Non-Hodgkin-Lymphom

1. 1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 2022;36(7):1720-1748. doi:10.1038/s41375-022-01620-2

2. 2. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851

Das adulte T-Zell-Leukämie-Lymphom, das mit dem humanen T-Lymphotropen Virus 1 (HTLV-1) assoziiert ist, hat einen fulminanten klinischen Verlauf mit Hautinfiltraten, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Leukämie. Die leukämischen Zellen sind maligne T-Zellen, viele davon mit eingebuchtetem Kern. Eine Hyperkalzämie entsteht oft, meist als Folge humoraler Faktoren und weniger durch direkten Knochenbefall.

Anaplastischen großzelligen Lymphomen können schnell fortschreitende Hautläsionen, Adenopathie und viszerale Läsionen verursachen. Die Krankheit kann mit Hodgkin-Lymphomen oder metastasierten undifferenzierten Karzinomen verwechselt werden.

Vergrößerte Lymphknoten werden biopsiert. Wenn ein Knoten tastbar ist, ist anfangs keine Bildgebung erforderlich, obwohl CT oder Sonographie erforderlich sein könnten, um nachfolgende Tests richtig zu planen.

Wenn die Läsion leicht tastbar ist, wird eine offene Biopsie bevorzugt. Wenn sich die Läsion in der Lunge oder im Bauchraum befindet, kann eine Kernnadelbiopsie (18- bis 20-Gauge-Nadel), die unter Verwendung von CT oder ultraschallgesteuerten Anweisungen durchgeführt wird, häufig eine geeignete Probe für die Diagnose erhalten. Eine Feinnadelbiopsie (perkutan oder bronchoskopisch) führt häufig zu keinem adäquaten Gewebe, insbesondere für die Erstdiagnose. Kernbiopsie wird bevorzugt, wenn dies als sicher gilt.

Biopsieproben sollten von einem Pathologen mit Erfahrung in der Diagnose von Lymphomen überprüft werden, damit das Lymphom korrekt klassifiziert werden kann. Ist eine solche Überprüfung vor Ort nicht möglich, sollten die Objektträger an ein Referenzlabor mit hämatopathologischer Expertise geschickt werden. Die richtige Einstufung der Non-Hodgkin-Lymphom ist für die Behandlungsplanung von entscheidender Bedeutung. Non-Hodgkin-Lymphome sind möglicherweise heilbar, aber ohne genaue Diagnose kann keine optimale Therapie gewählt werden.

Histologische Kriterien der Biopsie umfassen die Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur und die Invasion von Kapsel und anhängendem Fettgewebe durch charakteristische neoplastische Zellen.

Untersuchungen zur Immunphänotypisierung (mittels Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie) zur Bestimmung der Ursprungszellen sind von großem Wert für die Identifizierung spezifischer Subtypen und für die Festlegung der Prognose und des Managements; diese Untersuchungen können auch an peripheren Zellen durchgeführt werden, wenn diese vorhanden sind, aber normalerweise werden diese Färbungen an formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe vorgenommen

Der Nachweis des „gemeinsamen Leukozytenantigens“ CD45 mittels Immunperoxidase schließt metastasierende Tumoren – eine häufige Differenzialdiagnose „undifferenzierter“ Malignome – aus. Die Untersuchung auf das gemeinsame Leukozytenantigen, die meisten Oberflächenmarker-Untersuchungen und Gen-Rearrangements (zum Nachweis von B-Zell- oder T-Zell-Klonalität) können an fixierten Geweben durchgeführt werden. Zytogenetik und Durchflusszytometrie erfordern frisches Gewebe.

Die Sequenzierung der nächsten Generation kann bei Non-Hodgkin-Lymphomen diagnostische oder prognostische Bedeutung haben und kann an frischem oder fixiertem Gewebe durchgeführt werden (abhängig vom Assay).

Sobald die Diagnose eines Lymphoms gestellt ist, werden Staging-Tests durchgeführt.

Eine kombinierte Fluordesoxyglukose (FDG)-PET/CT-Untersuchung von Thorax, Abdomen und Becken wird empfohlen. PET/CT liefert genaue Lokalisierung von Läsionen, deren Größe (von CT) und Tumormetabolismus (von FDG-PET). Wenn keine kombinierte FDG-PET/CT verfügbar ist, wird ein kontrastverstärkter CT-Scan von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.

Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen wird häufig eine einseitige Knochenmarkspunktion und -biopsie durchgeführt. Während die Knochenmarkuntersuchung von diagnostischem Wert sein kann, ist ihr Nutzen für das Staging und die Prognose bei den meisten Lymphomen weniger klar. Die Beurteilung des Knochenmarks kann in Situationen, in denen eine Beteiligung des Knochenmarks unwahrscheinlich ist (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom im Frühstadium) oder in Situationen, in denen die Ergebnisse wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Behandlung haben (z. B. fortgeschrittenes Krankheitsstadium), von begrenztem Wert sein.

Zu den Blutuntersuchungen gehören in der Regel ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen, Nierenfunktions- und Lebertests (einschließlich Serumkreatinin, Bilirubin, Kalzium, Aspartat-Aminotransferase, Albumin, alkalische Phosphatase und Laktatdehydrogenase), Harnsäure, Beta-2-Mikroglobulin und Vitamin-D-Spiegel. Eine Serumproteinelektrophorese mit IgG-, IgA- und IgM-Immunglobulin-Spiegeln wird ebenfalls durchgeführt.

Andere Tests werden je nach Befund durchgeführt (z. B. MRT von Gehirn und/oder Rückenmark bei neurologischen Symptomen). Wenn die Harnsäurespiegel hoch sind, wird der Serum-Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Spiegel überprüft G6PD-Mangel schließt eine Behandlung mit Rasburicase aus, die oft zur Prävention gegeben wird Tumorlyse-Syndrom kann aber bei Patienten mit G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie verursachen.

Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom werden zunächst auf HIV und Hepatitis-B- und C-Viren untersucht. Patienten, bei denen bei Erwachsenen T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) diagnostiziert wurde, werden auch auf humane T-Zell-lymphotrope Viren vom Typ 1 (HTLV-1) untersucht.

Nach der Diagnose wird zur Therapieplanung das Stadium bestimmt. Das allgemein verwendete Lugano-Staging-System (siehe Tabelle Lugano-Staging von Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen) umfasst

• Symptome

• Körperliche Untersuchungsbefunde

• Ergebnisse bildgebender Untersuchungen, einschließlich CT des Thorax, des Abdomens und des Beckens, sowie funktionelle Bildgebung mit FDG-PET

• Knochenmarksbiopsie (in ausgewählten Fällen)

Obwohl Stadium I Non-Hodgkin-Lymphom auftreten, ist die Krankheit bei der Erstdiagnose typischerweise disseminiert.

1. 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.

Bei Stadium-I-indolent-Non-Hodgkin-Lymphom (ungewöhnlich, da die meisten Patienten bei der Diagnose Stadium II bis IV haben), kann die externe Strahlentherapie die einzige anfängliche Behandlung sein. Eine regionale Strahlentherapie kann bei etwa 40 % der Patienten mit einer Erkrankung im Stadium I eine langfristige Kontrolle und möglicherweise Heilung ermöglichen (1, 2). Das indolente Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in den meisten Fällen als fortgeschrittene Erkrankung behandelt.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome im limitierten Stadium können mit einer Kombination aus Chemotherapie plus Strahlentherapie oder mit Chemotherapie allein (plus monoklonale Anti-CD20-Antikörper bei B-Zell-Lymphomen) behandelt werden.

Das Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in vielen Fällen wie eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium behandelt. Die meisten Patienten mit allen Arten von Non-Hodgkin-Lymphom, die an Stadium II bis IV leiden, sind Kandidaten für eine Chemoimmuntherapie. In diesen Fällen kann die Bestrahlungstherapie verwendet werden, um die Anzahl der Zyklen der Chemoimmuntherapie zu begrenzen oder eine lokalisierte Behandlung für verbleibende Stellen einer Massenerkrankung bereitzustellen.

Bei indolenten Lymphomen variiert die Behandlung beträchtlich. Da indolente Lymphome zwar gut behandelbar, aber nicht zuverlässig heilbar sind, wird eine Behandlung für Patienten ohne Symptome möglicherweise zunächst nicht empfohlen. Einige Patienten, die keine Symptome haben, erhalten eine Anti-CD20-Immuntherapie mit Rituximab allein. Diese Strategie kann die Notwendigkeit einer myelosuppressiven Chemotherapie verzögern, es konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass eine frühe Immuntherapie allein das Gesamtüberleben beeinflusst. Patienten mit Symptomen oder voluminöser Erkrankung, die lebenswichtige Organe gefährden, werden mit einer Chemoimmuntherapie behandelt. In ausgewählten Fällen (z. B. chemorefraktär mit begrenzter Beteiligung des Knochenmarks), können radioaktiv markierte Anti-CD20-Antikörper verwendet werden, um Strahlung auf die Tumorzelle zu richten, mit potenziell weniger Auswirkungen auf benachbarte normale Organe.

Bei Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) gilt Rituximab plus Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin und Prednison (R-CHOP) als Standardkombination. Ein vollständiges Ansprechen mit Rückbildung der Krankheit wird in 70 bis 80 % der Fälle erwartet, mit einer Gesamtheilungsrate von etwa 60 bis 70 % (3). Diese Ergebnisse variieren erheblich abhängig von der Punktzahl des Internationalen Prognostischen Index (IPI) für diffuse großzellige B-Zell-Lymphome. Patienten, die nach 24 Monaten nach der Diagnose krankheitsfrei sind, haben eine Lebenserwartung, die der der Alters- und Geschlechtsgruppe entspricht. Dieser Schlüsselfaktor kann Follow-up-Strategien in dieser Patientengruppe bestimmen. Patienten können von der Zugabe des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Polatuzumab Vedotin, eines CD79b-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats zu R-CHOP als Ersatz für Vincristin (3) profitieren.

Der Ansatz beim peripheren T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom- und primären Zentralnervensystem-Lymphom ist unterschiedlich. Diesen Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation angeboten werden, bevor ein Rückfall auftritt, um die Heilungschancen zu verbessern. Bei der autologen Stammzelltransplantation werden dem Patienten durch periphere Blutleukophorese Stammzellen entnommen und nach einer Hochdosis-Chemotherapie zurücktransfundiert. In ähnlicher Weise kann bei einigen jüngeren Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die auf die Ersttherapie angesprochen haben, eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden, um die Remission zu verlängern.

Patienten mit aggressivem-Non-Hodgkin-Lymphom, die sich am Ende der Therapie nicht in Remission befinden oder bei denen ein Rückfall auftritt, werden mit Zweitlinien-Chemotherapien behandelt, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, wenn sie relativ jung sind und sich in einem guten Gesundheitszustand befinden. Bei einigen Patienten mit sehr hohem Rezidivrisiko sowie bei denjenigen, bei denen eine autologe Transplantation nicht möglich ist oder bereits fehlgeschlagen ist, können Stammzellen von einem passenden Geschwister oder einem nicht verwandten Spender (allogene Transplantate) wirksam sein. Je älter der Patient ist, desto eher wird eine allogene Transplantation angeboten, da die Transplantationskomplikationen höher sind.

Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die ein persistierendes Lymphom oder eine Progression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Frontline-Immunchemotherapie aufweisen, sowie Patienten mit persistierendem Lymphom trotz mindestens zwei vorheriger Therapielinien können Kandidaten für chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen sein. CAR-T-Zellen sind T-Zellen (meist autologe T-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie ein Tumorantigen (z. B. CD19) erkennen. Nach der Infusion werden sie aktiviert und expandieren. Etwa 60% der Patienten, die CAR-T-Zellen als Zweitlinientherapie erhalten, und etwa 30% der Patienten, die sich einer CAR-T-Therapie als Folgebehandlung unterziehen, erreichen eine dauerhafte Reaktion auf diese Therapie (4, 5, 6, 7, 8).

Patienten, die weder für eine Stammzelltransplantation noch für CAR-T-Zellen in Frage kommen oder bei denen diese Behandlungen versagt haben, können mit verschiedenen Therapien behandelt werden, die meist der Linderung dienen. Diese Therapien sind sehr unterschiedlich und ändern sich ständig, wenn neue Behandlungen entwickelt werden.

Bei indolenten Lymphomen können die Patienten mit einer Vielzahl von Strategien behandelt werden, je nach

• lymphombezogenen Faktoren (z. B. Histopathologie, Stadium, molekulare und immunologische Eigenschaften)

• Patientenbezogene Faktoren (z. B. Alter, Begleiterkrankungen)

• Art und Ansprechen auf die vorherige Therapie.

Viele der gleichen Medikamente, die für die First-Line-Behandlung verwendet werden, können Patienten mit Rückfall gegeben werden. In einigen Fällen kann die gleiche Behandlung wiederholt werden, wenn sie zuvor wirksam und gut verträglich war. Eine Hochdosis-Chemotherapie in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation wird gelegentlich bei Patienten mit Hochrisiko-Lymphom-Biologie (einschließlich einer schlechten Reaktion auf Chemotherapie) eingesetzt, und obwohl eine Heilung unwahrscheinlich bleibt, kann die Remission derjenigen mit sekundärer palliativer Therapie allein überlegen sein. Eine weniger intensive allogene Transplantation ist eine potenziell kurative Option bei Patienten mit indolenten Lymphomen. Die Mortalitätsrate von Patienten, die sich einer myeloablativen Transplantation unterziehen, ist drastisch gesunken.

Eine unmittelbare Komplikation der meisten Therapien ist eine Infektion, die während einer Neutropenie auftritt. Obwohl die Verwendung von Wachstumsfaktoren, die die Leukozyten-Produktion stimulieren, geholfen hat, ist die Infektion nach wie vor ein Problem.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer Chemotherapie können durch Antiemetika oder Darmprogramme weitgehend gelindert und verhindert werden.

Bei Patienten, die Anthrazykline erhalten, besteht ein Risiko für Kardiomyopathie und/oder Arrhythmien.

Nach einer erfolgreichen Behandlung sollten die Patienten in eine "Krebs-Rehabilitationsklinik" verwiesen werden, um einen Versorgungsplan zu erhalten, der vom primären Pflegeteam des Patienten umgesetzt werden kann. Dieser Plan ist auf die Komorbiditäten des Patienten und die Risiken der Behandlung, die er erhalten hat, zugeschnitten.

Chemotherapie und Strahlentherapie haben Spätkomplikationen. In den ersten 10 Jahren nach der Behandlung besteht die Gefahr von Myelodysplasie oder Akuter Leukämie aufgrund von Knochenmarkschäden durch bestimmten Chemotherapeutika. Nach 10 Jahren steigt das Risiko für sekundäre Krebserkrankungen besonders bei Patienten, die eine Bestrahlung der Brust erhalten haben.

1. 1. Lo AC, Campbell BA, Pickles T, et al. Long-term outcomes for patients with limited-stage follicular lymphoma: update of a population-based study. Blood 2020;136(8):1006-1010. doi:10.1182/blood.2019004588

2. 2. Wilder RB, Jones D, Tucker SL, et al. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(5):1219-1227. doi:10.1016/s0360-3016(01)01747-3

3. 3. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(4):351-363. doi:10.1056/NEJMoa2115304

4. 4. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020;396(10254):839-852. doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0

5. 5. Abramson JS, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023;141(14):1675-1684. doi:10.1182/blood.2022018730

6. 5. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(7):640-654. doi:10.1056/NEJMoa2116133

7. 7. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447

8. 8. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2019;380(1):45-56. doi:10.1056/NEJMoa1804980