Medications for Deep Venous Thrombosis

Có một số chiến lược chống đông máu cho bệnh nhân DVT:

• Điều trị ban đầu bằng heparin tiêm (không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp) sau vài ngày bằng điều trị lâu dài bằng thuốc uống (warfarin, thuốc ức chế yếu tố Xa hoặc thuốc ức chế thrombin trực tiếp)

• Điều trị ban đầu và lâu dài với LMWH

• Điều trị ban đầu và lâu dài bằng một số thuốc ức chế yếu tố Xa đường uống (rivaroxaban hoặc apixaban)

Phác đồ dùng thuốc để điều trị DVT khác với phác đồ dùng để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ.

Một số, nhưng không phải tất cả, thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp là lựa chọn thay thế cho warfarin như phương pháp điều trị bước đầu trong DVT và PE và cũng có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu (xem bảng Thuốc chống đông đường uống). So với warfarin, những loại thuốc này đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ tương tự chống lại DVT tái phát và có nguy cơ chảy máu nghiêm trọng tương tự (hoặc với apixaban, có lẽ thấp hơn) (1).

Ưu điểm của thuốc là có hiệu quả trong vòng vài giờ và do đó không cần phải điều trị bằng heparin (điều trị bắc cầu), mặc dù edoxaban và dabigatran cần ít nhất 5 ngày điều trị trước bằng thuốc chống đông. Ngoài ra, chúng được dùng dưới dạng liều cố định và do đó, không giống như warfarin, không cần xét nghiệm liên tục.

Nhược điểm chính là chi phí cao hơn so với warfarin và chi phí cao của thuốc hóa giải DOAC trong trường hợp chảy máu hoặc cần phẫu thuật hoặc thủ thuật khẩn cấp.

Thời gian điều trị thay đổi. Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tạm thời đối với DVT (như bất động, phẫu thuật) thường có thể ngừng dùng chống đông sau 3-6 tháng. Bệnh nhân có DVT vô căn (hoặc không được điều trị) không có các yếu tố nguy cơ được biết đến, hoặc DVT tái phát nên dùng chống đông ít nhất 6 tháng, và ở một số bệnh nhân đặc biệt, có thể là suốt đời trừ phi có biến chứng. Bệnh nhân có huyết khối liên quan đến ung thư nên được dùng thuốc chống đông ít nhất 3 tháng. Điều trị thường kéo dài hơn ở những bệnh nhân đang điều trị ung thư đang diễn ra và ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn, giai đoạn tiến triển. Bệnh nhân có tình trạng tăng đông máu chọn lọc (ví dụ: hội chứng kháng phospholipid hoặc thiếu hụt protein C, protein S hoặc antitrombin) cũng nên được xem xét việc sử dụng thuốc chống đông máu trong thời gian dài.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (ví dụ: enoxaparin, dalteparin, tinzaparin) là một trong những phương pháp điều trị ban đầu được lựa chọn vì LMWH có thể được sử dụng trên cơ sở điều trị ngoại trú. LMWH có hiệu quả tương đương với heparin không phân đoạn (UFH) trong việc giảm tái phát DVT, sự lan rộng của huyết khối và nguy cơ tử vong do PE (2). Giống như UFH, LMWH xúc tác hoạt động của antitrombin (ức chế protease của yếu tố đông máu), dẫn đến bất hoạt yếu tố Xa làm đông máu và ở mức độ thấp hơn là yếu tố IIa. LMWH cũng có một số đặc tính chống viêm trung gian, tạo điều kiện cho tổ chức đông máu và giải quyết các triệu chứng và viêm.

LMWH thường được tiêm dưới da với liều lượng dựa trên trọng lượng chuẩn (ví dụ, enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày hoặc 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ hoặc dalteparin 200 đơn vị/kg tiêm dưới da một lần/ngày). Bệnh nhân suy thận có thể được điều trị bằng UFH hoặc với liều giảm của LMWH. Việc kiểm soát không yêu cầu vì LMWH không kéo dài đáng kể kết quả của các xét nghiệm đông máu. Hơn nữa, chúng có liều dự đoán, và không có mối liên quan rõ ràng giữa tác dụng chống đông máu của LMWH và chảy máu. Nếu sử dụng warfarin sau lần dùng thuốc chống đông ban đầu, việc điều trị bằng LMWH sẽ được tiếp tục cho đến khi đạt được hiệu quả chống đông máu hoàn toàn bằng warfarin (thường là khoảng 5 ngày). Việc chuyển sang dùng thuốc uống rivaroxaban hoặc apixaban có thể được thực hiện bất cứ lúc nào mà không bị chồng chéo. Chuyển sang edoxaban hoặc dabigatran cần ít nhất 5 ngày điều trị LMWH, nhưng không cần chồng lấp.

LMWH và thuốc chống đông đường uống trực tiếp là phương án điều trị bước đầu cho bệnh nhân bị DVT liên quan đến ung thư (3), bao gồm cả những bệnh nhân có ống thông tĩnh mạch trung tâm và bị DVT. Warfarin là bước 2 thay thế do chi phí thấp nhưng việc sử dụng cần phải theo dõi cẩn thận.

Các biến chứng của LMWH bao gồm chảy máu, giảm tiểu cầu, nổi mề đay và hiếm gặp là huyết khối và sốc phản vệ. Bệnh nhân nội trú và bệnh nhân ngoại trú có thể được sàng lọc để phát hiện dấu hiệu chảy máu với xét nghiệm máu thường xuyên và, nếu phù hợp, xét nghiệm máu trong phân.

Heparin không phân đoạn có thể được sử dụng thay LMWH cho bệnh nhân nhập viện và bệnh nhân suy thận hoặc suy thận (độ thanh thải creatinine 10 đến 30 mL/phút, (0,17 đến 0,5 mL/s/m²) vì UFH không được đào thải qua thận. UFH được tiêm tấn công và truyền để đạt được hiệu quả chống đông hoàn toàn (ví dụ: thời gian hoạt hóa thromboplastin riêng phần [aPTT] gấp 1,5 đến 2,5 lần so với phạm vi tham chiếu). Đối với bệnh nhân ngoại trú, UFH là 333 đơn vị/kg, sau đó là 250 đơn vị/kg tiêm dưới da 12 giờ một lần có thể được thay thế bằng UFH đường tĩnh mạch để thuận tiện cho việc di chuyển, không cần điều chỉnh liều dựa trên aPTT. Nếu sử dụng warfarin sau lần chống đông ban đầu, UFH được tiếp tục cho đến khi đạt được hiệu quả chống đông hoàn toàn với warfarin (khoảng 5 ngày).

Các biến chứng của UFH tương tự như LMWH, ngoại trừ giảm tiểu cầu do heparin, hiếm gặp và có thể đe dọa tính mạng, lại phổ biến hơn với UFH. Sử dụng UFH lâu dài gây tăng kali máu, tăng men gan và loãng xương. Hiếm khi, UFH tiêm dưới da gây hoại tử da. Bệnh nhân điều trị nội trú và có thể là điều trị ngoại trú đang được điều trị UFH nên được sàng lọc tình trạng chảy máu.

Rivaroxaban và apixaban có thể được bắt đầu như là đơn trị liệu ngay khi được chẩn đoán hoặc được sử dụng trong quá trình chuyển đổi từ một heparin tiêm bất cứ lúc nào mà không bị trùng lặp. Liều rivaroxaban là 15 mg uống hai lần mỗi ngày trong 3 tuần, sau đó là 20 mg uống một lần mỗi ngày trong tổng cộng 3 tháng đến 6 tháng. Liều Apixaban là 10 mg uống hai lần mỗi ngày trong 7 ngày, sau đó là 5 mg uống hai lần mỗi ngày trong 3 tháng đến 6 tháng.

Trước khi bắt đầu sử dụng edoxaban, cần phải điều trị ban đầu từ 5 ngày đến 7 ngày bằng LMWH hoặc UFH. Sau đó, edoxaban được cho dùng 60 mg uống mỗi ngày một lần. Để chuyển từ thuốc chống đông máu dạng tiêm, thuốc ức chế yếu tố Xa thường được bắt đầu trong vòng 6 tiếng đến 12 tiếng sau liều cuối cùng của phác đồ điều trị bằng LMWH hai lần mỗi ngày và trong vòng 12 tiếng đến 24 tiếng sau khi dùng phác đồ điều trị bằng LMWH một lần mỗi ngày.

Có bằng chứng cho thấy apixaban, edoxaban và rivaroxaban có thể được sử dụng ở một số bệnh nhân chọn lọc bị huyết khối tĩnh mạch liên quan đến ung thư (VTE) như một phương pháp thay thế cho đơn trị liệu bằng LMWH (4, 5, 6).

Fondaparinux, một thuốc ức chế yếu tố Xa chọn lọc qua đường tiêm, có thể được sử dụng thay thế cho UFH hoặc LMWH trong điều trị ban đầu DVT hoặc PE. Thuốc được dùng với liều cố định 7,5 mg tiêm dưới da một lần một ngày (10 mg cho bệnh nhân > 100 kg, 5 mg cho bệnh nhân < 50 kg). Nó có ưu điểm là liều lượng cố định và ít có khả năng gây giảm tiểu cầu.

Dabigatran 150 mg đường uống, 2 lần/ngày được dùng sau 5 ngày đầu điều trị bằng LMWH. Nó thường bắt đầu trong vòng 6 đến 12 giờ sau liều cuối cùng của phác đồ LMWH hai lần mỗi ngày và trong vòng 12 đến 24 giờ sau khi dùng phác đồ một lần mỗi ngày.

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp theo đường tiêm (argatroban, bivalirudin, desirudin) có sẵn nhưng không có vai trò trong điều trị hoặc phòng ngừa DVT hoặc PE. Argatroban có thể hữu ích trong điều trị DVT ở những bệnh nhân suy giảm tiểu cầu do heparin gây ra.

Warfarin là một phương án điều trị cho bệnh nhân DVT không mang thai. Thuốc cũng là một phương án cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng. Warfarin cũng là phương án bước hai cho bệnh nhân bị VTE liên quan đến ung thư.

Warfarin từ 5 mg đến 10 mg có thể được bắt đầu ngay cùng với heparin vì phải mất khoảng 5 ngày để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân bị bệnh về gan thường cần liều warfarin thấp hơn. Mục tiêu điều trị là một tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) là 2,0 đến 3,0. INR được theo dõi hàng tuần trong 1 tháng đến 2 tháng đầu điều trị bằng warfarin và hàng tháng sau đó; tăng hoặc giảm liều từ 0,5 mg đến 3 mg để duy trì INR trong phạm vi này. Bệnh nhân dùng warfarin nên được thông báo về các tương tác thuốc có thể xảy ra, bao gồm tương tác với thực phẩm và thảo dược không kê đơn.

Hiếm khi warfarin gây hoại tử da ở bệnh nhân thiếu hụt protein C hoặc thiếu protein S do di truyền.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007 doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023 doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Nhiều thuốc chống đông có tác dụng đảo ngược đặc hiệu. Nếu những thuốc này không có hoặc không có hiệu quả, các yếu tố đông máu, thường ở dạng phức hợp prothrombin 4 yếu tố hoặc đôi khi là huyết tương tươi đông lạnh. Một số thuốc chống đông máu có thể được loại bỏ bằng thẩm tách máu hoặc bị than hoạt tính chẹn hấp thu.

Với heparin, chảy máu có thể ngừng hoặc chậm lại bằng protamine. Thuốc có hiệu quả hơn trên UFH so với LMWH vì protamine chỉ trung hòa một phần khả năng bất hoạt LMWH của yếu tố Xa. Liều là 1 mg protamine cho mỗi 100 đơn vị UFH được cung cấp hoặc cho mỗi miligam LMWH; protamine được truyền chậm trong 10 phút đến 20 phút (liều tối đa 50 mg trong 10 phút). Liều được hạ xuống tùy thuộc vào thời gian kể từ khi UFH được dùng. Nếu cần liều thứ 2, nên dùng một nửa liều đầu tiên. Trong suốt quá trình truyền, bệnh nhân nên theo dõi hạ huyết áp và phản ứng tương tự như phản ứng phản vệ. Vì UFH được cho dùng theo đường tĩnh mạch có thời gian bán hủy từ 30 đến 60 phút nên protamine thường không được dùng cho những bệnh nhân đã nhận UFH trước đó > 60 phút đến 120 phút) hoặc được dùng với liều giảm dựa trên lượng heparin ước tính còn lại trong huyết tương, dựa trên thời gian bán hủy của UFH.

Thuốc chống đông máu wafarin có thể bị đảo ngược với vitamin K; liều là 1 đến 2,5 mg uống nếu INR là 5 đến 9, 2,5 đến 5 mg uống nếu INR > 9, và 5 đến 10 mg đường tiêm (cho chậm để tránh sốc phản vệ) nếu có xuất huyết. Nếu xuất huyết nặng, nên truyền phức hợp protrombin đậm đặc; huyết tương tươi đông lạnh có thể được sử dụng nếu không có sẵn phức hợp protrombin đậm đặc. Những bệnh nhân được lựa chọn bị chống đông quá mức (INR từ 5 đến 9) không chảy máu nhiều cũng như không tăng nguy cơ chảy máu có thể được kiểm soát bằng cách bỏ 1 hoặc 2 liều warfarin và theo dõi INR thường xuyên hơn, sau đó dùng warfarin ở mức liều thấp hơn.

Với dabigatran, một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa idarucizumab 5 g đường tĩnh mạch là một thuốc giải độc hiệu quả cho chảy máu. Nếu không có sẵn thuốc, có thể dùng phức hợp protrombin đậm đặc 4 yếu tố 50 đơn vị/kg cho dùng theo đường tĩnh mạch. Chạy thận nhân tạo cũng có thể hữu ích vì dabigatran không gắn kết nhiều với protein. Than hoạt tính đường uống là một phương án nếu liều dabigatran cuối cùng diễn ra trong vòng 2 tiếng.

Với thuốc ức chế yếu tố Xa, andexanet alfa là thuốc giải độc có sẵn ở Hoa Kỳ; tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này bị hạn chế một phần do chi phí cao (1). Nếu bệnh nhân đang dùng liều cao thuốc ức chế yếu tố Xa (ví dụ: rivaroxaban > 10 mg hoặc apixaban > 5 mg), hoặc nếu bệnh nhân dùng thuốc < 8 tiếng trước khi đến khám, cho dùng liều cao andexanet alfa (800 mg đường tĩnh mạch) với liều 30 mg/phút, sau đó là 960 mg đường tĩnh mạch với tốc độ 8 mg/phút). Nếu bệnh nhân đang dùng liều thấp thuốc ức chế yếu tố Xa hoặc dùng thuốc > 8 tiếng trước khi đến khám, cho dùng liều andexanet alfa thấp hơn (400 mg đường tĩnh mạch với tốc độ 30 mg/phút, sau đó là 480 mg đường tĩnh mạch với tốc độ 8 mg/phút). Về mặt lý thuyết, thuốc chống đông máu Fondaparinux có thể được đảo ngược bằng andexanet alfa mặc dù điều này chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm nghiên cứu. Nếu không có andexanet alfa, có thể cân nhắc sử dụng phức hợp protrombin cô đặc 4 yếu tố. Than hoạt tính đường uống là một phương án ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế yếu tố Xa đường uống trong vòng vài giờ kể từ khi đến khám (8 tiếng đối với rivaroxaban, 6 tiếng đối với apixaban và 2 tiếng đối với edoxaban). Chạy thận nhân tạo không hiệu quả trong việc loại bỏ các thuốc ức chế yếu tố Xa đường uống.

Các tác nhân đảo ngược khác đối với thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp hiện đang được phát triển (ví dụ: ciraparantag).

Các yếu tố đông máu có sẵn trong

• Phức hợp prothrombin tập trung

• Huyết tương tươi đông lạnh

• Các yếu tố đông máu riêng lẻ

Phức hợp protrombin cô đặc (PCC) có sẵn ở nhiều dạng. PCC 3 yếu tố chứa hàm lượng cao các yếu tố II, IX và X, và PCC 4 yếu tố bổ sung yếu tố VII; cả hai đều có protein C và S. PCC có thể không được kích hoạt, hoặc được kích hoạt, trong đó một số yếu tố đã được tách ra thành dạng hoạt tính. PCC 4 yếu tố được ưa thích vì nó có xu hướng hiệu quả hơn trong việc đảo ngược chảy máu so với PCC 3 yếu tố. Nếu PCC 3 yếu tố được sử dụng, huyết tương tươi đông lạnh (FFP) cũng có thể được cung cấp bởi vì FFP có chứa yếu tố VII không có trong PCC 3 yếu tố. Liều thông thường là 50 đơn vị/kg tiêm tĩnh mạch. Bởi vì bằng chứng về lợi ích là không chắc chắn và nguy cơ đông máu là đáng kể, PCC nên được dành riêng cho chảy máu đe dọa tính mạng.

Huyết tương tươi đông lạnh chứa tất cả các yếu tố đông máu nhưng chỉ ở mức bình thường. Hiện nay thuốc này thường chỉ được sử dụng nếu PCC không có sẵn; không có bằng chứng cho thấy thuốc có hiệu quả trong việc cầm máu do thuốc ức chế yếu tố Xa

Các yếu tố đông máu riêng lẻ như yếu tố tái tổ hợp VII hoạt tính có sẵn nhưng không được cho là có ích cho chảy máu liên quan đến thuốc chống đông.

Thuốc chống tiêu sợi huyết cũng có thể được thử dùng; tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này chưa được nghiên cứu trong cầm máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu. Axit tranexamic 10 đến 20 mg/kg bolus tiêm tĩnh mạch sau đó là 10 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 6 đến 8 giờ có thể được sử dụng. Có thể bắt đầu Axit Aminocaproic với mức liều 2 gm đường tĩnh mạch 6 giờ một lần.

Đánh giá lâm sàng là cần thiết khi quyết định dừng hoặc giảm liều thuốc chống đông vĩnh viễn.

Nếu một bệnh nhân gần như đã hoàn thành quá trình điều trị thuốc chống đông và có tình trạng chảy máu nghiêm trọng, có thể ngừng thuốc chống đông. Tuy nhiên, nếu một bệnh nhân mới bắt đầu hoặc đang trong quá trình điều trị và bị chảy máu nghiêm trọng, quyết định dừng hoặc giảm liều thuốc chống đông không phải là đơn giản và cần được tư vấn bởi một nhóm đa ngành và lưu ý đến các ưu tiên của bệnh nhân.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066