Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene Erkrankung, die hauptsächlich bei Säuglingen und Kleinkindern eine Immunfunktionsstörung verursacht. Bei zahlreichen Patienten liegt eine Immunschwäche zugrunde, obwohl bei einigen die zugrunde liegende Störung nicht bekannt ist. Es können sich Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie, Fieber sowie neurologische Auffälligkeiten zeigen. Die Diagnose erfolgt auf Basis spezifischer klinische Kriterien und (genetischer) Tests. Die Behandlung besteht meist in der Chemotherapie und in therapierefraktären Fällen oder bei Patienten mit genetischer Ursache in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
(Siehe auch Überblick über Histiozytäre Störungen.)
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ungewöhnlich Sie betrifft vor allem Säuglinge < 18 Monate, kann aber in jedem Alter auftreten. Es liegt ein Defekt der zielgerichteten Abwehrfunktion und der inhibitorischen Kontrolle der natürlichen Killerzellen und zytotoxischen T-Zellen vor, was zu einer übermäßigen Produktion von Zytokinen und einer Ansammlung von aktivierten T-Zellen und Makrophagen in verschiedenen Organen führt. Knochenmark- und/oder Milzzellen können Erythrozyten, Leukozyten und/oder Thrombozyten angreifen.
Die Disposition der hämophagozytischen Lymphohistiozytose ist
Familiär (primär)
Erworben (sekundär)
Die erworbene hämophagozytische Lymphohistiozytose kann begleitend mit anderen Erkrankungen (z. B. Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus oder anderen), Krebs (z. B. Leukämien, Lymphomen), Immunerkrankungen (z. B. systemischem Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Polyarthritis nodosa, Sarkoidose, progressive systemische Sklerose, Sjögren-Syndrom, Kawasaki-Krankheit) und bei Empfängern von Nieren- oder Lebertransplantaten auftreten.
Sowohl bei familiären als auch bei erworbenen Formen sind die klinischen Manifestationen ähnlich.
Symptome und Anzeichen von HLH
Häufige Manifestationen der hämophagozytären Lymphohistiozytose sind Fieber, Hepatomegalie, Splenomegalie, Ausschlag, Lymphadenopathie und neurologische Anomalien (z. B. Anfälle, Netzhautblutungen, Ataxie, Bewusstseinsveränderungen oder Koma).
Diagnose von HLH
Klinische und Testkriterien
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose kann diagnostiziert werden, wenn eine Mutation in einem bekannten HLH-assoziierten Gen vorliegt oder wenn mindestens 5 der 8 diagnostischen Kriterien gemäß dem HLH-2004-Protokoll (1, 2) erfüllt sind:
Fieber (Maximaltemperatur von > 38,5° C für > 7 Tage)
Splenomegalie (Milz tastbar > 3 cm unterhalb des Rippenbogens)
Zytopenie mit > 2 Zelllinien (Hämoglobin < 9 g/dl [90 g/l], Neutrophilenwert < 100/mcl [0,10 × 109/l] Thrombozytenwert < 100.000/mcl [100 × 109/l])
Hypertriglyzeridämie (Nüchtern-Triglyzeridwert > 177 mg/dl [2,0 mmol/l] oder > 3 Standardabweichungen [SD] mehr als der Altersnormwert) oder Hypofibrinogenämie (Fibrinogenwert < 150mg/dl [1,5 g/l] oder > 3 SD unter dem Altersnormwert)
Hämophagozytose (in Biopsieproben von Knochenmark, Milz oder Lymphknoten)
Geringe oder fehlende Aktivität der natürlichen Killerzellen
Serumferritin > 500 ng/ml (> 1123,5 ng/ml)
Erhöhter Spiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (CD25) (> 2400 I.E./ml oder einen für das Alter sehr hohen Wert)
Zu den genetischen Mutationen im Zusammenhang mit HLH gehören
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Da einige dieser Tests möglicherweise nicht weit verbreitet sind und HLH selten ist, werden Patienten normalerweise zur Bewertung an spezialisierte Zentren überwiesen.
Genetische Tests werden empfohlen, um nach primären HLH-Mutationen sowie nach Mutationen zu suchen, die eine Dysregulation des Immunsystems charakterisieren (3).
Familiäre und erworbene Formen werden nur durch Familienanamnese oder genetische Tests unterschieden.
Literatur zur Diagnose
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Behandlung von HLH
Chemotherapie, Zytokinhemmer, Immunsuppression und manchmal hämatopoetische Stammzelltransplantation
Die Behandlung der hämophagozytären Lymphohistiozytose sollte bei Verdacht auf eine Erkrankung begonnen werden, auch wenn nicht alle diagnostischen Kriterien erfüllt sind. Die Patienten werden in der Regel durch einen pädiatrischen Hämatologen und in einem Referenzzentrum für hämophagozytische Lymphohistiozytose behandelt.
Die Behandlung hängt von Faktoren wie positive Familienanamnese für HLH, begleitenden Infektionen und nachgewiesenen Immundefekten ab. Die Behandlung von HLH kann Zytokininhibitoren, Immuntherapie, Chemotherapie mit Etoposid und Dexamethason, eine Kombination dieser Therapien und möglicherweise hämatopoetische Stammzelltransplantation umfassen(1).
Bei Patienten mit sekundärer HLH wurde über ein Ansprechen auf die frühzeitige Gabe von Anakinra (IL1-Antagonist) berichtet, wodurch eine intensive Chemotherapie möglicherweise vermieden werden kann, was jedoch weitere Untersuchungen erfordert (2, 3). Ruxolitinib (ein JAK-STAT-Signalweg-Inhibitor) wird in einer klinischen Studie, die vom North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) gesponsert wird, zur Vorabbehandlung von HLH untersucht (4).
Emapalumab, ein Interferon-gamma-blockierender monoklonaler Antikörper, ist für Patienten mit refraktärer, rezidivierender oder progressiver HLH oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber konventioneller Therapie verfügbar (5, 6, 7).
Literatur zur Behandlung
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Wichtige Punkte
Die hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene Erkrankung und betrifft in der Regel Säuglinge < 18 Monate.
HLH kann familiär (vererbt) oder erworben sein.
HLH diagnostizieren, wenn der Patient mindestens 5 von 8 publizierten diagnostischen Kriterien aufweist oder wenn der Patient eine bekannte Mutation hat, die mit der HLH assoziiert ist.
Die Behandlung erfolgt mit Chemotherapie, Zytokin-Inhibitoren, Immunsuppression und manchmal mit der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
