Der Alkoholkonsum in den westlichen Ländern ist beträchtlich. Laut der National Survey on Drug Use and Health (Nationale Erhebung über Drogenkonsum und Gesundheit) der Vereinigten Staaten aus dem Jahr 2023, die die Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) verwendet, erfüllten im Jahr 2022 10,9 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten im Alter von 18 Jahren und älter und 2,9 % der Kinder im Alter von 12 bis 17 Jahren die Kriterien für eine Alkoholkonsumstörung (1; National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism [NIAAA]: Alcohol Use Disorder (AUD) in the United States). Die NIAAA meldete einen Anstieg der Todesfälle im Zusammenhang mit Alkoholkonsum um 33%, von etwa 79.000 im Jahr 2019 auf 105.000 im Jahr 2022. Dies entspricht einem durchschnittlichen jährlichen Anstieg von etwa 10% gegenüber dem jährlichen Anstieg von 2,2% in den beiden vorangegangenen Jahrzehnten, was auf einen möglichen Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie schließen lässt (2, 3).
Zu den Lebererkrankungen, die bei Menschen mit Alkoholkonsumstörung häufig nacheinander, manchmal aber auch nebeneinander auftreten, gehören (4):
Alkoholassoziierte hepatische Steatose (Fettleber; in > 90%)
Alkoholische Hepatitis (10–35%)
Alkoholbedingte Zirrhose (bei 10 bis 20%)
Ein Leberzellkarzinom kann sich auch bei Patienten mit Zirrhose, vor allem bei koexistierender Eisenakkumulation, entwickeln.
Literatur
1. SAMHSA, Center for Behavioral Health Statistics and Quality. 2022 National Survey on Drug Use and Health. Table 5.9A—Alcohol use disorder in past year: among people aged 12 or older; by age group and demographic characteristics, numbers in thousands, 2022 and 2023. Accessed March 19, 2025.
2. White AM, Castle IP, Powell PA, et al. Alcohol-Related Deaths During the COVID-19 Pandemic. JAMA. 327(17):1704-1706, 2022. doi:10.1001/jama.2022.4308
3. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. National Vital Statistics System, Provisional Mortality on CDC WONDER Online Database. Data are from the final Multiple Cause of Death Files, 2018-2022, and from provisional data for years 2023-2024, as compiled from data provided by the 57 vital statistics jurisdictions through the Vital Statistics Cooperative Program. Accessed March 19, 2025.
4. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
Risikofaktoren für Alkoholbedingte Lebererkrankung
Die wichtigsten Risikofaktoren bei alkoholischer Leberkrankheit sind:
Menge und Dauer des Alkoholkonsums
Geschlecht
Genetische und metabolische Eigenschaften
Adipositas
Anamnese der Adipositaschirurgie
Alkoholmenge
Ein standardmäßiges alkoholisches Getränk enthält 14 g Alkohol, das ist die Menge, die in einer 355-ml-Flasche Bier mit 5% Alkoholgehalt, einem 148-ml-Glas Wein oder in 44 ml eines Getränks aus 80%igem Branntwein mit 40% Alkoholgehalt enthalten ist (1).
Es scheint einen Schwelleneffekt zu geben, ab dem die Menge und die Dauer des Alkoholkonsums das Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung erhöhen. Dieser Schwellenwert ist nicht bekannt und variiert je nach individuellen Risikofaktoren (2).
Die NIAAA definiert Trinken in Maßen als ein Standardgetränk pro Tag für Frauen und zwei Standardgetränke pro Tag für Männer (1, 3 ). Die Weltgesundheitsorganisation erklärte jedoch, dass es kein sicheres Maß an Alkoholkonsum gibt, das die Gesundheit nicht beeinträchtigt (4).
Die NIAAA definiert "riskanten" (starken) Alkoholkonsum bei Männern als mehr als 14 Standardgetränke pro Woche oder mehr als 4 Getränke pro Tag und bei Frauen als mehr als 7 Standardgetränke pro Woche oder mehr als 3 Getränke pro Tag (1).
Rauschtrinken kann auch alkoholbedingte Lebererkrankungen erhöhen. Die NIAAA definiert Rauschtrinken als ein Trinkmuster, das die Blutalkoholkonzentration auf 0,08 g/dl bringt, was typischerweise nach 4 Getränken für Frauen und 5 Getränken für Männer innerhalb von etwa 2 Stunden auftritt (1).
Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung oder anderen Lebererkrankungen, insbesondere mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) (früher als nichtalkoholische Fettleberkrankheit [NAFLD] bezeichnet), metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) (früher als nichtalkoholische Steatohepatitis [NASH] bezeichnet), viraler Hepatitis, und Hämochromatose, oder mit jeglichem Trinken, das zu negativen Folgen führt, sollten darüber aufgeklärt werden, dass es keinen sicheren Schwellenwert für Alkoholkonsum gibt und dass sie abstinent bleiben sollten.
The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und American College of Gastroenterology empfiehlt, dass Patienten, die in der Primärversorgung und in gastroenterologischen/hepatologischen Ambulanzen, in Notaufnahmen und in Krankenhäusern (als stationäre Patienten) behandelt werden, routinemäßig mit validierten Fragebögen auf Alkoholkonsum untersucht werden. Patienten mit riskantem Alkoholkonsum (d. h. starkem Alkoholkonsum oder Rauschtrinken) sollte eine Kurzintervention, Pharmakotherapie und eine Überweisung zur Behandlung angeboten werden (5-7). Die AASLD empfiehlt, bei Verdacht auf übermäßigen Alkoholkonsum den Alcohol Use Disorders Inventory Test (AUDIT) durchzuführen (5).
Alkohol-Biomarker wie Ethylglucuronid im Urin oder Haar, Ethylsulfat im Urin und Phosphatidylethanol (PEth) können zur Unterstützung der Patientenanamnese und der Genesung verwendet werden.
Geschlecht
Frauen sind auch nach Adjustierung der Körpergröße anfälliger für die alkoholische Lebererkrankung. Frauen können bereits bei 20 bis 30 g Alkohol pro Tag ein Risiko entwickeln – also bei der Hälfte oder weniger der Menge für Männer (7, 8). Eine möglicher Grund dafür könnte sein, dass Frauen weniger Alkohol-Dehydrogenase in ihrer Magenschleimhaut haben wodurch mehr unversehrter Alkohol die Leber erreicht.
Genetische Faktoren
Die alkoholische Leberkrankheit kommt oft familiär vor, möglicherweise spielen genetische Faktoren eine Rolle. Einige spezifische Gene (z. B. ein Mangel an zytoplasmatischen Enzymen, die Alkohol abbauen) wurden identifiziert und werden derzeit untersucht (7).
Ernährung oder Adipositas
Eine Ernährung mit hohem Anteil an ungesättigten Fettsäuren erhöht die Anfälligkeit. Adipositas allein oder in Verbindung mit einer bariatrischen Operation in der Vorgeschichte ist ein Risikofaktor. (9).
Andere Faktoren
Weitere Risikofaktoren sind Eisenakkumulation in der Leber (die nicht notwendigerweise mit der Eisenaufnahme assoziiert sein muss) und eine gleichzeitige Virushepatitis.
Literatur zu Risikofaktoren
1. Alcohol Research: Current Reviews Editorial Staff. Drinking Patterns and Their Definitions. Alcohol Res. 2018;39(1):17-18.
2. Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev. 29(4):437-445, 2010. doi:10.1111/j.1465-3362.2009.00153.x
3. U.S. Department of Agriculture and U.S. Department of Health and Human Services. Dietary Guidelines for Americans, 2020-2025. 9th Edition. December 2020. Available at DietaryGuidelines.gov.
4. Anderson BO, Berdzuli N, Ilbawi A, et al. Health and cancer risks associated with low levels of alcohol consumption. Lancet Public Health. 8(1):e6-e7, 2023. doi: 10.1016/S2468-2667(22)00317-6
5. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
6. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, et al. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption--II. Addiction. 88(6):791-804, 1993. doi:10.1111/j.1360-0443.1993.tb02093.x
7. Jophlin LL, Singal AK, Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024;119(1):30-54. doi:10.14309/ajg.0000000000002572
8. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010;51(1):307-328. doi:10.1002/hep.23258
9. Mellinger JL, Shedden K, Winder GS, et al. Bariatric surgery and the risk of alcohol-related cirrhosis and alcohol misuse. Liver Int. 2021;41(5):1012-1019. doi:10.1111/liv.14805
Pathophysiologie der alkoholbedingten Lebererkrankung
Alkoholabsorption und Stoffwechsel
Alkohol (Äthanol) wird rasch im Magen und Dünndarm resorbiert. Alkohol kann nicht gespeichert werden. Eine kleine Menge wird im Transit durch die Magenschleimhaut abgebaut. Die größte Menge wird jedoch in der Leber abgebaut, vor allem durch Alkohol-Dehydrogenase (ADH), aber auch durch Cytochrom-P-450 2E1 (CYP2E1) und dem mikrosomalen Enzym-Oxidation-System (MEOS).
Der ADH-Signalweg beinhaltet folgende Stoffwechselprozesse:
ADH, ein zytoplasmatisches Enzym oxidiert Alkohol in Acetaldehyd. Genetische ADH Polymorphismen tragen zu individuell unterschiedlichen Alkoholspiegeln im Blut nach gleichem Alkoholkonsum, jedoch nicht zur Anfälligkeit für die Entwicklung einer alkoholischen Lebererkrankung bei.
Acetaldehyd-Dehydrogenase (ALDH), ein mitochondriales Enzym oxidiert Acetaldehyd zu Acetat. Chronischer Alkoholgebrauch erhöht die Acetatbildung. Menschen ostasiatischer Abstammung haben oft niedrigere ALDH-Spiegel aufgrund einer allelischen Variation und sind anfälliger für toxische Acetaldehyd-Effekte (z. B. Flushing); die Wirkungen ähneln denen von Disulfiram, das ALDH hemmt (1).
Bei diesen oxidativen Reaktionen wird Wasserstoff gebildet, der Nikotinamidadenindinucleotid (NAD) zu NADH reduziert und damit das Redoxpotenzial (NADH/NAD) in der Leber erhöht.
Das erhöhte Redoxpotenzial hemmt die Oxidation von Fettsäuren und Glukoneogenese, wodurch die Ansammlung von Fett in der Leber gefördert wird.
Chronischer übermäßiger Alkoholkonsum induziert das MEOS (hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum) und erhöht dessen Aktivität. Das wichtigste Enzym, das beteiligt ist, ist CYP2E1. Das induzierte MEOS-System kann 20% zum Alkoholmetabolismus beitragen (2). Dadurch werden schädliche reaktive Sauerstoff-Spezies erzeugt, die zu oxidativem Stress und zur Bildung von O2-freien Radikalen führen.
Fettansammlung in der Leber
Fett (Triglyceride) kann sich in den Hepatozyten aus den folgenden Gründen ansammeln:
Export von Fett in der Leber wird verringert, da die hepatische Fettsäureoxidation und die Lipoproteinproduktion abnimmt.
Erhöhte Fetteinlagerung, da aufgrund eines abnehmenden hepatischen Fettexports die periphere Lipolyse und Triglyceridsynthese ansteigt, die zur Hyperlipidämie führt.
Die Ansammlung von Fett in der Leber erhöht die Prädisposition gegenüber oxidativer Leberschädigung.
Endotoxine im Darm
Alkohol verändert die Darmpermeabilität, wodurch es zur zunehmenden Aufnahme von Endotoxinen, die aus Bakterien im Darm freigesetzt werden, kommt. In Reaktion auf die Endotoxine (die die geschädigte Leber nicht mehr entgiften kann) kommt es zur Freisetzung von freien Radikalen aus Leber-Makrophagen (Kupffer-Zellen), die die oxidative Leberschädigung verstärken.
Oxidative Schädigung
Oxidativer Stress wird erhöht durch:
Alkoholkonsum-induzierten Hypermetabolismus der Leber
Lipid-Peroxidation induzierte freie Radikale
alkoholbedingte Unterernährung induzierte Reduktion von schützenden Antioxidantien (z. B. Glutathion, Vitamin A und E)
Bindung von Alkoholoxidationsprodukten, wie Acetaldehyd, an Leberzellproteine wodurch Neoantigene und eine Entzündung induziert werden
Akkumulation von Neutrophilen und anderen weißen Blutkörperchen (WBK), die von lipidperoxidativen Schäden und Neoantigenen induziert werden
Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen aus Leukozyten
Eine eventuelle Akkumulation von Eisen in der Leber kann die oxidativen Schäden verstärken. Eisen kann bei alkoholischer Leberkrankheit durch Zufuhr von eisenhaltigem Wein - oft ist diese Eisen-Akkumulation moderat - akkumulieren. Dieser Zustand kann von hereditärer Hämochromatose differenziert werden.
Resultierende Entzündungen, Zelltod und Fibrose
Folgende Faktoren können die Entzündung verschlimmern: Zellnekrose und Apoptose verursachen den Verlust von Hepatozyten und anschließende Versuche der Leberregeneration tragen zur Entwicklung einer Leberfibrose bei. Stellat-(Ito-)Zellen proliferieren und verwandeln sich in Myofibroblasten, die Kollagen Typ I bzw. extrazelluläre Matrix produzieren. Daraus resultiert eine Verengung der Sinusoide und terminalen Lebervenen, die zur Abnahme der Leberperfusion und zur Entstehung der portalen Hypertension beiträgt. Eine Fibrose verengt die hepatischen Venolen, was die Leberperfusion beeinträchtigt und so zu einer portalen Hypertonie beiträgt. Die zunehmende Leberfibrose verursacht einen nodulären Leberumbau und kann somit in eine Leberzirrhose münden. Dieser Prozess gipfelt in einer Zirrhose.
Literatur zur Pathophysiologie
1. Yin SJ, Peng GS. Overview of ALDH polymorphism: relation to cardiovascular effects of alcohol. In Preedy VR, Watson RR, eds. Comprehensive Handbook of Alcohol Related Pathology, Vol. 1. (VR Preedy, RR Watson eds), pp 409–424. Elsevier; 2005:409-424.
2. Contreras-Zentella ML, Villalobos-García D, Hernández-Muñoz R. Ethanol Metabolism in the Liver, the Induction of Oxidant Stress, and the Antioxidant Defense System. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1258. Published 2022 Jun 26. doi:10.3390/antiox11071258
Pathologie der alkoholbedingten Lebererkrankung
Hepatische Steatose, alkoholische Hepatitis und Zirrhose werden häufig als separate progressive Manifestationen der alkoholischen Lebererkrankung betrachtet, treten jedoch oft gleichzeitig auf.
Alkoholbedingte hepatische Steatose (Fettleber) ist die initiale und häufigste Folge von übermäßigem Alkoholkonsum. Die hepatische Steatose ist potenziell reversibel. Bei der makrovesikuläre Verfettung wird Fett als große Triglycerid-Tropfen abgelagert und verdrängt die Hepatozytenkerne. Dies ist am deutlichsten in perivenulären Hepatozyten ausgeprägt und führt zu einer Lebervergrösserung. Die Leber vergrößert sich.
Die alkoholische Hepatitis (Steatohepatitis) ist eine Kombination aus Hepatosteatose und einer diffusen Leberentzündung, einhergehend mit Leberzellnekrosen (häufig fokal). Diese Schädigungsmuster können mit jeweils unterschiedlichem Schweregrad ausgeprägt sein. Die geschädigten Hepatozyten weisen ein granuläres Zytoplasma auf und sind geschwollen (Ballonierung) oder enthalten fibrilläre Proteine im Zytoplasma (Mallory- oder alkoholische Hyalin-Körperchen). Schwer geschädigte Hepatozyten werden nekrotisch. Diese Prozesse können zur Verengung von Sinusoiden und terminalen Lebervenen sowie zur Entwicklung einer Leberzirrhose führen. Es kann auch eine Leberzirrhose vorhanden sein.
Unter einer alkoholischen Zirrhose versteht man eine fortgeschrittene Leberkrankheit, die durch das Endstadium der Leberfibrose mit Zerstörung der normalen Leberarchitektur charakterisiert ist. Der Fettgehalt kann variieren. Eine alkoholische Hepatitis kann gleichzeitig bestehen. Der Versuch einer kompensatorischen Leberregeneration führt zur Bildung relativ kleiner Knoten (mikronoduläre Zirrhose). Als Ergebnis schrumpft in der Regel die Leber. Im Verlauf entwickeln sich breitere Septen, die zur Formation von größeren Knoten in der Leber führen (makronoduläre Zirrhose – siehe Zirrhose: Pathophysiologie).
Symptome und Zeichen der alkoholischen Leberkrankheit
Symptome treten in der Regel bei Patienten im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt auf, schwerere Komplikationen treten ca. eine Dekade später auf.
Alkoholbedingte hepatische Steatose ist häufig asymptomatisch. Bei einem Drittel der Patienten ist die Leber vergrößert und weich, aber in der Regel nicht druckempfindlich.
Lichtmikroskopische Aufnahme eines Lebergewebeschnitts, der von Steatose (Fettleber) betroffen ist. Diese Erkrankung führt zu einer Anhäufung von Triglyzeriden (die im Mikroskopbild als weiße Flecken erscheinen) in den Leberzellen aufgrund eines abnormen Fettstoffwechsels.
Hämatoxylin-Eosin-Safran (HES)-Färbung. Vergrößerung: 556x bei einem Druck von 10 Zentimetern.
PROF. J.L. KEMENY / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Die alkoholische Hepatitis reicht von einer milden reversiblen bis zur lebensbedrohlichen Krankheit. Die meisten Patienten mit einer moderat verlaufenden Erkrankung sind mangelernährt und weisen Müdigkeit, Fieber, Ikterus, Schmerzen im rechten Oberbauch und eine druckempfindliche Lebervergrößerung auf. Bei ungefähr 40% der Patienten verschlechtert sich der Zustand rasch nach stationärer Aufnahme mit leichten (z. B. zunehmender Ikterus) bis schwerwiegenden (z. B. Aszites, portosystemische Enzephalopathie, Varizenblutung, Leberversagen, Gerinnungsstörung) Komplikationen. Dabei können weitere Manifestationen der Leberzirrhose auftreten.
Eine kompensierte Leberzirrhose kann asymptomatisch sein. Die zirrhotische Leber ist in der Regel klein. Wenn die zirrhotische Leber vergrößert ist, sollte geprüft werden, ob eine Lebersteatose oder eine Leberraumforderung vorliegt. Die Symptome reichen von denen einer alkoholischen Hepatitis zu den Komplikationen der Lebererkrankungen im Endstadium, wie portale Hypertonie (oft mit Ösophagusvarizen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Splenomegalie, Aszites und portosystemische Enzephalopathie). Eine portale Hypertonie kann zu intrapulmonalen arteriovenösen Shunts mit Hypoxämie (hepatopulmonales Syndrom) führen, die Zyanose und Trommelschlägelfinger verursachen können. Weiterhin kann sich ein akutes Nierenversagen aufgrund des progressiv abnehmenden renalen Blutfluss (hepatorenales Syndrom) entwickeln. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelt sich bei 10–15% der Patienten mit einer alkoholbedingten Zirrhose.
Lichtmikroskopische Aufnahme einer menschlichen Leber mit mikronodulärer Zirrhose, einer häufigen Folge der alkoholischen Hepatitis. Die sich regenerierenden Knötchen sind durch Bindegewebssepten getrennt, die chronische Entzündungsinfiltrate aufweisen. Beachten Sie das Fehlen einer Zentralvene in den Knötchen und von Pfortadertrias in den Bindegewebssepten.
JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Chronischer übermäßiger Alkoholkonsum verursacht eher als eine Lebererkrankung eine Dupuytren-Kontraktur der Palmarfaszie, Spider-Naevi, Myopathie und eine periphere Neuropathie. Bei Männern verursacht chronisch übermäßiger Alkoholkonsum Anzeichen von Hypogonadismus und Feminisierung (z. B. glatte Haut, fehlende männliche Glatze, Gynäkomastie, Hodenatrophie, verminderte Körperbehaarung). Unterernährung kann zu multiplem Vitaminmangel (z. B. von Folsäure und Vitamin B), zu Parotisvergrösserung und Nagelveränderungen führen. Bei Patienten mit chronischem übermäßigem Alkoholkonsum, Wernicke-Enzephalopathie und Korsakoff-Psychose resultieren hauptsächlich aus Thiaminmangel. Pankreatitis kommt häufig vor. Hepatitis C tritt bei > 16 bis 24 % der Personen mit Alkoholkonsumstörung auf (1, 2); diese Kombination verschlimmert das Fortschreiten der Lebererkrankung erheblich.
Selten weisen Patienten mit Lebersteatose oder Leberzirrhose ein Zieve-Syndrom (Hyperlipidämie, hämolytische Anämie und Gelbsucht) auf.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Novo-Veleiro I, Calle Cde L, Domínguez-Quibén S, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in alcoholic patients: cohort study and systematic review. Alcohol Alcohol. 2013;48(5):564-569. doi:10.1093/alcalc/agt044
2. Laskus T, Radkowski M, Lupa E, et al. Prevalence of markers of hepatitis viruses in out-patient alcoholics. J Hepatol. 1992;15(1-2):174-178. doi:10.1016/0168-8278(92)90032-k
Diagnose der alkoholbedingte Lebererkrankung
Bestätigte Anamnese des Alkoholkonsums
Alkohol-Biomarker
Lebertests und Gesamtblutbild (CBC)
Ggfs. Leberbiopsie
Alkohol wird als Ursache der Lebererkrankung bei Patienten angenommen, die regelmäßig grössere Mengen von Alkohol konsumieren, insbesondere > 80 g/Tag. Patienten können mithilfe des CAGE-Fragebogens auf eine Alkoholkonsumstörung untersucht werden (Cut down needed, Annoyed by criticism, Guilty, need for a morning Eye-opener; reduzieren nötig, genervt von Kritik, schuldbewusst, Bedarf an einem morgendlichen Augenöffner - siehe Detecting alcoholism. The CAGE questionnaire) oder AUDIT (siehe Alcohol Use Disorders Identification Test). Wenn der Alkoholkonsum des Patienten zweifelhaft ist, kann die Anamnese durch Familienmitglieder oder Alkohol-Biomarker bestätigt werden, zu denen Ethylglucuronid im Urin oder Haar, Ethylsulfat im Urin und Phosphatidylethanol (PEth) gehören. PEth ist besonders nützlich, weil es eine Halbwertszeit von etwa 10 bis 14 Tagen hat, die sich bei chronisch starkem Alkoholkonsum verlängert.
Es gibt keinen spezifischen Test für eine alkoholbedingte Lebererkrankung, aber bei Verdacht auf eine solche Diagnose werden Tests auf hepatozelluläre Schäden sowie auf die sekretorische und synthetische Funktion (Prothrombinzeit [PT]; Serumbilirubin-, Aminotransferase- und Albumin-Spiegel) und ein Blutbild durchgeführt, um Anzeichen einer Leberschädigung und Anämie zu erkennen.
Die Transaminasenerhöhung ist zumeist moderat (< 300 I.E./l) und spiegelt nicht das Ausmaß der Leberschädigung wider. Das Verhältnis von Aspartataminotransferase (AST) zu Alaninaminotransferase (ALT) beträgt ≥ 2 (1). Als mögliche Ursache für die niedrige GPT wird ein Nährstoffmangel an Vitamin B6, das für die Funktion des Enzyms benötigt wird, diskutiert. Seine Wirkung auf die GOT ist geringer ausgeprägt. Die Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) ist möglicherweise mehr auf eine Alkohol-bedingte Enzyminduktion zurückzuführen und weniger auf eine Cholestase, Leberschädigung oder Medikamenteneinnahme. Eine Serumalbuminerniedrigung ist in der Regel auf Unterernährung zurückzuführen, kann aber auch im Rahmen eines akuten oder chronischen Leberversagens eine mangelnde Lebersyntheseleistung anzeigen. Eine Makrozytose mit einem mittleren korpuskulären Volumen > 100 fL spiegelt die direkte Wirkung des Alkohols auf das Knochenmark sowie eine makrozytäre Anämie infolge eines Folsäuremangels wider, der bei unterernährten Menschen mit Alkoholkonsumstörung häufig auftritt. Parameter des Schweregrads der Lebererkrankung sind:
Serumbilirubin, das die sekretorische Funktion zeigt
Prothrombinzeit oder INR (international normalized ratio), die die Lebersyntheseleistung widerspiegeln
Eine Thromobozytopenie kann durch direkte alkoholtoxische Schädigung des Knochenmarks oder durch eine Splenomegalie bei portaler Hypertonie verursacht sein. Neutrophile Leukozytose können von einer alkoholischen Hepatitis herrühren, wobei eine gleichzeitig bestehende Infektion (insbesondere Pneumonie und spontane bakterielle Peritonitis) in Betracht gezogen werden sollte.
Bildgebende Untersuchungen der Leber sind für die Erstdiagnose nicht routinemäßig erforderlich, können aber bei der Beurteilung des Ausmaßes der Erkrankung, dem Ausschluss anderer Krankheitsprozesse und der Überwachung des Krankheitsverlaufs hilfreich sein (2, 3). Ein abdominaler Ultraschall oder ein CT kann auf eine Lebersteatose hinweisen oder eine Splenomegalie, Anzeichen einer portalen Hypertonie, oder Aszites zeigen. Die vibrationskontrollierte transiente Elastographie (VCTE), Ultraschall- oder Magnetresonanz-Elastographie misst die Lebersteifigkeit und detektiert so eine fortgeschrittene Fibrose ohne aktive Entzündung. Mit diesem wertvollen Hilfsmittel kann der Fibrosegrad ermittelt werden, um die künftige Überwachung zu unterstützen.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine alkoholische Leberkrankheit sollten andere (zusätzliche) Ursachen von Lebererkrankungen, v. a. eine Virushepatitis, abgeklärt werden.
Die Biopsie spielt bei der Diagnose und Prognose der alkoholischen Hepatitis und der alkoholbedingten Lebererkrankung nur eine begrenzte Rolle, da die Biopsie kaum etwas an der Behandlung ändern kann, die auf Abstinenz und Überwachung der Leberfunktion ausgerichtet ist (3). Zu den vorgeschlagenen Indikationen für eine Leberbiopsie gehören die folgenden:
Unklare klinische Diagnose (z. B. unklare, dauerhaft erhöhte Transaminasen trotz Alkoholkarenz)
Klinischer Verdacht auf > 1 Ursache von Lebererkrankungen (z. B. Alkohol plus Virushepatitis)
Die Biopsie kann Hinweise auf die Ursache der Lebererkranung liefern. Gleichzeitig kann das Ausmass (z. B. entzündliche Aktivität und Fibrosestadium) der Leberschädigung ermittelt werden. Wenn eine Eisenablagerung beobachtet wird, sollte eine Eisenbestimmung im Lebergewebe sowie eine genetische Analyse zum Ausschluss einer hereditären Hämochromatose als Ursache ausgeschlossen werden.
Für stabile Patienten mit Leberzirrhose empfiehlt die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), dass die Leber-Sonographie, mit oder ohne Alpha-Fetoprotein (AFP)- Messung, alle 6 Monate durchgeführt werden sollte um auf ein Leberzellkarzinom zu untersuchen. Aufgrund der geringen Überlebenschancen von Patienten mit Zirrhose der Childschen Klasse C, die nicht auf der Warteliste für eine Transplantation stehen, empfiehlt die AASLD, bei diesen Patienten keine Überwachung durchzuführen (4).
Literatur zur Diagnose
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517
2. Maheshwari S, Gu CN, Caserta MP, et al. Imaging of Alcohol-Associated Liver Disease. AJR Am J Roentgenol. 2024;222(1):e2329917. doi:10.2214/AJR.23.29917
3. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
4. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RA, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 67(1):358-380, 2018. doi: 10.1002/hep.29086
Behandlung der alkoholbedingte Lebererkrankung
Abstinenz
Begleitbehandlung
Kortikosteroide und (par)enterale Ernährung bei schwerer alkoholischer Hepatitis
Ggfs. Transplantation
Alkoholrestriktion
Abstinenz ist die tragende Säule der Behandlung; sie verhindert eine weitere Leberschädigung und führt zur Lebensverlängerung. Weil die Compliance bei diesen Patienten problematisch sein kann, sollte eine multidisziplinäre Behandlungsstrategie angestrebt werden. Verhaltenstherapie und psychosoziale Mitbetreuung können helfen, die Patienten zu motivieren. Dabei sollten Rehabilitationsprogramme, Selbsthilfegruppen (siehe Alkoholkrankheiten und Rehabilitation: Versorgung) sowie eine der Motivationssteigerung dienende Mitbetreuung durch Ärzte und Psychologen berücksichtigt werden.
Arzneimittel, wenn sie verwendet werden, sollten andere Interventionen ergänzen. Dabei scheinen Opioid-Antagonisten (z. B. Naltrexon) und Medikamente, die Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptoren verändern (z. B. Baclofen) einen kurzfristigen Nutzen zu haben. Disulfiram hemmt die Aldehyd-Dehydrogenase, wodurch Azetaldehyd angesammelt wird; dies verursacht bei Alkoholgenuss innerhalb von 12 h nach EInnahme von Disulfiram Errröten und andere unangenehme Effekte. Die Evidenz für Disulfiram ist jedoch nicht so stark wie für andere Medikamente (1, 2).
Begleitmaßnahmen
Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf Begleitmaßnahmen. Eine nährstoffreiche Diät mit Zusätzen von Vitaminen (v. a. B-Vitamine) ist wichtig während der ersten Tage der Alkoholabstinenz. Der Alkoholentzug kann die Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Diazepam) erfordern. Bei Patienten mit fortgeschrittener alkoholischer Lebererkrankung kann eine übermäßige Sedierung eine portosystemische Enzephalopathie auslösen und sollte daher vermieden werden.
Eine schwere akute alkoholische Hepatitis bedarf in der Regel eines Krankenhausaufenthaltes, wobei häufig eine intensivmedizinische Versorgung notwendig wird (parenterale Ernährung, Behandlung von Komplikationen wie z. B. Infektionen, Blutungen aus Ösophagusvarizen, portosystemische Enzephalopathie, Korsakow-Psychose, Elektrolytentgleisungen, portale Hypertonie, Aszites, Leberversagen).
Spezifische Behandlung
Kortikosteroide (z. B. Prednisolon 40 mg/Tag oral für 4 Wochen, anschließend ausschleichend dosiert) können die Prognose bei Patienten mit schwerer akuter alkoholischer Hepatitis verbessern (Maddrey Discriminant Function ≥ 32 oder MELD-Wert > 20) sofern keine Infektion, keine gastrointestinale Blutung, kein Nierenversagen und keine Pankreatitis vorliegen (2-4). In einer großen prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Prednisolon eine Tendenz zur Verringerung der 28-Tage-Sterblichkeit, erreichte aber keine statistische Signifikanz (5). Daher können die Kortikosteroide vor Abschluss einer 4-wöchigen Behandlung abgesetzt werden, wenn der Lille-Score am Tag 7 kein Ansprechen auf die Kortikosteroide zeigt (6, 7). N-Acetylcystein kann als Ergänzung zu Kortikosteroiden verwendet werden (8).
Außer Kortikosteroiden und enteraler Ernährung sind wenige spezifische Behandlungen eindeutig etabliert. Antioxidanzien (z. B. S-Adenosyl-L-Methionin, Phosphatidylcholine, Metadoxine) zeigen eine günstige Wirkung im Hinblick auf die Verbesserung der Leberschädigung, die jedoch in weiteren Studien belegt werden muss. Medikamente, die auf Zytokine wirken, besonders Tumornekrosefaktor (TNF)-Alpha, und damit die Entzündung reduzieren, führten zu unterschiedlichen Ergebnissen in kleineren Studien (9). Trotz uneinheitlicher früherer Ergebnisse konnte für Pentoxifyllin, einen Phosphodiesterase-Inhibitor, der die TNF-α-Synthese hemmt, keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis nachgewiesen werden (5). Beim Einsatz von anti-Tumornekrosefaktor-Alpha Antikörpern (z. B. Infliximab, Etanercept) ist zu berücksichtigen, dass dabei schwere Infektionen auftreten können, so dass das Risiko den Nutzen übersteigt. Medikamente, um die Fibrose zu reduzieren (z. B. Colchicin, Penizillamin) und Medikamente, die gegeben werden, um den Hypermetabolismus bei alkoholischer Lebererkrankung zu normalisieren (z. B. Propylthiouracil), haben keinen nachgewiesenen Nutzen. Eine positive Wirkung von Antioxidanzien wie Silymarin (Mariendistel) und Vitamin A und E konnte bisher nicht belegt werden.
Eine Lebertransplantation bei alkoholbedingter Zirrhose sollte bei allen Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung (Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie) trotz Abstinenz in Betracht gezogen werden. Mit einer Transplantation sind die 5-Jahres-Überlebensraten vergleichbar mit denen von Patienten, deren Lebererkrankung nicht auf Alkohol zurückzuführen ist. Die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und das American College of Gastroenterology erkennen die Grenzen der historischen Regel an, die eine sechsmonatige Alkoholabstinenz vorschreibt, und empfehlen stattdessen, sich bei der Beurteilung der Kandidaten auf die Vorhersage der Wahrscheinlichkeit der Abstinenz vor und nach der Transplantation zu konzentrieren, unabhängig von der Dauer der Nüchternheit (4, 10). Ärzte sollten ihre Patienten über Behandlungsprogramme für Alkoholmissbrauch beraten.
Während der COVID-19-Pandemie stieg die Zahl der auf der Warteliste für eine Transplantation stehenden Personen um mehr als 50% im Vergleich zu den Prognosen vor der COVID-Pandemie, was möglicherweise auf die Zunahme von Alkoholkonsumstörungen sowie auf Änderungen in der Risikostratifizierung der Transplantationszentren zurückzuführen ist (11, 12).
Literatur zur Behandlung
1. Perry C, Liberto J, Milliken C, et al. The Management of Substance Use Disorders: Synopsis of the 2021 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2022;175(5):720-731. doi:10.7326/M21-4011
2. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
3. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther. 27(12):1167-1178, 2008. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x
4. Jophlin LL, Singal AK, Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024 Jan 1;119(1):30-54. doi: 10.14309/ajg.0000000000002572. Epub 2023 Sep 1. PMID: 38174913; PMCID: PMC11040545.
5. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 372:1619-1628, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1412278
6. Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, et al. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol. 68(3):511-518, 2018. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.017
7. Bataller R, Arab JP, Shah VH. Alcohol-Associated Hepatitis. N Engl J Med. 2022;387(26):2436-2448. doi:10.1056/NEJMra2207599
8. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2011;365(19):1781-1789. doi:10.1056/NEJMoa1101214
9. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology. 2004;39(5):1390-1397. doi:10.1002/hep.20206
10. Martin P, DiMartini A, Feng S, et al. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology. 2014;59(3):1144-1165. doi:10.1002/hep.26972
11. Anderson MS, Valbuena VSM, Brown CS, et al. Association of COVID-19 With New Waiting List Registrations and Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis in the United States. JAMA Netw Open. 4(10):e2131132, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.31132
12. Bittermann T, Mahmud N, Abt P. Trends in Liver Transplantation for Acute Alcohol-Associated Hepatitis During the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open. 4(7):e2118713, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.18713
Prognose für alkoholbedingte Lebererkrankung
Die Prognose wird im Wesentlichen durch das Ausmaß der Leberfibrose und Entzündung bestimmt. Hepatische Steatose und alkoholische Hepatitis ohne Fibrose sind reversibel, wenn Alkohol vermieden wird. Fibrose und Zirrhose sind in der Regel irreversibel.
Bestimmte Biopsiebefunde (z. B. Neutrophile und perivenuläre Fibrose) deuten auf eine schlechtere Prognose hin. Vorgeschlagen werden quantitative Indizes zur Vorhersage von Schweregrad und Mortalität, die in erster Linie Labormerkmale des Leberversagens wie Prothrombinzeit, Kreatinin (bei hepatorenalem Syndrom) und Bilirubinspiegel widerspiegeln. Zur Prognoseeinschätzung bei alkoholischer Lebererkrankung kann der Maddrey-Score verwendet werden, der nach folgender Formel berechnet wird:
Für diese Formel wird Bilirubin in mg/dl angegeben (umgerechnet von Bilirubin in Mikromol/l dividiert durch 17). Ein Wert von ≥ 32 ist mit einer hohen kurzfristigen Sterblichkeitsrate assoziiert. Weitere prognostische Scores sind der MELD(Model for End-Stage Liver Disease)-Score, der Glasgow-Score für alkoholische Hepatitis und das Lille-Score. Bei Patienten ≥ 12 Jahre wird der MELD-Score nach folgender Formel berechnet:
Sobald sich die Zirrhose und ihre Komplikationen (z. B. Aszites, Blutungen) entwickelt haben, liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für alle Patienten mit alkoholischer Zirrhose bei etwa 50 %, obwohl die Überlebensrate für diejenigen, die keine Enzephalopathie entwickeln, besser ist. Langfristige Abstinenz (> 1,5 Jahre) kann das Überleben verbessern (1–3).
Die Koexistenz von Eisenakkumulation oder chronischer Hepatitis-C erhöht das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.
Literatur zur Prognose
1. Sahlman P, Nissinen M, Pukkala E, et al. Incidence, survival and cause-specific mortality in alcoholic liver disease: a population-based cohort study. Scand J Gastroenterol. 2016;51(8):961-966. doi:10.3109/00365521.2016.1157889
2. Nilsson E, Anderson H, Sargenti K, et al. Incidence, clinical presentation and mortality of liver cirrhosis in Southern Sweden: a 10-year population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(12):1330-1339. doi:10.1111/apt.13635
3. Xie YD, Feng B, Gao Y, et al. Effect of abstinence from alcohol on survival of patients with alcoholic cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Hepatol Res. 2014;44(4):436-449. doi:10.1111/hepr.12131
Wichtige Punkte
Das Risiko einer alkoholbedingten Lebererkrankung steigt bei Männern deutlich an, wenn sie > 60 g Alkohol / Tag (mehr als 4 Getränke pro Tag oder 14 Getränke pro Woche) zu sich nehmen; bei Frauen steigt das Risiko deutlich an, wenn sie etwa die Hälfte (oder weniger) dieser Menge zu sich nehmen.
Screening der Patienten mit dem AUDIT- oder CAGE-Fragebogen und bei Zweifeln über den Alkoholkonsum des Patienten die Verwendung von Alkohol-Biomarkern in Betracht ziehen.
Um die Prognose abzuschätzen, verwenden Sie Formeln (z. B. Maddrey-Diskriminanzfunktion, Modell für Lebererkrankungen im Endstadium [MELD]-Wert).
Betonen Sie die Abstinenz, leisten Sie unterstützende Pflege und ziehen Sie bei Patienten mit schwerer akuter alkoholischer Hepatitis eine stationäre Aufnahme sowie die Verabreichung von Kortikosteroiden in Betracht.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung (Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie) trotz Abstinenz ist eine Lebertransplantation zu erwägen.
