Валин, лейцин и изолейцин - разветвленные аминокислоты; дефицит ферментов, участвующих в их метаболизме приводит к накоплению органических кислот с тяжелым метаболическим ацидозом.
Существуют многочисленные нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (см. таблицу), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот. См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism).
Нарушение обмена аминокислот* с разветвленной цепью
Заболевание (номер OMIM) | Дефектные белки или энзимы | Примечания |
|---|---|---|
Болезнь кленового сиропа, или кетоацидурия с разветвленной цепью (248600†) | Альфа-кетокислота с разветвленной цепью дегидрогеназный комплекс (BCKD) | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме крови валина, лейцина, изолейцина и аллоизолейцина Клинические особенности (молекулярные формы не коррелируют с клиническими формами, за исключением того, что высокий процент мутаций II типа ассоциирован с чувствительностью к тиамину) При классической форме, гипертония, судороги, кома, смерть При промежуточной форме, под стрессом развивается полномасштабная картина с умственнуой отсталостью и неврологической симптоматикой При интермиттирующей форме симптомы проявляются только при стрессе (например, лихорадка, инфекция) При тиамин-чувствительной форме черты сходны с легкой промежуточной формой При форме с недостаточностью субъединицы E3 проявления сходны с таковыми промежуточной формы, но сопровождаются сильным лактоацидозом, поскольку E3 необходима для пируватдегидрогеназы и альфа-кетоглутарат дегидрогеназы Неотложная терапия: перитонеальный диализ, гемодиализ или оба; интенсивное питание, в том числе высокие дозы глюкозы, инсулина, а также специальное переедание; тщательный мониторинг отека мозга и острого панкреатита Хроническое лечение: ограничение потребления аминокислот с разветвленной цепью, при необходимости добавление тиамина План неотложных мероприятий при остром заболевании, которое может спровоцировать метаболический криз Трансплантация печени |
Тип IA | BCKD E1альфа компонент | |
Тип IB | BCKD E1бета компонент | |
Тип II | BCKD Е2 компонент | |
Тип III | BCKD E3 компонент | |
Пропионовая ацидемия (606054†) | Пропионил-КоА карбоксилаза | Биохимический профиль: Повышенное содержание глицина в плазме крови, метилцитрата, 3-гидроксипропионата, пропионилглицина и тиглилглицина в моче Клинические признаки: Гипотония, рвота, сонливость, кома, кетоацидоз, гипогликемия, гипераммониемия, угнетение функции костного мозга, задержка роста, умственная отсталость, физическая инвалидность Лечение: во время острых эпизодов применяют высокие дозы глюкозы и агрессивную инфузионную терапию, ограничение белка При экстремальной гипераммониемиии может потребоваться гемодиализ или перитонеальный диализ. При долгосрочном ведении применяют контролируемое потребление треонина, валина, изолейцина и метионина; добавляют карнитин; биотин для чувствительных пациентов (см. также Множественный дефицит карбоксилазы и недостаточность биотинидазы (Multiple carboxylase deficiency and Biotinidase deficiency), ниже) Прерывистые курсы антибиотиков следует рассматривать для снижения нагрузки пропионовой кислоты, полученной из кишечных бактерий План неотложных мероприятий при остром заболевании, которое может спровоцировать метаболический криз |
Тип I | Альфа-субъединица | |
Тип II | Бета-субъединица | |
Множественный дефицит карбоксилазы (253270†) | Голокарбоксилаз синтетаза | Биохимический профиль: то же, что и при пропионовой ацидемии но также повышенные уровня лактата и 3-метилкротоната Клинические признаки: сыпь, алопеция, судороги, гипотония, задержка развития, кетоацидоз, дефекты Т- и В-клеточного иммунитета, потеря слуха Лечение: биотин, карнитин |
Недостаточность биотинидазы (253260†) | Биотинидаза | Клинические признаки сходные с таковыми при множественном дефиците карбоксилазы Лечение: Биотин |
Метилмалоновая ацидемия (mut дефекты; 251000†) | Метилмалонил-КоА мутаза Mut0 (без ферментативной активности) Mut- (некоторая остаточная активность фермента) | Биохимический профиль: повышенные глицина в плазме крови, повышние метилмалоната, 3-гидроксипропионата, метилцитрата и тиглилглицина в моче Клинические признаки: гипотония, рвота, сонливость, кома, кетоацидоз, гипогликемия, гипераммониемия, угнетений функций костного мозга, задержка роста, умственная отсталость и физическая инвалидность Лечение: во время острых эпизодов назначают высокие дозы глюкозы, агрессивную инфузионную терапию и ограничивают потребление белка Тщательное наблюдение пациентов с инсультом, почечной недостаточностью и острым панкреатитом При экстремальной гипераммониемиии, может потребоваться гемодиализ или перитонеальный диализ При длительном ведении контролируемое потребление треонина, валина, изолейцина и метионина; добавление карнитина; витамин B12для пациентов с mut-типом Прерывистые курсы антибиотиков следует рассматривать для снижения нагрузки пропионовой кислоты, полученной из кишечных бактерий План неотложных мероприятий при остром заболевании, которое может спровоцировать метаболический криз |
Метилмалоновая ацидемия (cblA; 251100†) | Митохондриальная кобаламин транслоказа | Биохимический профиль: подобен таковому при метилмалоновой ацидемии, вызванной дефицитом мутазы Клинические признаки: подобны таковым при метилмалоновой ацидемии, вызванной дефицитом мутазы Лечение: чувствительна к высоким дозам гидроксикобаламина |
Метилмалоновая ацидемия (cblB; 251110†) | АТФ:коб(I)аламин аденозил трансфераза | Биохимический профиль: подобен таковому при метилмалоновой ацидемии, вызванной дефицитом мутазы Клинические признаки: подобны таковым при метилмалоновой ацидемии, вызванной дефицитом мутазы Лечение: чувствительна к высоким дозам гидроксикобаламина |
Метилмалоновая ацидемия-гомоцистинурия (cblC; 277400†) | Метилмалонил-КоА мутаза и метионинсинтаза | Биохимический профиль: подобен таковому при метилмалоновых ацидемиях cblA и cblB, а также и гомоцистеинемии, гомоцистинурии; низкиий уровень метионина и высокий - цистатионина; нормальное содержание кобаламина в сыворотке крови Клинические признаки: подобны таковым cblA и cblB, а также мегалобластная анемия Лечение: ограничение потребления белка, высокие дозы гидроксикобаламина |
Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия (cblD; 277410†) | Метилмалонил-КоА мутаза и метионинсинтаза | Подобно метилмалоновой ацидурии и гомоцистинурии cblC |
Метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия (cblF; 277380†) | Нарушение выброса кобаламина из лизосом | Подобно метилмалоновой ацидурии и гомоцистинурии cblC |
дефицит эндогенного фактора (261000†) | Внутренний фактор | Мегалобластная анемия |
Мегалобластная анемия 1 (синдром Имерслунда-Гресбека; 261100†) | Кубилин (рецептор внутреннего фактора) | Мегалобластная анемия |
дефицит транскобаламина II (275350†) | Транскобаламин II | Метилмалоновая ацидурия, мегалобластная анемия и панцитопения |
Дефицит дегидрогеназы метилмалонового полуальдегида с метилмалоновой ацидемией в легкой степени (603178†) | Дегидрогеназа метилмалонового полуальдегида (см. также Yарушения β- и γ-аминокислоты (disorders of β- and γ-amino acids), ниже) | Биохимический профиль: умеренные уровни метилмалоната в моче Клинические признаки: задержка развития, судороги Лечение: эффективного лечения не существует |
Изовалериановая ацидемия (243500†) | Изовалерил-КоА дегидрогеназа | Биохимический профиль: изовалерил глицин, 3-гидроксиизовалерат Клинические признаки: Характерный запах потных ног, рвота, вялость, ацидоз, умственная отсталость, угнетение функций костного мозга, гипогликемия, кетоацидоз, гипераммониемия, неонатальная смерть Лечение: контролируемое потребление лейцина, глицина, карнитина |
Дефицит 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы | 3-КоА метилкротонил карбоксилаза | Биохимический профиль: повышенные уровни 3-гидроксиизовалерата, 3-метилкронтиглицина и 3-гидроксиизовалерилкарнитина Клинические признаки: эпизодическая рвота, ацидоз, гипогликемия, гипотония, умственная отсталость, кома, иногда бессимптомная умственная отсталость Лечение: контролируемое потребление лейцина (См. также Множественный дефицит карбоксилазы и недостаточность биотинидазы [Multiple carboxylase deficiency and Biotinidase deficiency], выше) |
Тип I (210200†) | Альфа-субъединица | |
Тип II (210210†) | Бета-субъединица | |
3-Метилглютаконовая ацидурия типа I (250 950†) | 3-Метилглютаконил-КоА гидратаза | Биохимический профиль: повышенное содержание 3-метилглюканата и 3-гидроксиизовалериата в моче Клинические признаки: ацидоз, гипотония, гепатомегалия, задержка речевого развития Лечение: карнитин; польза ограничения потребления лейцина неясна |
3-Метилглютаконовая ацидурия тип II (синдром Барта; 302060†) | Тафаззин | Биохимический профиль: повышенное содержание 3-метилглюконата и 3-метилглютарата в моче Клинические признаки: миопатия, дилатационная кардиомиопатия, митохондриальные аномалии, нейтропения, задержка развития Лечение: пантотеновая кислота Эламипретид показал положительный эффект на ранних стадиях клинических исследований. |
3-Метилглютаконовая ацидурия типа III (синдром атрофии зрительного нерва Костеффа; 258501†) | Не определена | Биохимический профиль: повышенное содержание 3-метилглюконата и 3-метилглютарата в моче Клинические признаки: атрофия зрительного нерва, атаксия, спастичность, хорееподобные движения Лечение: эффективного лечения не существует |
3-Метилглютаконовая ацидурия Тип IV (250951†) | Не определена | Биохимический профиль: повышенное содержание 3-метилглюконата и 3-метилглютарата в моче Клинические признаки: вариабельная экспрессия, задержка роста и развития, гипотония, судороги, атрофия зрительного нерва, глухота, кардиомиопатии, ацидоз Лечение: эффективного лечения не существует |
Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы (246450†) | 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза | Биохимический профиль: повышенные содержания 3-гидрокси-3-метилглютарата, 3-метилглюконата и 3-гидроксиизовалерата в моче; повышенное содержание 3-метилглютарилкарнитина в плазме Клинические признаки: Рейе-подобный синдром, рвота, гипотония, ацидоз, гипогликемия, вялость, гипераммониемия без кетоза Лечение: Ограниченное потребление лейцин, контроль гипогликемии |
Мевалоновая ацидурия (610377†), синдром гипер-IgD (260920†) | Мевалоната киназа | Биохимический профиль: повышенный кровень креатинкиназы, трансаминаз, лейкотриенов, а также в моче мевалоновой числоты, сниженные уровни холестерина Клинические признаки: при классической форме, низкий рост, гипотония, задержка развития, дизморфизм, катаракта, рвота, диарея, гепатоспленомегалия, артралгия, увеличение лимфатических узлов, а также церебральная атрофия мозжечка, анемия, тромбоцитопения, ранняя смерть При гипер IgD форме - рецидивирующие эпизоды фебрильной температуры, рвота, диарея, артралгия, боль в животе, сыпь, спленомегалия, повышенный уровень IgA и IgD Лечение: кортикостероиды при острых приступах; иногда эффективны блокада IL-1, блокада фактора некроза опухоли и трансплантация стволовых клеток |
Дефицит митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (607809†) | Ацетил-КоА тиолаза | Биохимический профиль: повышенное содержание 2-метил-3-гидроксибутирата и 2-метилацетоацетата в моче, повышеный тиглилглицин в плазме Клинические признаки: эпизоды кетоацидоза, рвота, диарея, кома, умственная отсталость Лечение: Низкое содержание белков, контролируемое потребление изолейцина |
Дефицит изобутирил-КоА дегидрогеназы (611283†) | Изобутирил-КоА дегидрогеназа | Биохимический профиль: повышенный уровень С-4 карнитина, низкое содержание свободного карнитина Клинические признаки: анемия, кардиомиопатия Лечение: Карнитин |
Дефицит 3-гидроксиизобутирил-КоА деацилазы (метакриловая ацидурия; 250620†) | 3-гидроксиизобутирил-КоА деацилаза | Биохимический профиль: повышенные содержания S- (2-карбоксипропил) -цистеина и S- (2-карбоксипропил) -цистеамина Клинические признаки: задержка роста и развития, дизмофические особенности, аномалии позвоночника, пороки развития центральной нервной системы, смерть Лечение: эффективного лечения не существует |
3-Гидроксиизобутириловая ацидурия (236795†) | 3-гидроксибутиратная дегидрогеназа | Биохимический профиль: повышенное содержание 3-гидроксиизобутирата в моче; у 50% пациентов, повышен уровень лактата Клинические признаки: дисморфизм, пороки развития центральной нервной системы, гипотония, кетоацидоз Лечение: низкопротеиновая диета, карнитин |
2-Метилбутирил глюцинурия (610006†) | Короткая разветвленная ацил-КоА-дегидрогеназа | Биохимический профиль: повышенное содержание 2-метилбутирилглицина в моче Клинические признаки: гипотония, мышечная атрофия, вялость, гипогликемия, гипотермия Лечение: эффективного лечения не существует |
Этилмалоновая энцефалопатия (602473†) | Митохондриальный белок с неопределенной функцией | Биохимический профиль: повышенное содержание этилмалоновой и метилянтарной кислоты в моче, повышенный уровень лактата в сыворотке крови Клинические признаки: ретинопатия, акроцианоз, диарея, петехии, задержка развития, умственная отсталость, экстрапирамидальные симптомы, атаксия, судороги, гиперинтенсивные поражения в базальных ганглиях Лечение: эффективного лечения не существует |
Малоновая ацидурия (248360†) | Малонил-КоА декарбоксилаза | Биохимический профиль: повышенное содержание лактата, малоната, метилмалоната и малонилкарнитина Клинические признаки: гипотония, задержка развития, гипогликемия, ацидоз Лечение: нет эффективного лечения; диета с низким содержанием жиров, высоким содержанием углеводов Карнитин может быть полезено у некоторых пациентов |
Гипервалинемия (277100 †) | Валин трансаминаза | Биохимический профиль: повышенное содержание валина в моче и сыворотке Клинические признаки: задержка роста Лечение: контролируемое потребление валина |
* Аминокислоты с разветвленной цепью: валин, лейцин, изолейцин. | ||
† Для получения полной информации о локализации генов, молекул и хромосом, см. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Болезнь "кленового сиропа"
Это группа аутосомно-рецессивных расстройств, вызванных дефицитом одной или более субъединиц дегидрогеназы, активной во 2-й стадии катаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Хотя патология является довольно редкой, заболеваемость ею значительна (возможно, 1/200 новорожденных) среди меннонитов (1).
Клинические проявления включают аромат жидкостей тела, который напоминает кленовый сироп (особенно сильный аромат у ушной серы) и генерализованную болезнь в первые дни жизни, которая начинается рвотой и вялостью, а прогрессирует до судорог, комы и смерти при отсутствии лечения. У больных с более легкими формами заболевания симптомы могут проявляться только во время стресса (например, инфекции, после операций).
Биохимические проявления включают глубокую кетонемию и ацидемию. Диагноз болезни кленового сиропа устанавливают при выявлении в плазме крови повышенного уровня аминокислот с разветвленной цепью (особенно лейцина) и подтверждают с помощью генетического тестирования. (См. также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ [testing for suspected inherited disorders of metabolism]).
При остром течении болезни кленового сиропа может потребоваться лечение с перитонеальным диализом или гемодиализом наряду с внутривенной гидратацией и питанием (в т. ч. ограничение потребления белка и высокие дозы декстрозы). Пациентам следует тщательно контролировать отек мозга и острого панкреатита.
Длительное ведение состоит в ограничении потребления аминокислот с разветвленной цепью; однако небольшие количества необходимы для нормального функционирования метаболизма. Тиамин является кофактором ферментов, участвующих в процессе декарбоксилирования, и некоторые пациенты положительно реагируют на пероральный прием высоких доз тиамина. Должен быть план неотложных мероприятий, как справиться с острым заболеванием, которое может спровоцировать метаболический криз. Трансплантация печени является целебной.
Справочные материалы по болезни кленового сиропа
1. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):18-31. doi:10.1002/ajmg.c.20003
Изовалериановая ацидемия
Третья стадия метаболизма лейцина – превращение изовалерил КоА в 3-метилкротонил КоА, стадия дегидрогенации. Дефицит этой дегидрогеназы приводит к изовалериановому ацидозу, также известному как синдром «потных ног», потому что накопленная изовалериановая кислота испускает аромат, подобный запаху пота.
Острая форма проявляется в течение первых нескольких дней жизни плохим питанием, рвотой, респираторным дистресс-синдромом, так, как у младенцев развивается глубокий метаболический ацидоз из-за дефицит анионов, гипогликемия и гипераммониемия. Часто происходит угнетение костного мозга. Хроническая перемежающаяся форма может не проявляться в течение нескольких месяцев или лет.
Диагноз изовалериановая ацидемия основан на выявлении повышенного уровня изовалериановой кислоты и ее метаболитов в крови или моче. (См. также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ [testing for suspected inherited disorders of metabolism]).
Неотложная терапия при изовалериановой ацидемии состоит во внутривенных гидратации и питании (в т. ч. высокими дозами декстрозы) и мерах по увеличению почечной экскреции изовалериановой кислоты путем конъюгации с глицином. Если эти меры окажутся недостаточными, может потребоваться обменное переливание крови и перитонеальный диализ. Длительное лечение состоит в ограничении потребления лейцина и продолжающемся добавлении глицина и карнитина.
Прогноз при лечении отличный.
Пропионовая ацидемия
Накопление пропионовой кислоты обусловлено дефицитом фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Этот фермент отвечает за метаболизм пропионовой кислоты, ведущий к ее превращению в метилмалонат.
Заболевание начинается в первые дни или недели жизни с плохого аппетита, рвоты и расстройства дыхания из-за глубокого метаболического ацидоза с дефицитом анионов, гипо-гликемии и гипераммониемии. Могут возникать судороги, угнетение костного мозга является распространенным явлением. Физиологические стрессы могут вызвать повторяющиеся приступы. У выживших могут развиваться трубчатая нефропатия, умственная отсталость и неврологические нарушения. Пропионовую ацидемию также можно рассматривать как часть множественного дефицита карбоксилазы, биотина или биотинидазы.
Диагноз пропионовой ацидемии ставится на основании повышенного уровня метаболитов пропионовой кислоты, включая метилцитрат и тиглат и их глициновые конъюгаты, обнаруживаемые в крови и моче, и подтверждается измерением активности пропионил-КоА карбоксилазы в лейкоцитах или культивированных фибробластах и/или генетическим обследованием. (См. также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ [testing for suspected inherited disorders of metabolism]).
Неотложная терапия пропионового ацидоза состоит во внутривенной гидратации (в т. ч. высокими дозами декстрозы) и питании; карнитин может быть полезен. Если эти меры окажутся недостаточными, могут потребоваться перитонеальный диализ или гемодиализ. Длительное лечение пропионовой ацидемии представляет собой ограничение потребления предшественников аминокислот и жирных кислот с нечетным числом углеродов в цепи и, возможно, продолжение добавления карнитина. Некоторые пациенты реагируют на высокие дозы биотина, поскольку он является кофактором пропионил-КоА-карбоксилазы и др. Прерывистые курсы антибиотиков следует рассматривать для снижения нагрузки пропионовой кислоты, полученной из кишечных бактерий. Должен быть план неотложных мероприятий, как справиться с острым заболеванием, которое может спровоцировать метаболический криз.
Метилмалоновая ацидемия
Это расстройство вызвано дефицитом метилмалонил-СоА-мутазы, которая преобразует метилмалонил-СоА (производное пропионил-СоА-карбоксилирования) в сукцинил-СоА. Аденозилкобаламин, метаболит витамина B12, является кофактором; его дефицит может привести к метилмалоновой ацидемии (а также гомоцистинурии и мегалобластной анемии). Метилмалоновая кислота накапливается.
Возраст начала заболевания, клинические проявления и лечение аналогичны пропионовой ацидемии, за исключением того, что кобаламин, а не биотин, может быть полезен для некоторых пациентов.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
