Миелодиспластический синдром (МДС)

Миелодиспластические синдромы представляют собой группу заболеваний клональных гемопоэтических стволовых клеток, объединенных наличием различных мутаций гематопоэтических стволовых клеток, чаще всего в генах, участвующих в сплайсинге РНК. Миелодиспластические синдромы характеризуются неэффективным и диспластическим гемопоэзом и включают в себя следующее:

• Рефрактерная анемия: анемия с ретикулоцитопенией; нормальный или гиперклеточный костный мозг с эритроидной гиперплазией и дизэритропоэзом; содержание бластных клеток составляет ≤ 5% ядросодержащих клеток костного мозга

• Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: то же, что и рефрактерная анемия с ретикулоцитопенией, за исключением того, что кольцевые сидеробласты составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

• Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией: цитопения не определяется только эритроцитами;имеет место выраженная дисплазия предшественников лейкоцитов и мегакариоцитов

• Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами с наличием кольцевых сидеробластов, которые составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

• Рефракторная анемия с избытком бластов (РАИБ) (RAEB en.): цитопения ≥ 2 клеточных линий с морфологическими аномалиями гематопоэтических клеток; гиперцеллюлярный костный мозг с дизэритропоэзом и дисгранулопоэзом; разрушает от 5 до 9% (RAEB-I) или от 10 до 19% (RAEB-II) ядросодержащих клеток костного мозга.

• Миелодиспластический синдром неклассифицированный: МДС, который не попадает ни в одну из определенных категорий

• МДС с изолированной делецией 5q: обычно тяжелая анемия и тромбоцитоз с делецией длинного плеча пятой хромосомы.

• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ): смешанные миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования; абсолютный моноцитоз (> 1000/мкл [> 1 x 10⁹/л]) крови; значительное увеличение количества предшественников моноцитов в костном мозге

• Хронический нейтрофильный лейкоз: характеризуется нейтрофилией, гибридным геном BCR-ABL1 и отсутствием филадельфийской хромосомы.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Риск повышается с возрастом из-за приобретенных соматических мутаций, которые могут способствовть клональной экспансии и доминированию определенных гемопоэтических стволовых клеток, и, возможно, посредством воздействия внешних токсинов, таких как бензин, ионизирующие излучение и химиотерапевтические препараты (особенно продолжительные или интенсивные курсы лечения, а также с использованием алкилирующих агентов, гидроксимочевины или ингибиторов топоизомеразы). Часто присутствуют хромосомные аномалии (например, делеции, дупликации, структурные аномалии).

Костный мозг может быть гиперклеточным или гипоклеточным Неэффективный гемопоэз приводит к анемии (встречается наиболее часто), нейтропении, тромбоцитопении, или к комбинации этих патологий, вплоть до аплазии костного мозга. У пациентов со значительной рефрактерной или хронической анемией в конечном итоге развивается перегрузка железом ввиду переливания крови и/или повышенной абсорбции железа с кишечника.

Нарушение клеточной продукции также сопровождается изменениями морфологии клеток в костном мозге и крови. Иногда развивается экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатомегалии и спленомегалии. Во время МДС может развиваться миелофиброз. Классификация основана на данных общего анализа крови и исследований костного мозга, а также учитывается кариотип и мутация. Клон МДС имеет тенденцию к трансформации в острый миелолейкоз.

Симптомы миелодиспластического синдрома зависят от наиболее пораженной клеточной линии и могут включать бледность, слабость и утомляемость (анемия), лихорадку и инфекции (нейтропения), повышенную склонность к кровоизлияниям, петехиям и кровоточивости из слизистых оболочек (тромбоцитопения). Спленомегалия и гепатомегалия не редкость.

• Общий анализ крови

• Мазок периферической крови

• Исследование костного мозга

Миелодиспластический синдром может быть заподозрен у больных (особенно пожилых) с рефрактерной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией. Необходимо исключить вторичные цитопении при аутоимунных заболеваниях, дефиците витамина В12, дефиците фолатов, идиопатической апластической анемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, дефиците меди, токсичности цинка и побочных действиях лекарственных средств.

Диагноз предполагают по морфологическим аномалиям в периферической крови и костном мозге с наличием от 10 до 20% клеток определенного вида, но подтверждается путем обнаружения специфичных цитогенетических нарушений и соматических мутаций. Возможна гипоплазия костного мозга.

Наиболее частым проявлением заболевания является анемия, как правило, сопровождающаяся макроцитозом и анизоцитозом. При использовании автоматических клеточных анализаторов данные изменения обычно указываются, как увеличение среднего объема эритроцитов и относительная ширина распределения эритроцитов по объему.

Обычно отмечается умеренно выраженная тромбоцитопения; в мазках периферической крови тромбоциты варьируют по размеру, у некоторых отмечается снижение гранулярности. Пациенты с рефрактерной сидеробластной анемией могут иметь тромбоцитоз в сочетании с мутацией JAK2 V617F.

Количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным. Цитоплазматическая зернистость нейтрофилов снижена, с анизоцитозом и различным количеством гранул или иногда без гранул. Патологическая гранулярность может также отмечаться у эозинофилов. В крови могут выявляться псевдоклетки Пельгера-Хьюэта (гипосегментированные нейтрофилы).

Моноцитоз характерен для хронического и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, в менее дифференцированных подгруппах могут встречаться незрелые миелоидные клетки. Цитогенетический анализ часто выявляет одно или несколько клональных нарушений, чаще всего с поражением хромосом 5 или 7.

Синдром делеции 5q является уникальной формой миелодиспластического синдрома, который, как правило, поражает женщин с макроцитарной анемией и тромбоцитозом. Анемия при синдроме делеции 5q поддается лечению леналидомидом.

• Симптом улучшения состояния и поддерживающая терапия

• Химиотерапия

• Трансплантация стволовых клеток

В целом, лечение предназначено только для пациентов с выраженными симптомами заболевания.

Пациентам с клиническими симптомами обычно необходимо постоянное переливание крови и тромбоцитов. У этих пациентов впоследствии часто развивается вторичное перенасыщение организма железом. Пациентам с миелодиспластическим синдромом низкого риска и уровнем ферритина в сыворотке > 1000 нг/мл (> 1 000 мкг/л) может быть полезным хелатированное железо.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) снижают степень анемии у 15–20% пациентов с МДС, особенно у тех, которые не зависят от переливания крови и имеют уровень сывороточного эритропоэтина < 500 мМЕ/мл (< 500 МЕ/л). При рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами лечение с помощью эритропоэз-стимулирующих средств, а также с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) может привести к увеличению частоты ответной реакции эритроидных клеток до приблизительно 40%. Однако во всех формах МДС лечение факторами роста (ЭСС + ГКСФ) не повышает выживаемость и/или не снижает риск трансформации в АМЛ. Луспатерцепт успешно увеличивал гематокрит у пациентов с МДС от очень низкого до промежуточного риска с кольцевидными сидеробластами, у которых терапия ЕСА была неудачной.

Препараты, используемые для лечения миелодиспластического синдрома:

• Азацитидин

• Децитабин

• Леналидомид

Азацитидин является аналогом пиримидинового нуклеозида. Азацитидин продлевает общую выживаемость по сравнению с поддерживающей терапией и традиционной химиотерапией. Медиана выживаемости у пациентов со всеми подгруппами МДС, получавших азацитидин, составляет 21 месяц. Лечение необходимо проводить в течение по меньшей мере 4–6 циклов и продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу пациенту.

Аналогом пиримидинового нуклеозида является также децитабин. Он вызывает ремиссию у вплоть до 43% пациентов с МДС. Препарат показан для лечения пациентов с всеми подтипами МДС.

Азацитидин и децитабин являются эпигенетическими модуляторами, гипометилирующими ДНК. Повышенный уровень метилирования определенных участков ДНК, по-видимому, повреждает гены-супрессоры опухолей и играет роль в онкогенезе при МДС.

Леналидомид – иммуномодулятор, который эффективен для уменьшения потребности в переливании эритроцитов у пациентов с МДС и синдромом делеции 5q.

Среди пациентов с гипопластическим МДС оказалась эффективной иммуносупрессия циклоспорином с добавлением или без антитимоцитарного глобулина (АТГ), об этом свидетельствует повышение количества клеток и снижение необходимости в переливании крови.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом радикального лечения миелодиспластического синдрома. Проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток показано более молодым и не имеющим медицинских противопоказаний к ее проведению пациентам, как правило, относящимся к группам среднего-2 и высокого риска.

Прогноз в значительной степени зависит от варианта миелодиспластического синдрома и от наличия сопутствующих заболеваний. Синдром делеции 5q, рефрактерная анемия или рефрактерная анемия с сидеробластами реже прогрессируют в более агрессивные формы.

Модифицированная международная система оценки прогоза (IPSS-R) [Revised International Prognostic Scoring System] предсказывает прогноз у пациентов с МДС. Индекс IPSS-R включает следующие факторы риска:

• Цитогенетический анализ: неблагоприятный прогноз дальнейшего течения заболевания, обусловленный высокими показателями факторов риска или множественными патологическими изменениями.

• Процент бластов костного мозга: наихудший прогноз, связан с увеличением количества (особенно > 10%) бластов

• Степень цитопении: худший прогноз, связан с гемоглобином < 8 г/дл (< 80 g/л), колиеством тромбоцитов < 50 000/мкл (< 50 × 10⁹/л) и абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) < 800/мкл (0,8 × 10⁹/л)

Прогноз ухудшается с увеличением количества факторов риска. У пациентов из группы пониженного риска медиана общей выживаемости составляет около 0,8 лет. У пациентов из группы пониженного риска медиана общей выживаемости составляет около 8 лет.

Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

1. MDS Foundation: Additional resources for healthcare professionals: Provides information on diagnosis and treatment and resources for clinical trials, centers for excellence, and professional learning resources