Системная склеродермия – это редкое хроническое системное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием диффузного фиброза, а также патологическим изменением сосудов кожи, суставов и внутренних органов (особенно пищевода, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, легких, сердца и почек). Характерные симптомы включают синдром Рейно, полиартралгию, дисфагию, изжогу, отечность и в итоге выраженное утолщение кожи и контрактуру пальцев. Основная причина смерти – поражение легких, сердца и почек. Диагностика основана на анализе клинической картины, но лабораторные тесты могут помочь подтвердить диагноз и помогают в прогнозировании. Специфическое лечение основано на симптомах и поражении определенных органов.
Системный склероз чаще встречается у женщин, чем у мужчин, причем в одном из систематических обзоров отмечается пятикратное увеличение распространенности заболевания среди женщин (1). Наиболее часто она манифестирует в возрасте 20–50 лет и редко встречается у детей.
Справочные материалы
1. Bairkdar M, Rossides M, Westerlind H, Hesselstrand R, Arkema EV, Holmqvist M. Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(7):3121-3133. doi:10.1093/rheumatology/keab190
Классификация системного склероза
Системная склеродермия классифицируется как:
Ограниченный кожный системный склероз (синдром CREST)
Диффузный системный склероз кожи
Системная склеродермия без поражения кожи
При ограниченной кожной системной склеродермии (CRESTсиндром—кальциноз кожи, синдром Рейно, пищеводная дискинезия, склеродактилия, телеангиэктазии) у пациентов развивается утолщение кожи на лице и дистальнее локтей и коленей, а также может наблюдаться гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Этот тип характеризуется медленной прогрессией и часто осложняется легочной гипертензией.
При диффузном кожном системном склерозе поражение кожи у пациентов распространяется более проксимально, чем у пациентов с ограниченной кожной формой заболевания. Они также имеют синдром Рейно и желудочно-кишечные (ЖКТ) осложнения. Это подмножество может быстро развиваться. Основными осложнениями являются интерстициальное заболевание легких и склеродермический почечный криз.
При системной склеродермии без поражения кожи пациенты имеют антитела, связанные с системной склеродермией и висцеральные проявления заболевания, но утолщение кожи отсутствует.
Этиология системной склеродермии
Определенную роль в этиологии заболевания играют иммунные механизмы и наследственная предрасположенность.
Склеродермоподобные синдромы могут также быть связаны с винилхлоридом, блеомицином, эпо-ксилированными и ароматическими углеводородами, контаминированным рапсовым маслом или l-триптофаном.
Патофизиология системной склеродермии
Патофизиологические механизмы заболевания сводятся к повреждению сосудов и активации фибробластов; в различных тканях наблюдается гиперпродукция коллагена и других внеклеточных белков.
При системной склеродермии отмечаются гиперпродукция компактного коллагена в ретикулярном слое дермы, истончение эпидермиса, утрата эпидермальных тяжей (эпителиальные отростки, которые вплетаются в подлежащую соединительную ткань)и атрофия придатков кожи. Возможна также инфильтрация кожи Т-лимфоцитами с развитием выраженного фиброза дермы и подкожной клетчатки. В области ногтевого ложа наблюдается расширение капиллярных петель, некоторые из них облитерируются. Характерны хроническое воспаление, а также фиброз синовиальной оболочки и периартикулярных тканей конечностей.
Нарушается перистальтика пищевода, развиваются несостоятельность нижнего пищеводного сфинктера, гастроэзофагеальный рефлюкс и вторичные стриктуры пищевода. Отмечается дегенерация мышечного слоя слизистой оболочки кишечника, что приводит к развитию псевдодивертикулов толстой и подвздошной кишки. Развивается также интерстициальный и перибронхиальный фиброз или гиперплазия интимы небольших артерий легких, что при длительном существовании приводит к развитию легочной гипертензии. Отмечается также диффузный фиброз миокарда или нарушение проводимости. Гиперплазия интимы междольковых и дуговых артерий почек служит причиной ишемии последних и развития артериальной гипертензии.
Степень тяжести и течение системного склероза могут варь-ировать от тяжелого, сопровождающегося генерализованным утолщением кожи, быстрым прогрессированием и часто фатальным поражением внутренних органов (диффузный системный склероз), до изолированного поражения кожи (часто только на пальцах и лице), характеризующегося медленным прогрессированием (часто в течение нескольких десятилетий). Последняя форма носит название ограниченной кожной склеродермии или CREST-синдрома. Кроме того, течение системной склеродермии может иметь перекрестную симптоматику с другими системными ревматическими поражениями, например склеродерматомиозитом (индурация кожи и мышечная слабость неотличимы от идеопатической воспалительной миопатии) и смешанным заболеванием соединительной ткани.
Симптомы и признаки системного склероза
Наиболее часто первичными проявлениями системной склеродермии являются синдром Рейно и постепенно и незаметно развивающийся отек дистальных отделов конечностей (пухлые пальцы) с утолщением кожи пальцев. Отмечается также выраженная полиартралгия. Иногда первыми проявлениями заболевания могут быть нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (например, изжога, дисфагия) или со стороны дыхательной системы (например, диспноэ).
Поражение кожи и ногтей
Отек кожи обычно симметричный, прогрессирует до индурации. Он может проявляться только на пальцах (склеродактилия) и кистях, но может поражать обширные участки или все тело. Кожа становится натянутой, блестящей и гипо- или гиперпигментированной; лицо приобретает маскообразный вид, с маленьким, узким носом и ртом как у рыбы. Телеангиэктазии могут появляться на пальцах, груди, лице, губах и языке. Однако у некоторых пациентов кожа затем может стать в различной степени мягче спустя несколько лет.
Могут формироваться подкожные кальцинаты, обычно на кончиках пальцев (подушечках) и над выступающими структурами скелета.
Язвы пальцев, особенно кончиков пальцев, над суставами пальцев и над кальцинированными узелками.
Часто развиваются заболевания десен и периодонта, а также алопеция.
С помощью офтальмоскопа или микроскопа можно оценить патологические изменения капилляров и микрососудистого русла в области ногтевого ложа.
На данном снимке продемонстрирована последняя стадия заболевания в виде блестящей утолщенной кожи со сглаживанием естественных линий на фоне ее натяжения, называемая склеродактилией.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
На этом снимке туго натянуткя кожа по всей груди распространяется также через плечо с двух сторон, что приводит к утрате ряда движений плеча.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке затвердевание и стягивание кожи привело к тому, что пальцы ног закрутились друг на друга.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии показана плотная, упругая, блестящая кожа на предплечье пациента с системным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
На данном снимке продемонстрирована последняя стадия заболевания в виде блестящей утолщенной кожи со сглаживанием естественных линий на фоне ее натяжения, называемая склеродактилией.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
На этом снимке туго натянуткя кожа по всей груди распространяется также через плечо с двух сторон, что приводит к утрате ряда движений плеча.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке затвердевание и стягивание кожи привело к тому, что пальцы ног закрутились друг на друга.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии показана плотная, упругая, блестящая кожа на предплечье пациента с системным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Суставные проявления
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Возможны полиартралгии и слабовыраженный артрит. Могут формироваться сгибательные контрактуры суставов пальцев, запястий и локтевых суставов.
Над суставами, влагалищами сухожилий и крупными суставными сумками может прослушиваться шум трения.
Желудочно-кишечные проявления
Нарушение функции пищевода является наиболее частой висцеральной патологией и встречается у большинства больных. Сначала развивается дисфагия (обычно загрудинная). Гастроэзофагеальный рефлюкс приводит к появлению изжоги и стриктур. Пищевод Барретта развивается у трети пациентов и предрасполагает к развитию осложнений (например, аденокарцинома).
Нарушение перистальтики тонкой кишки приводит к псевдообструкции кишечника и чрезмерному развитию микрофлоры и, вследствие этого, – к мальабсорбции. Образующийся газ может проникать через поврежденную стенку кишечника и визуализироваться при рентгенологическом исследовании (пневматоз кишечника). Попадание кишечного содержимого в брюшную полость приводят к развитию перитонита. В толстой кишке характерно появление характерных псевдодивертикулов на широком основании.
Первичный билиарный холангит может случиться у пациентов с ограниченным системным склерозом кожи (синдром CREST).
Сердечно-легочные проявления
Поражение легких обычно прогрессирует медленно, характеризуется значительной вариабельностью у разных пациентов и является основной причиной смерти. Часто наблюдаются фиброз и интерстициальные заболевания легких, которые могут приводить к нарушению газообмена, что приводит к развитию одышки при физической нагрузке и рестриктивных изменений с последующим развитием дыхательной недостаточности. Может также развиваться острый альвеолит, который, однако, хорошо отвечает на лечение. Дисфункция пищевода может приводить к развитию аспирационных пневмоний.
Отмечаются также легочная гипертензия и сердечная недостаточность, значительно ухудшающие прогноз заболевания, выпотные перикардиты и плевриты. Может возникнуть экссудативный перикардит или плеврит. Часто наблюдаются сердечные аритмии.
Поражение почек
Тяжелое, часто внезапное начало поражения почек (склеродермический почечный криз) чаще всего может произойти в первые 4–5 лет течения у пациентов, у которых обычно имеется диффузная кожная склеродермия и антитела к РНК-полимеразе III. Заболевание обычно манифестирует внезапной тяжелой артериальной гипертензией и тромботической микроангиопатической гемолитической анемией. Оно также может протекать без острой гипертензии или же при системной склеродермии без поражения кожи, поэтому для постановки диагноза необходима клиническая настроженность.
Применение кортикостероидов является фактором риска развития склеродермического почечного криза.
Диагностика системной склеродермии
Тестирование на антитела
Клинические критерии
Системную склеродермию (ССД) следует предположить у пациентов с синдромом Рейно, типичными скелетно-мышечными или кожными проявлениями, дисфагией неизвестной этиологии, мальабсорбцией, фиброзом легких, легочной гипертензией, кардиомиопатиями. Диагноз системной склеродермии без поражения кожи следует рассматривать у пациентов с необъяснимыми симптомами со стороны внутренних органов (например, легочная гипертензия). Диагноз системного склероза может быть очевиден у пациентов с сочетанием классических проявлений, таких как синдром Рейно (с аномальным расположением капилляров в ногтевых пластинках), дисфагия и утолщение кожи. Однако у некоторых пациентов диагноз невозможно поставить клинически, подтверждающие лабораторные тесты могут увеличить вероятность заболевания, но отсутствие некоторых лабораторных результатов и результатов физического осмотра не исключает его.
Тестирование на антитела
Наиболее рентабельным методом исследования на наличие антител является тест на антинуклеарные антитела (ANA), анти-Scl-70, антицентромерные антитела и антитела против U3 RNP в первую очередь; если результаты отрицательные, следует рассмотреть исследование на наличие других антител на основе клинических проявлений.
Антинуклеарные антитела (АНА) присутствуют в ≥ 90% пациентов, часто с антинуклеолярным паттерном.
Антицентромерные антитела встречаются в сыворотке у значительного процента пациентов с ограниченной кожной формой заболевания, но не являются специфичными.
Наличие антител к Scl-70 (топоизомеразе I) более вероятно у пациентов с диффузным кожным системным склерозом, чем у пациентов с ограниченной кожной патологией.
Антитело к РНК-полимеразе III связано с диффузным кожным системным склерозом, склеродермальным почечным кризом и раком.
Антитела к U3 РНП (фибрилларину) также связаны с диффузным заболеванием.
Антитела к TH/To ассоциированы с ограниченной формой заболевания, интерстициальным заболеванием легких и легочной артериальной гипертензией.
Антитела anti-PM-Scl могут присутствовать у пациентов с миозитом, кальцинозом и интерстициальным заболеванием легких, при этом прогноз более благоприятный (1).
Клинические критерии
Чтобы помочь установить диагноз, клиницисты могут также обратиться к критериям классификации системной склеродермии в Американский колледж ревматологии (American College of Rheumatology)(ACR)/Европейскую Антиревматическую Лигу (European League Against Rheumatism (EULAR) classification criteria for systemic sclerosis).
Критерии системной склеродермии Американской коллегии ревматологии и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (ACR/EULAR) включают следующие:
Утолщение кожи на пальцах обеих рук
Поражения кончиков пальцев (например, язвы, точечные рубцы)
Телеангиэктазии
Аномальные капилляры ногтевого валика (например, расширенные кровеносные сосуды, закупоренные участки) при капилляроскопическом исследовании (например, при осмотре с помощью офтальмоскопа или препаровальной лупы)
Легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальная легочная болезнь
феномен Рейно
Аутоантитела, связанные с системной склеродермией (антицентромерные антитела, анти-Scl-70, анти-РНК-полимераза III)
Эти критерии взвешиваются, в некоторых случаях в соответствии с подкритериями, и их суммируют для получения оценки. Оценки выше определенного порога классифицируют как достоверную системную склеродермию.
В качестве части базового обследования для подтверждения поражения сердца и легких (интерстициальное заболевание легких и/или легочная гипертензия) и тяжести заболевания применяются исследование функции легких, КТ грудной клетки с высоким разрешением (в положениях лежа на спине и на животе, чтобы убедиться, что ранние изменения не связаны с ателектазом) и эхокардиография. Первоначальное обследование показано даже пациентам, которые не жалуются на одышку, кашель или непереносимость физических нагрузок. Впоследствии эхокардиография и исследование функции легких должны проводиться каждые 1–2 г.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Справочные материалы по диагностике
1. Lazzaroni MG, Marasco E, Campochiaro C, et al. The clinical phenotype of systemic sclerosis patients with anti-PM/Scl antibodies: results from the EUSTAR cohort. Rheumatology (Oxford). 2021;60(11):5028-5041. doi:10.1093/rheumatology/keab152
Лечение кожных проявлений системной склеродермии
Лечение, направленное на симптомы и пораженные органы
Ни одно лекарство не оказывает существенного влияния на естественное течение системного склероза в целом, но различные препараты полезны для лечения конкретных симптомов или задействованных систем органов.
Кортикостероиды предрасполагают к развитию склеродермического почечного криза и, таким образом, их следует избегать (1).
Кожные и суставные проявления
Не существует однозначного лечения, доказавшего свою эффективность при кожных проявлениях заболевания. Тем не менее умеренную пользу показали метотрексат, микофенолата мофетил, тоцилизумаб, ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин и циклофосфамид (2).
Никакой вид лечения не имеет явного преимущества при лечении кальциноза. Изучались такие препараты, как варфарин, гидроксихлорохин, гепарин и колхицин, но они не дали многообещающих результатов. Тем не менее можно использовать тиосульфат натрия, введенный в очаг поражения, а также хирургическое иссечение крупных поражений, которые влияют на функцию сустава или являются косметически неприятными для пациента.
При телеангиэктазиях, которые причиняют косметический дискомфорт пациенту, может быть эффективна лазерная терапия, но частота рецидивов высокая.
Есть данные, что аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ранней диффузной кожной системной склеродермии увеличивает выживаемость после первого года больше, чем в/в циклофосфамид; однако смертность в течение первого года была выше (3). Высокая частота смертности ограничивает ее использование, которое, как правило, ограничивается специализированными центрами.
Физиотерапия полезна для сохранения силы мышц, но не предотвращает развития суставных контрактур.
Желудочно-кишечные проявления
Проявления рефлюкс-эзофагита облегчаются при частом дробном питании, назначении высоких доз ингибиторов протонной помпы, пациенты должны спать с приподнятым изголовьем и не лежать на спине на протяжении 3 часов после последнего приема пищи.
При развитии стриктур пищевода необходима их периодическая дилатация; при выраженном гастроэзофагальном рефлюксе может потребоваться хирургическое лечение – гастропластики.
Пациентам может потребоваться лечение антибиотиками для устранения симптомов избыточного бактериального роста в тонкой кишке, таких как вздутие живота, метеоризм и диарея.
Сердечно-легочные проявления
Микофенолата мофетил эффективен при лечении интерстициальных заболеваний легких, ассоциированных со склеродермией (4). Проводилось его сравнение с циклофосфамидом, оказалось, что он так же эффективен и лучше переносится (4).
Было доказано, что блокатор ИЛ-6 тоцилизумаб сохраняет функцию легких при интерстициальном заболевании легких, ассоциированном со склеродермией, и становится альтернативой микофенолата мофетилу, особенно если преобладает полиартрит (5).
Было показано, что антифиброзный препарат нинтеданиб замедляет скорость снижения функции легких при интерстициальном поражении легких, ассоциированном со склеродермией, и может быть добавлен к иммуносупрессивной терапии у пациентов с прогрессирующим, несмотря на адекватное иммуносупрессивное лечение, заболеванием (6).
Ритуксимаб оценивается для лечения интерстициального заболевания легких, связанного с болезнями соединительной ткани, и может иметь эффективность (7). Азатиоприн также может помочь при интерстициальном заболевании легких.
Также есть сообщения об опыте успешной трансплантации легкого (8).
При легочной гипертензии используются эпопростенол (простациклин) и бозентан.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как пероральный нифедипин пролонгированного действия (например, 30–120 мг в день) эффективны при синдроме Рейно, но могут усиливать желудочный рефлюкс. Другими альтернативными препаратами для лечения тяжелой формы синдрома Рейно являются бозентан, силденафил, тадалафил и варденафил. Пациенты должны одеваться тепло, носить перчатки и держать голову в тепле. При тяжелой ишемии пальцев рук назначают внутривенные инфузии простагландина Е1 (алпростадила), эпопростенола или симпатоблокаторов. Лечение суперинфекции необходимо для облегчения заживления язв на пальцах.
Поражение почек
При развитии острого почечного криза, что является неотложным состоянием, необходимо назначение адекватной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, которая может значительно повысить показатель выживаемости больных (9). Смертность при почечном кризе при склеродермии остается высокой, но криз часто обратим, если лечение начато своевременно.
Может потребоваться временный или длительный диализ.
Трансплантация почки является возможным вариантом лечения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Справочные материалы по лечению
1. Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum. 1998;41(9):1613-1619. doi:10.1002/1529-0131(199809)41:9<1613::AID-ART11>3.0.CO;2-O
2. Jerjen R, Nikpour M, Krieg T, Denton CP, Saracino AM. Systemic sclerosis in adults. Part II: management and therapeutics. J Am Acad Dermatol. 2022;87(5):957-978. doi:10.1016/j.jaad.2021.10.066
3. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(24):2490–2498. doi:10.1001/jama.2014.6368
4. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708–719. doi:10.1016/S2213-2600(16)30152-7
5. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1301-1310. doi:10.1002/art.41668
6. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med. 2016;380(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa1903076
7. Maher TM, Tudor VA, Saunders P, et al. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2023;11(1):45-54. doi:10.1016/S2213-2600(22)00359-9
8. Pradère P, Tudorache I, Magnusson J, et al. Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, observational cohort study. J Heart Lung Transplant. 2018;37(7):903-911. doi:10.1016/j.healun.2018.03.003
9. Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med. 1990;113(5):352-357. doi:10.7326/0003-4819-113-5-352
Прогноз при системной склеродермии
В одном когортном исследовании общая 10-летняя выживаемость составила 92% для ограниченного кожного системного склероза и 65% для диффузного кожного системного склероза (1). Прогностические факторы ранней смертности включают в себя мужской пол, позднее выявление, диффузный характер заболевания, легочную артериальную гипертензию и почечный криз (2). Курс заболевания зависит от его типа (диффузный или ограниченный) и профилирования антител, но может быть непредсказуемым. У пациентов с диффузным заболеванием кожи, как правило, наблюдается более агрессивное клиническое течение болезни и в конечном итоге происходит развитие висцеральных осложнений (обычно в течение первых 3 - 5 лет), которые, если они являются серьезными, могут привести к смерти. Сердечная недостаточность может быть рефрактерной к проводимой терапии. Желудочковые экстрасистолии, даже бессимптомные, повышают риск внезапной смерти.
У пациентов с ограниченным кожным системным склерозом (синдром CREST - кальциноз кожи, синдром Рейно, дисмоторика пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии) болезнь может долгое время оставаться непрогрессирующей; висцеральные изменения (например, легочная гипертензия, вызванная сосудистым заболеванием легких, своеобразная форма билиарного цирроза) в конце концов развиваются, но их течение часто бывает удивительно доброкачественным.
Справочные материалы по прогнозам
1. Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM. Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):269-277. doi:10.1016/j.semarthrit.2008.06.002
2. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al. Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067–1077. doi:10.1002/art.40027
Основные положения
Ключевые изменения при системной склеродермии включают поражение кожи, суставов и пищевода, а также синдром Рейно, но в угрожающих для жизни случаях могут поражаться такие органы, как легкие, сердце или почки.
Болезнь следует заподозрить у пациентов с синдромом Рейно, типичными скелетно-мышечными или кожными проявлениями, дисфагией неясной этиологии, мальабсорбцией, интерстициальным заболеванием легких, легочной гипертензией, кардиомиопатией, а также нарушениями проводимости.
Тест на антиядерные антитела (ANA), антитела к Scl-70 (топоизомераза I), антитела к центромерам и антитела к anti-U3 RNP..
Поскольку не существует четкой симптом-модифицирующей терапии, лечение в основном направлено на устранение симптомов со стороны пораженных органов.
