Amenorrhö

Eine Amenorrhöe aufgrund einer ovariellen Funktionsstörung ist in der Regel sekundär, kann aber auch primär sein, wenn die Ovulation nie einsetzt, z. B. aufgrund einer genetischen Störung. Wenn der Eisprung nicht einsetzt, kommt es in der Regel zu einer verzögerten Pubertät, und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale ist anomal. Genetische Störungen, die mit einem Y-Chromosom einhergehen, steigern das Risiko für ein Keimzellkarzinom.

Die häufigsten Ursachen für Ovulationsstörungen sind mit einer Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verbunden. Hierzu gehören

• Hypothalamische Dysfunktion (insbesondere funktionelle hypothalamische Amenorrhöe)

• Hypophysendysfunktion

• Primäre Ovarialinsuffizienz (vorzeitige Ovarialinsuffizienz)

• Endokrine Störungen, die zu einem Androgenüberschuss führen (insbesondere polyzystisches Ovarialsyndrom)

Eine Funktionsstörung des Hypothalamus kann zu einer verminderten GnRH-Produktion führen, was wiederum eine verminderte Gonadotropinproduktion zur Folge haben kann. Eine häufige Ursache ist eine unzureichende Energiezufuhr aufgrund einer eingeschränkten Ernährung oder anstrengender körperlicher Betätigung. Frauen mit Amenorrhö aufgrund einer hypothalamischen Funktionsstörung haben niedrigere Leptinspiegel im Serum (ein anorektisches Hormon, das von Fettzellen produziert wird); niedrigere Spiegel können zu einer verminderten Gonadotropinproduktion beitragen (2).

Achse Zentralnervensystem-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan.

Ovarielle Hormone wirken direkt und indirekt auf andere Gewebe (z. B. Knochen, Haut, Muskeln). FSH = follikelstimulierendes Hormon, GnRH = Gonadotropin-releasing-Hormon, LH = lutenisierendes Hormon.

Eine Amenorrhö kann auch auftreten, wenn Patientinnen Anomalien haben, die die Menstruationsfunktion beeinträchtigen oder den Menstruationsfluss behindern. Viele Patientinnen mit diesen Erkrankungen haben eine normale reproduktive endokrine Funktion und können ovulatorische Menstruationszyklen haben.

Zu den häufigsten Ursachen von Amenorrhö aufgrund von Anomalien der Fortpflanzungsorgane gehören

• Kongenitale Genitalanomalien, die den Blutfluss während der Menses behindern

• Erworbene Anomalien des weiblichen Fortpflanzungstrakts (z. B. Asherman-Syndrom, Zervixstenose)

Obstruktive Anomalien verursachen eine primäre Amenorrhö und werden in der Regel von einer normalen Hormonfunktion begleitet. Eine solche Behinderung kann zur Folge haben

• Hämatokolpos (Ansammlung von Menstruationsblut in der Vagina), die dazu führen kann, dass sich die Vagina ausbeult

• Hämatometra (Blutansammlung in dem Uterus), die zu einer Uterusausdehnung führen kann, die sich als Beckenmasse oder Vorwölbung der Zervix bemerkbar machen kann

Da die Ovarfunktion normal ist, sind auch das äußere Genitale und die anderen sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickelt. Einige angeborene Anomalien (z. B. solche, die einer Vaginalaplasie oder einem Vaginalseptum zugrunde liegen) können mit Anomalien des Harntraktes und Skeletts einhergehen.

Einige erworbene anatomische Anomalien, wie z. B. die Vernarbung des Endometriums nach einer Uterusinstrumentierung (Asherman-Syndrom), führen zu einer sekundären ovulatorischen Amenorrhöe.

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

Anamnese der aktuellen Ekrankung mit Fragen zur Menstruationsfunktion (siehe Tabelle Normale Menstruationsparameter [2]):

• Datum des ersten Tages der letzten Regelblutung

• Zyklusfrequenz

• Regelmäßigkeit des Zyklus in den letzten 3 bis 12 Monaten und ob die Periode jemals regelmäßig war

• Dauer der Blutung

• Blutungsmenge

Fragen zu assoziierten Symptomen oder Faktoren umfassen

• Ist die Menstruation von erheblichen Beschwerden begleitet? (Selten deuten die Beschwerden auf strukturelle Anomalien hin.)

• Hat die Patientin zyklische Brustschmerzen und Stimmungsschwankungen (Moliminalsymptome), die, wenn sie nicht vorhanden sind, auf eine abnormale Uterusblutung und nicht auf eine zyklische Menstruation hinweisen können?

• Was sind die Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten des Patienten?

Bei Jugendlichen und einigen jungen Patienten sollten auch Fragen zur pubertären Entwicklung gestellt werden:

• Ist die Menarche eingetreten (zur Unterscheidung von primärer und sekundärer Amenorrhö), und wenn ja, wie alt war das Alter bei der Menarche?

• In welchem Alter traten die Meilensteine des Wachstums und der Entwicklung auf?

• Sind die Veränderungen der Pubertät eingetreten (z. B. Brustentwicklung, Wachstumsschub, Vorhandensein von Achsel- und Schamhaaren)?

Bei der Überprüfung der Organsysteme sollten Symptomen eingeschlossen sein, die auf eine Ursache hinweisen, einschließlich

• Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Hörverlust und Gesichtsfelddefekte: Hypophysen-Störungen

• Müdigkeit, Gewichtszunahme und Kälteintoleranz: Hypothyreose

• Palpitationen, Nervosität, Zittern und Hitze-Intoleranz: Hyperthyreose

• Herzklopfen: Anorexia nervosa mit Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

• Akne, Hirsutismus und Vertiefung der Stimme: Androgenüberschuss

• Bei Patienten mit sekundärer Amenorrhö, Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Schlafstörungen, Fragilitätsfrakturen und verminderte Libido: Ovarialinsuffizienz

Zur Anamnese gehören Risikofaktoren für:

• Funktionelle hypothalamische Amenorrhö, wie z. B. Stress, chronische Krankheiten, neue Medikamente, eine kürzliche Änderung des Gewichts, der Ernährung oder der Trainingsintensität sowie eine Vorgeschichte oder aktuelle Symptome von Essstörungen

• Vernarbung des Endometriums (Asherman-Syndrom), wie sie bei Patientinnen mit Dilatation und Kürettage in der Vorgeschichte (insbesondere wenn sie auch eine Gebärmutterinfektion hatten), Endometriumablation, Endometritis, Geburtsverletzungen, Gebärmutteroperationen auftreten kann

Die Medikamentenanamnese sollte spezifische Fragen zu aktuellen oder früheren Medikamenten enthalten, z. B. folgende:

• Medikamente, die Auswirkungen auf Dopamin haben (z. B. Antihypertensiva, Neuroleptika, Opioide, trizyklische Antiepileptika)

• Krebs-Chemotherapie (z. B. Alkylierungsmittel wie Bendamustin, Cyclophosphamid und Ifosfamid; Busulfan; Chlorambucil)

• Hormone, die Virilisierung verursachen können (z. B. Androgene, hochdosierte androgene Gestagene, rezeptfreie anabole Steroide)

• Hormonelle Kontrazeptiva

• Systemische Kortikosteroide

• Rezeptfreie Produkte und Nahrungsergänzungsmittel, von denen einige Rinderhormone enthalten

• Substanzmissbrauch, einschließlich Opioidmissbrauch, der die Sekretion von Hypophysenhormonen beeinflussen und zu Oligomenorrhö oder Amenorrhö führen kann

Die Familienanamnese sollte alle Fälle von verzögerter Pubertät oder genetischen Störungen, einschließlich des fragilen X-Syndroms, umfassen.

Die Ärzte sollten die Vitalparameter notieren und den Body-Mass-Index (BMI) berechnen.

Wenn die pubertäre Entwicklung möglicherweise anomal ist, werden die sekundären Geschlechtsmerkmale beurteilt; die Entwicklung von Brust und Schamhaar wird nach der Tanner-Methode beurteit (siehe Geschlechtsreife). Wenn Achsel- und Schambehaarung vorhanden sind, hat Adrenarche stattgefunden.

Eine Brustuntersuchung sollte auf Galaktorrhö (Muttermilchsekretion, die nicht zeitlich mit der Geburt assoziiert ist) durchgeführt werden; sie kann von anderen Arten von Mamillensekretion unterschieden werden, indem man mit einem Mikroskop mit geringer Leistung Fettkügelchen in der Flüssigkeit findet.

Bei der gynäkologischen Untersuchung wird auf eine Vergrößerung der Gebärmutter (möglicherweise aufgrund einer Schwangerschaft oder eines Tumors), der Eierstöcke und der Klitoris (Klitoromegalie) geachtet. Die Befunde aus der gynäkologischen Untersuchung können auch Hinweise auf einen Östrogenmangel geben. Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter deutet das Vorhandensein von Zervixschleim mit Spinnbarkeit (einer fadenförmigen, dehnbaren Qualität) in der Regel auf ausreichendes Östrogen hin; dünne, blasse Vaginalschleimhaut ohne Rugae und pH > 6,0 deutet auf einen Östrogen-Mangel hin. Bei Mädchen oder einigen jungen Frauen können bei der Untersuchung anatomische Anomalien im Genitalbereich festgestellt werden (z. B. ein nicht perforiertes Hymen, ein Vaginalseptum, eine Vaginal-, Zervikal- oder Uterusaplasie). Ein vorgewölbtes Hymen kann durch Hämatokolpos verursacht werden, was auf eine Obstruktion des genitalen Abflusses hindeutet.

Während der Allgemeinuntersuchung wird auf Zeichen einer Virilisierung geachtet, einschließlich Hirsutismus, Geheimratsecken, Akne, tiefe Stimme, erhöhte Muskelmasse, und Defeminisierung (Abnahme der vorher normalen sekundären Geschlechtsmerkmale wie etwa eine Verringerung der Brustgröße und Vaginalatrophie). Die Virilisierung ist das Ergebnis einer erhöhten Androgenproduktion durch die Nebennieren oder die Eierstöcke. Die Hypertrichose (übermäßiges Haarwachstum an Extremitäten, Kopf und Rücken), die in manchen Familien häufig auftritt, wird vom echten Hirsutismus abgegrenzt, die mit starker Behaarung der Oberlippe, des Kinns und zwischen den Brüsten einhergeht.

Schwarze Flecken auf der Haut aufgrund von Acanthosis nigricans sind ein mögliches Anzeichen für ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) oder Diabetes.

Kliniker sollten auf Hypothermie, Bradykardie, Hypotonie und vermindertes Unterhautfettgewebe achten, die auf Anorexia nervosa hindeuten, sowie auf Zahnerosion, Gaumenläsionen, verminderten Würgereflex, subkonjunktivale Blutungen und subtile Handveränderungen mit Schwielen auf dem Handrücken (aufgrund von häufigem Erbrechen), die auf Bulimie hindeuten.

Die folgenden Befunde sind bei Patientinnen mit Amenorrhö von besonderer Bedeutung:

• Verzögerte Pubertät

• Virilisierung

• Gesichtsfelddefekte

• Beeinträchtigter Geruchssinn (Anosmie)

• Ein Spontaner milchiger Ausfluss aus der Brustwarze

• Eine signifikante Gewichtszu- oder -abnahme

Anamnese und körperliche Untersuchungsbefunde können auf eine Ätiologie der Amenorrhö hindeuten, noch bevor Labortests durchgeführt werden (siehe Tabelle Befunde, die auf mögliche Ursachen der Amenorrhö hindeuten).

Bei primärer Amenorrhö stehen normal entwickelte sekundäre Geschlechtsmerkmale meist für eine normale hormonelle Aktivität; die Amenorrhö ist in der Regel ovulatorisch und typischerweise auf eine angeborene Obstruktion im Genitaltrakt zurückzuführen. Eine primäre Amenorrhöe, die mit abnormen sekundären Geschlechtsmerkmalen einhergeht, wird in der Regel durch eine Ovulationsstörung verursacht (z. B. aufgrund einer genetischen Störung).

Die klinischen Befunde können bei sekundärer Amenorrhö auf die zugrunde liegende Störung hindeuten:

• Galaktorrhö weist auf Hyperprolaktinämie hin (z. B. Hypophysendysfunktion, Einnahme bestimmter Arzneimittel); treten zudem Gesichtsfeldausfälle und Kopfschmerzen auf, sollte ein Hypophysentumoren in Betracht gezogen werden.

• Symptome und Anzeichen eines Östrogenmangels (z. B. Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche, vaginale Trockenheit oder Atrophie) deuten auf eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz (frühzeitiges Versagen der Eierstöcke) oder funktionelle hypothalamische Amenorrhö (z. B. aufgrund von exzessivem sport, niedrigem Körpergewicht oder niedrigem Körperfett) hin.

• Virilisierung und Klitorisvergrößerung können ein Hinweis auf einen Androgenüberschuss sein (z. B. polyzystisches Ovarialsyndrom, androgenproduzierender Tumor, Cushing-Syndrom, Einnahme bestimmter Arzneimittel). Patienten mit einem hohen Body Mass Index (BMI) und/oder Acanthosis nigricans haben wahrscheinlich ein polyzystisches Ovarialsyndrom.

Anamnese und körperliche Untersuchung unterstützen direkte Tests.

Die Herangehensweise bei einer primären Amenorrhö (siehe Algorithmus Beurteilung der primären Amenorrhö) unterscheidet sich von der bei einer sekundären Amenorrhö (siehe Algorithmus Beurteilung der sekundären Amenorrhö), auch wenn keine spezifischen allgemeinen Leitlinien oder Algorithmen allgemein akzeptiert sind.

Bei Patientinnen mit primärer Amenorrhö und normal entwickelten sekundären Geschlechtsmerkmalen sollte die Untersuchung mit einer Beckensonographie zur Abklärung einer angeborenen Obstruktion im Genitalbereich beginnen. Wenn Anomalien festgestellt werden, kann eine MRT erforderlich sein.

Ein Schwangerschaftstest ist erforderlich, auch vor der Menarche, wenn der Eisprung bereits stattgefunden haben könnte. Eine Schwangerschaft sollte nicht aufgrund der sexuellen oder menstruellen Vorgeschichte ausgeschlossen werden. Die Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins sollte mit hochsensitiven Urintests oder Serumtests gemessen werden. Die Ergebnisse von Urintests sind in der Regel einige Tage vor dem Ausbleiben der Regelblutung und oft schon einige Tage nach der Empfängnis genau. Einige freiverkäufliche Tests sind weniger sensitiv und genau.

Untersuchung der primären Amenorrhö[a]

[a]Die Normalwerte sind DHEAS: 250-300 ng/dl (0,7-0,8 Mikromol/l) FSH: 5‒20 I.E./l LH: 5 ‒ 40 I.E./l Karyotyp (weiblich): 46, XX Prolaktin: 50 ng/ml (siehe unten) Testosterone: 20–80 ng/dl (0,7–2,8 nmol/l) Obwohl diese Werte repräsentativ sind, können normale Bereiche zwischen den Laboratorien variieren. Prolaktin 50–100 ng/ml gilt als leicht erhöht und ist in der Regel aufgrund der Verwendung eines Arzneimittels. Prolaktin > 100 ng/ml gilt als erhöht und ist eher auf einen Tumor zurückzuführen.

[b] Einige Kliniker messen LH-Spiegel, wenn sie die FSH-Spiegel messen, oder wenn die FSH-Spiegel nicht eindeutig sind.

[c] Wenn Patientinnen eine primärer Amenorrhö und normal entwickelte sekundäre Geschlechtsmerkmale haben, sollte die Untersuchung mit einer Beckenuntersuchung und einer Ultraschalluntersuchung zur Abklärung einer angeborenen Obstruktion im Genitalbereich beginnen.

[d] Konstitutionelle Verzögerung des Wachstums und der Pubertätist möglich.

[e] Mögliche Diagnosen sind funktionelle hypothalamische chronische Anovulation und genetische Erkrankungen (z. B. angeborene Gonadotropin-Releasing-Hormon-Mangel, Prader-Willi-Syndrom).

[f] Mögliche Diagnosen sind Cushing-Syndrom, exogene Androgene, kongenitaler adrenaler Virilismus und PCO-Syndrom.

[g] Mögliche Diagnosen sind Turner-Syndrom und Erkrankungen, die durch Y-Chromosom-Material charakterisiert sind.

[h] Schamhaar kann spärlich sein.

DHEAS = Dehydroepiandrosteronsulfat; FSH = Follikel-stimulierendes Hormon; LH = luteinisierendes Hormon.

Untersuchung der sekundären Amenorrhö*

* Normale Werte sind DHEAS: 250-300 ng/dl (0,7-0,8 Mikromol/l) FSH: 5‒20 I.E./l Karyotyp (weiblich): 46, XX Prolaktin: 50 ng/ml (siehe unten) Testosterone: 20–80 ng/dl (0,7–2,8 nmol/l) Obwohl diese Werte repräsentativ sind, können normale Bereiche zwischen den Laboratorien variieren. Prolaktin 50–100 ng/ml gilt als leicht erhöht und ist in der Regel auf eine Arzneimittelwirkung zurückzuführen. Prolaktin > 100 ng/ml gilt als erhöht und ist eher auf einen Tumor zurückzuführen.

† Einige Ärzte messen gleichzeitig FSH und LH-Spiegel.

‡ Ärzte sollten auf das Vorhandensein eines Y-Chromosoms und des Fragilen X-Syndroms (Prämutation für das FMR1-Gen) achten.

DHEAS = Dehydroepiandrosteronsulfat; FSH = Follikel-stimulierendes Hormon; LH = luteinisierendes Hormon; PCOS = polyzystisches Ovarialsyndrom; TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon.

Weitere Bluttests, die üblicherweise durchgeführt werden (um bestimmte Ursachen auszuschließen), sind:

• Follikel-stimulierendes Hormon (Ovarialinsuffizienz); wenn der Wert hoch ist, sollte er monatlich mindestens 2-mal neu gemessen werden

• Schilddrüsenstimulierendes Hormon (Schilddrüsenerkrankung)

• Prolaktin (wenn der Wert hoch ist [Hyperprolaktinämie], sollte er erneut gemessen werden)

• Gesamtserum Testosteron oder Dehydroepiandrosteronsulfat (PCOS oder andere Ursachen von Hirsutismus oder Virilisierung)

Eine Amenorrhö mit hohen Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (hypergonadotroper Hypogonadismus) deutet auf eine ovarielle Dysfunktion hin. Eine Amenorrhö mit niedrigen FSH-Werten (hypogonadotroper Hypogonadismus) deutet auf eine Funktionsstörung des Hypothalamus oder der Hypophyse hin.

Leicht erhöhte Konzentrationen von Testosteron oder DHEAS weisen auf das polyzystisches Ovarialsyndrom (PCO) hin, jedoch können sie auch bei Frauen mit hypothalamischer oder hypophysärer Dysfunktion vorkommen und sind bei hirsuten Frauen mit PCO-Syndrom mitunter normal. Die Ursache der Erhöhung wird gelegentlich durch Messung der Konzentration von luteinisierendem Hormon (luteinizing hormone, LH) im Serum festgestellt. Beim PCO-Syndrom sind die zirkulierenden LH-Mengen oft erhöht, wodurch der LH-FSH-Quotient ansteigt.

Wenn Symptome oder Anzeichen auf eine zugrundeliegende Erkrankung hindeuten, können spezifische Tests indiziert sein. Zum Beispiel sollten Patientinnen mit abdominalen Striae, Mondgesicht, Stiernacken, Stammfettsucht und dünnen Extremitäten auf ein Cushing-Syndrom untersucht werden. Ein MRT des Gehirns sollte bei Kopfschmerzen und Gesichtsfeldausfällen oder nachgewiesener Hypophysendysfunktion gemacht werden. Wenn die klinische Untersuchung auf eine chronische Erkrankung hinweist, werden die Leber- und Nierenwerte sowie die Erythrozytensedimentationsrate bestimmt.

1. 1. Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.