und eine Knochenmarkbiopsie werden durchgeführt. Sie können lose Anordnungen oder Anhäufungen von Plasmazellen aufdecken. Ein Myelom ist diagnostiziert, wenn ≥ 10% der Zellen Plasmazellen sind. Jedoch ist die Art der Knochenmarkbeteiligung variabel, weshalb einige Proben von Myelom-Patienten < 10% Plasmazellen haben können. Der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark ist jedoch selten normal. Die Plasmazellmorphologie korreliert nicht mit der Klasse der synthetisierten Immunglobuline. Chromosomenuntersuchungen am Knochenmark (z. B. mit zytogenetischen Testverfahren wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Immunhistochemie) können spezifische karyotypische Anomalien in Plasmazellen aufdecken, die Behandlungsentscheidungen beeinflussen können und mit unterschiedlichen Überlebensraten assoziiert sind.

Die Diagnose und Differenzierung von anderen malignen Erkrankungen (z. B. metastasiertes Karzinom, Lymphom, Leukämie) und von monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz erfordert in der Regel mehrere Kriterien:

  • Klonale Knochenmarkplasmazellen oder Plasmozytom

  • M-Protein im Plasma und/oder im Urin

  • Organschaden (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie oder Skelettläsionen)

Bei Patienten mit Paraprotein im Serum gilt das Myelom als nachgewiesen, wenn eine Bence-Jones-Proteinurie > 200 mg/24 h oder anomale freie Leichtketten im Serum, osteolytische Läsionen (ohne Nachweis einer metastatasierenden Tumorerkrankung oder einer granulomatösen Krankheit) und eine flächige oder gruppierte Anhäufung von Plasmazellen im Knochenmark vorliegen.

Literatur zur Diagnose

  1. 1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410

  2. 2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590

  3. 3. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21

Behandlung des multiplen Myeloms

  • Konventionelle Chemotherapie und Kortikosteroide für Patienten mit Symptomen

  • Zusätzliche Therapie mit immunmodulatorischen Substanzen und monoklonalen Antikörpern

  • Möglicherweise autologe Stammzelltransplantation

  • Möglicherweise Strahlentherapie in spezifischen symptomatischen Bereichen, die nicht auf die systemische Therapie ansprechen

  • Behandlung von Komplikationen, z. B. Anämie, Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Infektionen und Knochenerkrankungen

  • Behandlung von rezidivierenden oder refraktären Erkrankungen mit immunmodulatorischen Wirkstoffen, monoklonalen Antikörpern, Proteasom-Inhibitoren und neueren zellulären Behandlungen

Die Therapie umfasst die direkte Behandlung von malignen Zellen bei Patienten mit Symptomen und bei Patienten mit myelomassoziierter Organfunktionsstörung (Anämie, Nierenfunktionsstörung, Hyperkalzämie oder Knochenerkrankung)

Zu den Risikofaktoren für die Notwendigkeit einer raschen Behandlung des Myeloms bei Patienten, die sich zunächst ohne Organfunktionsstörungen vorstellen, gehören:

  • > 60% Plasmazellen im Knochenmark

  • > 1 Läsion im MRT

  • Spiegel der freien Leichtketten im Serum > 100 mg/l

Patienten mit diesen Risikofaktoren gelten als aktiv myelomkrank und benötigen eine sofortige Behandlung, obwohl eine frühzeitige Behandlung dieser Patienten nicht gezeigt hat, dass sie deren Gesamtüberleben verbessert. Patienten ohne diese Risikofaktoren oder Endorganfunktionsstörungen profitieren wahrscheinlich nicht von einer sofortigen Behandlung, die in der Regel so lange verweigert wird, bis Symptome oder Komplikationen auftreten.

Behandlung von malignen Zellen

Konventionelle Chemotherapie, bestehend aus oralem Melphalan und Prednison, verabreicht in Zyklen von 4 bis 6 Wochen für 8 bis 12 Zyklen mit monatlicher Bewertung der Reaktion, war die initiale Behandlung des multiplen Myeloms. Die Ergebnisse können jedoch besser sein, wenn entweder ein Proteasom-Inhibitor (z. B. Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib) oder ein immunmodulatorischer Wirkstoff (Lenalidomid, Thalidomid) hinzugefügt wird.

Andere Chemotherapeutika, einschließlich Cyclophosphamid, Bendamustin, Doxorubicin und liposomales peglyiertes Doxorubicin (liposomales Doxorubicin), sind ebenfalls wirksamer, wenn sie mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) kombiniert werden. Die Überlebenschancen sind besser, wenn die Erstbehandlung sowohl Bortezomib als auch Lenalidomid mit Kortikosteroiden umfasst.

Der Zusatz eines anti-CD38-monoklonalen Antikörpers, entweder Daratumumab oder Isatuximab, zu Bortezomib und Dexamethason mit oder ohne Lenalidomid als Teil der Erstbehandlung scheint die Ergebnisse zu verbessern (1).

Das Ansprechen auf die Behandlung (siehe Tabelle Definition der Reaktion auf die Krebsbehandlung) wird angezeigt durch

  • Verminderung des M-Proteins im Serum und Urin

  • Verringerung des Gehalts der betroffenen serumfreien Leichtketten

  • Erhöht die Anzahl der Erythrozyten

  • Verbesserung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenversagen

  • Normalisierung der Kalziumspiegel bei Patienten mit erhöhten Spiegeln

  • Abnahme der Knochenschmerzen

  • Abnahme der Müdigkeit

Eine autologe periphere Blutstammzelltransplantation kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine adäquate kardiale, hepatische, pulmonale und renale Funktion aufweisen, besonders dann, wenn die Krankheit stabil ist oder auf einige Zyklen der initialen Therapie angesprochen hat. Pharmakotherapeutische Optionen sind jedoch hochwirksam und können eine Transplantation weniger oft notwendig oder sogar auch ganz überflüssig machen. Klinische Studien zeigen eine längere progressionsfreie Überlebenszeit, aber keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit, wenn Patienten im Rahmen der Ersttherapie eine Stammzelltransplantation erhalten (2).

Eine allogene Stammzelltransplantation nach nicht-myeloablativer Therapie (z. B. niedrig dosiertes Cyclophosphamid und Fludarabin oder Strahlentherapie) kann bei einigen Patienten zu einem myelomfreien Überleben von 5–10 Jahren führen. Allerdings befindet sich die allogene Stammzelltransplantation mit myeloablativer oder nicht-myeloablativer Chemotherapie aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die aus der Graft-versus-Host-Krankheit resultiert, noch im experimentellen Stadium.

Behandlung des rezidivierten oder refraktären Myeloms

Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom sind folgende Kombinationen wirksam:

  • Corticosteroide

  • Ein Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Ixazomib, Carfilzomib)

  • Ein immunmodulatorisches Mittel (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid)

  • Ein monoklonaler Antikörper (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab)

Diese Medikamente werden in der Regel mit anderen wirksamen Mitteln kombiniert, mit denen der Patient noch nicht behandelt wurde.

Patienten mit verlängerten Remissionen können auf eine erneute Behandlung mit dem gleichen Schema ansprechen, das zur initialen Remission geführt hat. Patienten, die auf eine bestimmte Kombination von Medikamenten nicht ansprechen, könnten Verbesserungen zeigen, wenn ein anderes Medikament in derselben Klasse (z. B. Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren, Chemotherapeutika) als Ersatz eingesetzt wird.

Monoklonale Antikörper, die auf Proteine auf Myelomzellen abzielen, sind ebenfalls hochwirksam bei rezidiviertem oder refraktärem Myelom. Zu den verfügbaren monoklonalen Antikörpern gehören solche, die gezielt wirken

  • CD38 (Daratumumab, Isatuximab)

  • Signalisierendes lymphozytisches Aktivierungsmolekül F7 (SLAMF7-Elotuzumab)

Diese monoklonalen Antikörper verbessern die Wirksamkeit anderer Medikamente zur Behandlung des Multiplen Myeloms, darunter die immunmodulatorischen Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sowie die Proteasominhibitoren Bortezomib und Carfilzomib (3, 4). Allerdings ist die Behandlung mit einem dieser monoklonalen Antikörper und nur mit Dexamethason bei vielen Patienten wirksam, insbesondere bei denen, deren Krankheitsprogression nur durch einen Anstieg der gemessenen Tumormarker gekennzeichnet ist. Dieser Ansatz vermeidet die unerwünschten Wirkungen zusätzlicher Medikamente.

In Kombination mit anderen aktiven Myelom-Medikamenten, insbesondere Bortezomib, sind die folgenden Medikamente besonders wirksam:

  • Selektiver Inhibitor des Kernexports Selinexor

  • Histon-Deacetylase-Inhibitor Panobinostat

Wirksame Immuntherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, sind verfügbar. Diese Behandlungen beinhalten

  • Zelltherapien für Myelom, einschließlich der chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien Idecabtagene, Vicleucel und Ciltacabtagene Autoleucel.

  • Bispezifische Antikörper, die auch gegen CD3 auf T-Zellen gerichtet sind (Teclistamab und Elranatamab) (5, 6)

  • Bispezifischer Antikörper, der auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptor, Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) auf multiplen Myelomzellen und auch auf CD3 (Talquetamab) abzielt (6)

Obwohl diese Behandlungen wirksam sind, können sie erhebliche akute unerwünschte Wirkungen verursachen (Zytokinfreisetzungssyndrom, neurologische Probleme) ein hohes Risiko für anhaltende schwere Infektionen und sekundäre Krebserkrankungen.

Der orale BCL-2-Inhibitor Venetoclax hat sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten erwiesen, deren Myelomzellen den genetischen Marker t(11;14) aufweisen, und kann mit Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern kombiniert werden (7).

Erhaltungstherapie

Erhaltungstherapien mit nicht zytotoxisch wirksamen Substanzen wie Interferon alpha wurden versucht, das die Remission verlängert, aber die Überlebensdauer nicht verbessert und Nebenwirkungen aufweist. Auch Kortikosteroide alleine sind in der Erhaltungstherapie wirksam.

Thalidomid kann auch als Erhaltungstherapie wirksam sein, und Lenalidomid allein oder mit Kortikosteroiden ist als Erhaltungstherapie wirksam. Allerdings gibt es einige Bedenken hinsichtlich sekundärer Malignome bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Lenalidomid erhalten, insbesondere nach autologer Stammzelltransplantation. Daher muss das Risiko der Entwicklung von Sekundärkarzinomen gegen die verbesserte Überlebensrate abgewogen werden.

Der orale Proteasom-Inhibitor Ixazomib ist als Einzelwirkstoff in der Erhaltungstherapie wirksam. Ob die Kombination von Ixazomib mit Lenalidomid wirksamer ist, ist nicht bekannt.

Die Rolle von monoklonalen Antikörpern als Erhaltungstherapie muss noch definiert werden.

Behandlung von Komplikationen

Neben der direkten Behandlung von malignen Zellen muss die Therapie auch auf Komplikationen ausgerichtet sein, darunter:

  • Anämie

  • Hyperkalzämie

  • Hyperurikämie

  • Hyperviskosität

  • Infektionen

  • Niereninsuffizienz

  • Skelettläsionen

Eine Anämie, die durch eine Chemotherapie nicht ausreichend gelindert wird, kann mit rekombinantem Erythropoietin behandelt werden. Falls die Anämie kardiovaskuläre oder gravierende systemische Symptome verursacht, werden Erythrozytenkonzentrate transfundiert. Oft haben Patienten Eisenmangel aus Gründen, die nicht mit ihrem Myelom zusammenhängen und benötigen intravenöses Eisen. Bei Patienten mit Anämie sollten regelmäßig die Serum-Eisen-, Transferrin- und Ferritinwerte zur Überwachung des Eisenspeichers sowie der Vitamin B12-Spiegel gemessen werden.

Wenn sich eine Hyperviskosität entwickelt, was bei Patienten mit Myelom selten vorkommt, ist ein Plasmaaustausch indiziert.

Hyperkalzämie wird mit kräftiger Salurese, IV Bisphosphonaten (vorzugsweise Zoledronsäure) nach Rehydration und gelegentlich Calcitonin oder Prednison behandelt. Denosumab kann auch zur Behandlung von Hyperkalzämie eingesetzt werden insbesondere bei Patienten mit schwerem Nierenversagen. Patienten sollten kalziumhaltige Nahrungsmittel, Kalziumpräparate und Vitamin D meiden.

Hyperurikämie kann bei einigen Patienten mit einer hohen Tumorbelastung und zugrunde liegenden Stoffwechselproblemen auftreten. Die meisten Patienten benötigen jedoch kein Allopurinol. Allopurinol oder Rasburicase ist bei Patienten mit hohen Harnsäurespiegeln im Serum oder hoher Tumorlast und einem hohen Risiko für ein durch die Behandlung induziertes Tumorlyse-Syndrom indiziert.

Eine Infektion ist während der behandlungsinduzierten Neutropenie wahrscheinlicher. Darüber hinaus treten Infektionen mit dem Herpes-Zoster-Virus häufig bei Patienten auf, die mit bestimmten Arzneimitteln, insbesondere mit den Proteasomenhemmern (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) und den monoklonalen Antikörpern (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab) behandelt werden. Die auf das BCMA ausgerichteten Behandlungen sind mit einem sehr hohen Risiko für schwere Infektionen verbunden.

Nachgewiesene bakterielle Infektionen sollten mit Antibiotika behandelt werden. Die prophylaktische Anwendung von Antibiotika wird nicht routinemäßig empfohlen.

Der prophylaktische Einsatz von antiviralen Medikamenten (z. B. Aciclovir, Valganciclovir, Famciclovir) ist bei Patienten indiziert, die einen Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), einen monoklonalen Antikörper (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab), einen bispezifischen Antikörper (Teclistamab, Elranatamab, Talquetamab) oder eine CAR-T-Zelltherapie (Idecabtagene Vicleucel, Ciltacabtagene Autoleucel) erhalten.

Die prophylaktische Gabe von Immunglobulin i.v. kann das Infektionsrisiko verringern, ist aber im Allgemeinen Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln und häufig wiederkehrenden Infektionen vorbehalten.

Pneumokokken-Impfstoff und Influenza-Impfstoff sind zur Infektionsprävention angezeigt, sind jedoch bei den meisten Patienten aufgrund der krankheits- und behandlungsbedingten Immunschwäche nicht wirksam. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen wird bei Patienten mit einem geschwächten Immunsystem nicht empfohlen. Zur Prävention einer Herpes-Zoster-Infektion kann der nicht-viable rekombinante Zoster-Impfstoff verabreicht werden, ist jedoch nur von begrenzter Wirksamkeit.

Eine renale Beeinträchtigung kann oft durch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr verbessert werden. Selbst Patienten mit anhaltender massiver Bence-Jones-Proteinurie ( 10–30 g/Tag) können eine intakte Nierenfunktion aufweisen, falls eine Urinausscheidung > 2000 ml/Tag gewährleistet wird. Dehydratation in Kombination mit hochosmolarem IV Kontrastmittel kann bei Patienten mit Bence-Jones-Proteinurie ein akutes oligurisches Nierenversagen auslösen. Ein Plasmaaustausch kann in einigen Fällen effektiv sein. Nephrotoxische Medikamente sollten vermieden werden. Um diesen Zustand umzukehren, ist eine rasche und aggressive Behandlung des zugrunde liegenden Myeloms wichtig, um die Konzentration des nephrotoxischen monoklonalen Immunglobulins zu senken.

Skelettläsionen erfordern zahlreiche unterstützende Maßnahmen. Aufrechterhaltung der Gehfähigkeit und die ergänzende Einnahme von Kalzium und Vitamin D, wie angezeigt, helfen, die Knochendichte bei Patienten ohne krankheitsbedingte Hyperkalzämie zu erhalten. Der Vitamin D-Spiegel sollte bei der Diagnose und in regelmäßigen Abständen gemessen und die Vitamin D-Dosierung entsprechend angepasst werden. Analgetika und palliative Strahlentherapiedosen (18–24 gray) können Knochenschmerzen lindern. Jedoch kann die Strahlentherapie eine erhebliche Toxizität erzeugen und, weil sie die Knochenmarkfunktion unterdrückt, die Toleranz des Patienten für hämatotoxische Zytostatika beeinträchtigen.

Die meisten Patienten, insbesondere solche mit lytischen Läsionen und generalisierter Osteoporose oder Osteopenie, sollten monatlich IV Bisphosphonat (entweder Pamidronat oder Zoledronsäure) erhalten. Bisphosphonate reduzieren Skelettkomplikationen und Knochenschmerzen und können eine antitumoröse Wirkung haben. Für Patienten mit potenziell reversibler Niereninsuffizienz, die durch ein Myelom bedingt ist, aber nicht mit einer Hyperkalzämie oder mit anhaltenden Infusionsreaktionen nach einer Bisphosphonat-Infusion in Zusammenhang steht, bietet sich die monatliche Verabreichung von Denosumab (subkutan verabreicht) an, das im Gegensatz zu Bisphosphonaten nicht über die Nieren ausgeschieden wird und keine Infusionsreaktionen hervorruft. Sowohl Bisphosphonate als auch Denosumab können in seltenen Fällen eine Osteonekrose des Kiefers verursachen. Die Erhaltung einer ausgezeichneten Zahngesundheit und die Vermeidung von zahnärztlichen Explantaten und Implantaten sind wichtig, um das Risiko dieser Komplikation zu minimieren.

Literatur zur Behandlung

  1. 1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871

  2. 2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925

  3. 3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038

  4. 4. Arnall JR, Maples KT, Harvey RD, et al. Daratumumab for the treatment of multiple myeloma: A review of clinical applicability and operational considerations. AnnalsPharmacother 2022;56(8):927-940. doi: 10.1177/10600280211058754

  5. 5. Yang J, Zhou W, Li D, et al. BCMA-targeting chimeric antigen receptor T-cell therapy for multiple myeloma. Cancer Lett 2023;553:215949. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215949

  6. 6. Lee H, Neri P, Bahlis NJ. BCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: efficacy, safety, and resistance mechanisms. Blood 2024;143(13):1211-1217. doi: 10.1182/blood.2023022499

  7. 7. He W, He F, Hu H. Efficacy and safety of venetoclax-based regimens in relapsed or refractory multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of prospective trials. Ann Med 2023;55(1):1029-1036. doi:10.1080/07853890.2023.2186480

Prognose für das multiple Myelom

Obwohl das multiple Myelom fortschreitend und weiterhin unheilbar ist, hat sich das mediane Gesamtüberleben in einer kürzlich durchgeführten Studie bei nicht ausgewählten Patienten auf mehr als 11 Jahre verbessert (1).

Ungünstige prognostische Anzeichen zum Zeitpunkt der Diagnose sind ein höheres Stadium, ein niedrigerer Serumalbuminspiegel, ein höherer Beta-2-Mikroglobulinspiegel, ein erhöhter LDH-Cholesterin-Spiegel, spezifische zytogenetische Anomalien in den Tumorzellen und ein höherer Gehalt an bösartigen Zellen im Blut. Patienten mit Nierenversagen haben anfänglich ebenfalls eine ungünstige Prognose, es sei denn, die Nierenfunktion hat sich durch die Therapie verbessert, die in der Regel aktuelle Behandlungsmöglichkeiten anwendet.

Weil das multiple Myelom letztlich zum Tod führt, dürften die Patienten von Gesprächen rund um die Pflege in der Terminalphase profitieren, an der die Ärzte und betroffene Familienmitglieder sowie Freunde teilnehmen. Es können Punkte wie Patientenverfügung, Verwendung von Magensonden und Schmerzlinderung besprochen werden.

Hinweis zur Prognose

  1. 1. Jew S, Bujarski S, Regidor B, et al. Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 2023;18:735-747. doi: 10.1007/s11523-023-00990-6

Wichtige Punkte

  • Maligne Plasmazellen produzieren monoklonales Immunglobulin und dringen in die Knochen ein und zerstören diese.

  • Die Ausweitung von Plasmozytomen und die Zytokinsekretion verursachen mehrere, diskrete, osteolytische Läsionen (in der Regel im Becken, in der Wirbelsäule, in den Rippen und im Schädel) und diffuse Osteoporose; Schmerzen, Knochenbrüche und Hyperkalzämie sind häufig.

  • Anämie und Nierenversagen sind häufig.

  • Amyloidose entwickelt sich bei etwa 10%, typischerweise bei Patienten, die überschüssige λ lambda-Leichtketten produzieren.

  • Eine Elektrophorese der Proteine im Serum und im Urin gefolgt von Immunfixation, quantitativen Immunglobulinen und der Messung der freien Leichtketten im Serum wird durchgeführt.

  • Führen Sie eine Knochenmarkaspiration und -biopsie durch.

  • Patienten mit Symptomen und solche mit Organfunktionsstörungen sollten mit Pharmakotherapie behandelt werden, die Kortikosteroide, Chemotherapeutika, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, selektive Inhibitoren des nuklearen Exports, Histon-Deacetylase-Inhibitoren sowie zelluläre und antikörperbasierte Immuntherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielen, umfassen kann.

  • Die Stammzelltransplantation ist für einige Patienten eine Option, aber hochwirksame pharmakotherapeutische Optionen können sie bei anderen überflüssig machen.

Weitere Informationen

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.

  1. Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ: New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol 96:367–378, 2021. doi:10.1002/ajh.26080

  2. Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148

  3. Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al. Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.0003

  4. Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015

  5. Rafae A., Rhee FV, Hadidi SA: Perspectives on the treatment of multiple myeloma. Oncologist 29:200-212, 2024. doi: 10.1093/oyad306

  6. Rajkumar SV: Multiple Myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:1086–1107, 2022. doi: 10.1002/ajh.26590