M. Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch Chorea, neuropsychiatrische Symptome und progressiven kognitiven Abbau charakterisiert ist und die üblicherweise im mittleren Lebensalter beginnt. Die Diagnose wird durch einen Gentest gestellt. Verwandten ersten Grades sollte eine genetische Beratung angeboten werden, bevor genetische Tests durchgeführt werden. Die Behandlung ist unterstützend.
(Siehe auch Übersicht über Störungen der Motorik und des Kleinhirns.)
Die Huntington-Krankheit ist die häufigste Ursache der hereditären Chorea. Sie betrifft beide Geschlechter gleichermaßen. Weltweit liegt die Prävalenz bei etwa 4/100.000 Menschen (1).
Allgemeine Literatur
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Pathophysiology of Huntington Disease
Bei der Huntington-Krankheit atrophiert der Nucleus caudatus, die inhibitorischen stachelzelligen Neuronen (spiny neurons) im Corpus striatum degenerieren, und die Spiegel der Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Substanz P nehmen ab.
M. Huntington kommt durch eine Mutation im huntingtin (HTT)-Gen (auf dem 4. Chromosom) zustande, die abnorme Repeats der DNA-Sequenz CAG hervorruft, die für die Aminosäure Glutamin kodiert. Das entsprechende Genprodukt, ein großes Protein namens Huntingtin, hat eine Expansion von Polyglutaminresten, die in den Neuronen akkumulieren und über unbekannte Mechanismen zur Krankheit führen. Je mehr CAG-Repeats vorliegen, desto früher beginnt die Krankheit und umso schwerer ist ihre Ausprägung (Phänotyp). Die Anzahl der CAG-Wiederholungen kann mit den aufeinander folgenden Generationen zunehmen, wenn der Vater die Mutation weitergibt, und im Laufe der Zeit zu immer schwereren Phänotypen innerhalb einer Familie führen (sogenannte Antizipation).
Symptome und Anzeichen von Huntington-Krankheit
Die Symptome von chorea Huntington entwickeln sich schleichend und beginnen, in Abhängigkeit von der phänotypischen Ausprägung, um das 35.–40. Lebensjahr.
Noch vor oder gleichzeitig mit der Bewegungsstörung entwickeln sich eine Demenz oder psychiatrische Störungen (z. B. Depression, Apathie, Reizbarkeit, Anhedonie, dissoziales Verhalten, voll ausgebildete bipolare oder schizophreniforme Störung). Diese Symptome prädisponieren die Patienten für Selbstmordgedanken und Selbstmord, die bei Patienten mit Huntington-Krankheit viel häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung.
Abnorme Bewegungen treten auf; dazu gehören Chorea, Athetose, myoklonische Zuckungen und Pseudotics (eine Manifestation von "Tourettismus"). Tourettismus bezieht sich auf Tourette-ähnliche Symptome, die auf eine andere neurologische Störung oder den Konsum einer Droge zurückzuführen sind; zum Tourettismus gehören auch die sich wiederholenden gestischen Bewegungen und/oder phonatorischen Geräusche, die Patienten mit Chorea machen. Im Gegensatz zu echten Tics können die Pseudotics der Huntington-Krankheit nicht unterdrückt werden.
Typische Merkmale sind ein bizarrer, marionettenartiger Gang, Grimassieren, die Unfähigkeit, die Augen schnell willkürlich und ohne Blinzeln zu bewegen, oder Schleuderbewegungen des Kopfes (okulomotorische Apraxie) und die Unfähigkeit, eine motorische Handlung wie eine Zungenprotrusion oder Greifen aufrecht zu erhalten (motorische Unbeständigkeit). Ataxie ist ein unterschätztes Symptom.
Die Huntington-Krankheit schreitet voran, macht das Gehen unmöglich und das Schlucken schwierig; sie führt zu schwerer Demenz. Die Chorea wird in der Regel durch akinetisch-rigide Merkmale ersetzt. Schließlich benötigen die meisten Patienten eine Heimeinweisung. Der Tod tritt meist innerhalb von 13–15 Jahren nach Einsetzen der Symptome ein.
Patienten mit Huntington-Krankheit können depressiv oder ängstlich werden und/oder eine Zwangsstörung entwickeln.
Beginnt die Huntington-Krankheit vor dem 20. Lebensjahr, wird sie als juvenile Huntington-Krankheit oder Westphal-Variante eingestuft und manifestiert sich in Krampfanfällen und Parkinsonismus.
Diagnose von Huntington-Krankheit
Klinische Abklärung, bestätigt durch einen Gentest
Neuroradiologische Bildgebung
Die Diagnose der Huntington-Krankheit wird anhand typischer Symptome und Anzeichen sowie einer positiven Familienanamnese gestellt. Sie wird durch einen Gentest bestätigt, bei dem die Anzahl der CAG-Wiederholungen gemessen wird ([1]; zur Interpretation der Ergebnisse siehe Tabelle Gentests auf die Huntington-Krankheit).
Neuroradiologische Bildgebung trägt zur Identifizierung der Caudatus-Atrophie und oft einer frontal vorherrschenden kortikalen Atrophie bei.
Gentests auf die Huntington-Krankheit
Anzahl der CAG-Wiederholungen | Interpretation |
|---|---|
≤ 26 | Normal |
27–35 | Normale aber instabil (erhöhtes Risiko, dass Kinder Huntington-Krankheit haben) |
36–39 | Abnormal mit variabler Penetranz; instabil (in einigen Studien hatten die meisten Patienten Symptome und Zeichen) |
≥ 40 | Anomal mit vollständiger Penetranz und Antizipation (je größer die Anzahl der Wiederholungen, desto früher das Auftreten der Symptome) |
Diagnosehinweis
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Behandlung der Huntington-Krankheit
Unterstützende Maßnahmen
Genetische Beratung der Verwandten
Da die Huntington-Krankheit progredient ist, sollte frühzeitig über das medizinische und pflegerische Vorgehen im Terminalstadium gesprochen werden.
Die Behandlung der Huntington-Krankheit ist unterstützend und symptomatisch. Die Forscher suchen jedoch weiterhin nach Möglichkeiten, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und aufzuhalten.
Ein vesikulärer Monoamintransporter-Typ-2-Hemmer (VMAT-2) (Tetrabenazin, Deutetrabenazin) wird in der Regel als symptomatische Erstlinientherapie der Chorea eingesetzt (1). VMAT-2-Hemmer führen zu einem Abbau von Dopamin und sollen Chorea lindern. Die Dosis wird nach und nach erhöht, um die Symptome zu kontrollieren. VMAT-2-Hemmer sollten bei Patienten mit Depressionen vermieden werden, da das Risiko einer Verschlimmerung der Depression und der Suizidalität erhöht ist. Weitere unerwünschte Wirkungen von VMAT-2-Hemmern sind übermäßige Sedierung, Akathisie und Parkinsonismus. VMAT-2-Hemmer sind ebenfalls teuer. Deutetrabenazin scheint besser verträglich zu sein als Tetrabenazin.
Antipsychotika können teilweise Chorea und Agitation unterdrücken und sind eine alternative Erstlinientherapie für Patienten mit Depressionen. Zu den Antipsychotika gehören
Chlorpromazine
Haloperidol
Risperidon
Olanzapin
Clozapin
Die Antipsychotikadosis wird so lange erhöht, bis nichttolerable Nebenwirkungen (z. B. Lethargie, Parkinsonismus) auftreten oder die Symptome unter Kontrolle gebracht wurden. Bei Patienten, die Clozapin einnehmen, muss die Leukozytenzahl (WBC) häufig bestimmt werden, da ein Risiko für Agranulozytose besteht.
Derzeit untersuchte Therapien zielen darauf ab, die glutamaterge Neurotransmission über den N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor zu verringern und die mitochondriale Energieproduktion zu verstärken. Therapien mit dem Ziel, die GABAerge Funktion im Gehirn zu steigern, haben sich als nicht wirksam erwiesen.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können Patienten mit Depressionen, Angstzuständen oder Zwangsstörungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit helfen und die Symptome bei Patienten mit impulsiven Verhaltensstörungen lindern.
Personen, die erkrankte Verwandte 1. Grades mit Chorea Huntington haben, insbesondere Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die erwägen, Kinder zu bekommen, sollten Beratung und Gentests angeboten werden. Die genetische Beratung sollte vor Gentests angeboten werden, da die Auswirkungen der Huntington-Krankheit so tiefgreifend sind.
Literatur zur Therapie
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Wichtige Punkte
Die Huntington-Krankheit, eine autosomal-dominante Erkrankung, die beide Geschlechter betrifft, führt in der Regel im mittleren Alter zu Demenz und Chorea; die meisten Patienten müssen schließlich in ein Heim eingewiesen werden.
Wenn Symptome und Familienanamnese für die Diagnose sprechen, führen Sie vor einem Gentest zunächst eine genetische Beratung durch und ziehen Sie neuroradiologische Bildgebung in Betracht.
Behandeln Sie die Symptome und diskutieren Sie die Betreuung im Terminalstadium schnellstmöglich.
Bieten Sie Verwandten 1. Grades, insbesondere potenziellen Eltern, Beratung vor Gentests an, um sie auf mögliche positive Befunde vorzubereiten und das Suizidrisiko zu reduzieren.
