Серповидно-клеточная анемия

Периодически возникают обострения (кризы), часто без явной причины. В некоторых случаях, криз может быть спровоцирован:

• Лихорадкой

• Вирусной инфекцией

• Локальной травмой

Вазоокклюзионный криз (болевой криз) является наиболее распространенным типом; это вызвано тканевой гипоксией и приводит к ишемии и инфаркту, как правило, в костях, но также и в селезенке, легких или почках.

Апластический криз возникает в тех случаях, когда в связи с острой инфекцией, вызванной парвовирусом человека, замедляется эритропоэз в костном мозге; это сопровождается острой эритробластопенией.

Острый торакальный синдром обусловлен окклюзией микроциркуляторного русла легких и является распространенной причиной смерти, летальность достигает 10%. Наблюдается во всех возрастных группах, однако наиболее часто встречается у детей. Повторные эпизоды, а также другие факторы предрасполагают к формированию хронической легочной гипертензии.

Секвестрационный криз как правило, возникает у детей, у которых селезенка еще не стала фиброзной из-за повторного инфаркта селезенки. Острое разрушение серповидных клеток в селезенке усугубляет анемический синдром.

Секвестрация в печени может возникать у детей или взрослых, вызывая боль в правом верхнем квадранте. Печень может резко увеличиться, что может сопровождаться внутрипеченочным холестазом и почечной недостаточностью.

Приапизм является серьезным осложнением, которое может вызывать эректильную дисфункцию, чаще всего у молодых мужчин.

Хроническое повреждение селезенки может привести к аутоинфаркту и повышает восприимчивость к инфекции, особенно к пневмококковой инфекции и Salmonella (включая Salmonella osteomyelitis). Эти инфекции особенно распространены в раннем детском возрасте и могут приводить к смерти.

Рецидивы ишемии и инфарктов могут привести к хронической дисфункции различных систем органов. Осложнения включают ишемический инсульт, болезнь Моямоя, судороги, асептический некроз, нарушение концентрационной способности почек, папиллярный некроз почек, хроническое заболевание почек, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, легочный фиброз, а также ретинопатию.

Гемолиз или болезненные кризы не развиваются у пациентов, которые являются гетерозиготными (Hb AS). Тем не менее, они имеют повышенный риск развития хронической болезни почек а также легочной эмболии (1). Кроме того, в редких случаях при постоянных истощающих физических нагрузках может возникать рабдомиолиз. Характерно нарушение концентрационной способности почек (гипостенурия). Может возникать односторонняя гематурия (обычно из левой почки, механизм остается неясным), которая, однако, обладает склонностью к самоограничению. Может возникать типичный некроз почечных сосочков, тем не менее он встречается реже, чем у гомозиготных пациентов, также имеется связь с крайне редкой медулярной карциномой почки.

1. 1. Naik RP, Smith-Whitley K, Hassell KL, et al. Clinical Outcomes Associated With Sickle Cell Trait: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018;169(9):619-627. doi:10.7326/M18-1161

ПЦР (полимеразная цепная реакция) чувствительна при использовании для пренатальной диагностики. Ее применение рекомендуется в семьях с риском развития серповидноклеточной анемии (пары с наличием данного типа анемии в медицинском или наследственном анамнезе либо принадлежащие к определенным этническим группам). Забор образцов ДНК производится из образцов ворсин хориона на 10–12 неделях гестации. На 14–16 неделе также проводится исследование амниотической жидкости. Важным этапом пренатальной диагностики является генетическое консультирование.

Рекомендуется универсальное тестирование. Тестирование на серповидноклеточную анемию часто входит в арсенал скрининговых тестов для новорожденных. Чтобы провести разграничение между гемоглобинами F, S, A и С, рекомендуется выполнить электрофорез гемоглобина с использованием ацетата целлюлозы или лимоннокислого агара, тонкослойную изоэлектрическую фокусировку или фракционирование гемоглобина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для подтверждения диагноза может потребоваться повторное исследование в возрасте 3–6 месяцев. Исследование растворимости Hb S в первые месяцы жизни невозможно.

У пациентов с наличием случаев серповидноклеточной анемии в наследственном анамнезе или клинических признаков заболевания необходимо проведение скринингового исследования, которое включает мазок периферической крови, тест на растворимость гемоглобина (Hb), электрофорез гемоглобина.

Пациенты с симптомами или признаками, указывающими на заболевание или его осложнения (например, плохой рост, острая и необъяснимая боль в костях, особенно в пальцах, асептический некроз головки бедренной кости, необъяснимая гематурия), и пациенты африканского происхождения с нормоцитарной анемией (особенно при наличии гемолиза) требуются лабораторные анализы на гемолитическую анемию, электрофореза гемоглобина и исследования эритроцитов с целью выявления серповидных форм. Клетки нормоцитарны (микроцитоз указывает на сопутствующую альфа- или бета-талассемию). В периферической крови часто появляются ядросодержащие эритроциты, характерен ретикулоцитоз ≥10%. В сухом окрашенном мазке крови могут быть обнаружены серповидные эритроциты (полулунной формы, часто с удлиненными или заостренными концами).

Серповидные клетки

Изображение

By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Гомозиготное состояние отличается от других гемоглобинопатий тем, что при электрофорезе обнаруживается только Hb S с переменным количеством Hb F. Гетерозиготное состояние отличают по наличию на электрофорезе большего количества Hb A, чем Hb S.

Исследование костного мозга для диагностики не используется. Если оно выполняется для дифференциальной диагностики с другими типами анемий, выявляется гиперплазия с преобладанием нормобластов; костный мозг может стать апластичным во время тяжелых инфекций или кризах. Если для исключения других заболеваний (к примеру, ювенильного ревматоидного артрита, вызывающего боли в кистях и стопах) выполняется измерение скорости оседания эритроцитов, наблюдается низкое значение данного показателя.

Случайной находкой при рентгенографии может быть расширение диплоических пространств костей черепа и лучеобразное расположение диплоических трабекул. В длинных трубчатых костях наблюдается истончение кортикального слоя, неравномерная плотность, формирование новой костной ткани внутри костномозгового канала.

Гематурия неясного генеза, даже при отсутствии подозрения на серповидноклеточную анемию, является показанием для диагностического поиска признаков данного заболевания.

Если у пациента с установленным диагнозом серповидноклеточной анемии наблюдается обострение заболевания, которое сопровождается болью, лихорадкой или другими признаками инфекции, необходимо подозревать апластический криз, для диагностики данного состояния требуется выполнение общего анализа крови с подсчетом количества ретикулоцитов. Количество ретикулоцитов < 1% свидетельствует о наличии апластического криза, особенно при падении уровня гемоглобина ниже обычного для данного пациента значения. При болевых кризах без апластического состояния наблюдается повышенное количество лейкоцитов, часто со сдвигом формулы влево, особенно на фоне бактериальной инфекции. Количество тромбоцитов обычно увеличивается, но также может уменьшаться при остром грудном синдроме. При измерении уровня сывороточного билирубина, как правило, также наблюдается его повышение (2–4 мг/дл [34–68 мкмоль/л]), в моче может содержаться уробилиноген. Вазоокклюзионный криз диагностируют клинически и он не может быть подтвержден конкретными лабораторными данными, хотя некоторые из них могут указывать на тяжесть проявления и риск декомпенсации (например, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов или креатинина и повышение уровня тропонина).

У пациентов с болью в груди или затрудненным дыханием необходимо подозревать наличие острого торакального синдрома или легочной тромбоэмболии; необходимо выполнение рентгенографии органов грудной клетки и пульсоксиметрии. Поскольку острый грудной синдром является ведущей причиной смерти при серповидно-клеточной анемии, раннее выявление и лечение являются критическими. Гипоксемия и инфильтрация легочной паренхимы по данным рентгенографии свидетельствует о наличии острого торакального синдрома или пневмонии. Новая эпизод гипоксемии при отсутствии легочных инфильтратов может указывать на легочную эмболию.

Острый торакальный синдром необходимо подозревать у пациентов с лихорадкой и признаками инфекции; в данных случаях выполняются культуральное исследование, рентгенография органов грудной клетки и другие соответствующие диагностические тесты.

При подозрении на наличие тяжелой бактериальной инфекции или острого торакального синдрома требуется немедленное назначение антибиотиков широкого спектра.

При болевых кризах широко применяются анальгетики, как правило, опиоиды. Меперидин следует применять с осторожностью. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) часто эффективны для снижения потребности в опиоидах; однако они должны быть использованы с осторожностью у пациентов с заболеванием почек.

Хотя дегидратация может провоцировать возникновение криза преципитации, остается неясным, может ли усиленная регидратация быть эффективным средством помощи при кризе. Тем не менее поддержание нормального внутрисосудистого объема является основным направлением терапии.

При необходимости лечения гипоксии дают кислород.

Трансфузия проводится во многих ситуациях, в которых ее эффективность систематически не изучалась. Тем не менее длительная трансфузионная терапия показана для профилактики рецидивов тромбоза сосудов головного мозга, особенно у детей при попытке поддерживать уровень гемоглобина S менее 30%.

При острых состояниях специфические показания к переливанию крови включают:

• Острую секвестрацию селезенки

• Апластические кризы

• Сердечно-легочную симптоматику (например, сердечную недостаточность с высокой фракцией выброса, гипоксемия с PO2 < 65 мм рт. ст.)

• Предоперационное использование

• Приапизм

• Угрожающие жизни состояния, когда из-за коррекции доставки кислорода может улучшиться состояние пациента (например, сепсис, тяжелая инфекция, острый грудной синдром, острый инсульт, острая органная ишемия)

• Иногда беременность

Гемотрансфузии неэффективны при неосложненном болевом кризе.

Обычное переливание может проводиться, когда целью является коррекция анемии, например, во время апластического криза или секвестрации селезенки или печени.

С целью снижения процента Hb S и предотвращения ишемии, обменное переливание крови проводится при таких серьезных острых событиях, как острый торакальный синдром или инсульт. Если исходный гуровень гемоглобина низкий (< 7 г/дл [< 70 г/л]), обменное переливание нельзя начинать без предшествующего переливания эритроцитарной массы. Для частичного обменного переливания характерна минимизация таких процессов, как накопление железа в организме и повышение вязкости крови.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остается единственным методом радикального лечения серповидноклеточной анемии. Учитывая риски, связанные с этой терапией, она, как правило, ограничена категорией пациентов с запущенными осложнениями заболевания.

В последнее время стали доступны генная терапия или методы генной инженерии, которые увеличивают количество Hb F. Эта область быстро развивается, и использование терапии стволовыми клетками для лечения серповидноклеточной анемии, вероятно, будет продолжать расширяться.

При долгосрочном лечении применяются следующие мероприятия, которые обеспечивают снижение смертности, особенно в детском возрасте

• Пневмококковые, против Haemophilus influenzae (инактивированные, неживые) и менингококковые вакцины. Также рекомендуется проведение вакцинации против COVID-19 и гриппа. Вакцинация против РСВ может быть полезной для лиц старше 60 лет.

• Ранняя диагностика и лечение тяжелых бактериальных инфекций

• Профилактическая антибиотикотерапия, которая включает в себя длительный профилактический прием пероральных пенициллинов в возрасте от 4 месяцев до 6 лет

• Прием гидроксимочевины и препаратов фолиевой кислоты

Обычно рекомендуется прием перорально фолиевой кислоты в дозе 1 мг 1 раз/день.

Гидроксимочевина, повышая Hb F и тем самым уменьшая серповидность, уменьшает болезненные кризы (например, примерно на 45% [1, 2); она уменьшает вероятность развития острого грудного синдрома и потребность в переливании крови (2). Её прием рекомендуют всем детям и обычно продолжают во взрослом возрасте. У взрослых пациентов, еще не принимавших гидроксимочевину, она показана тем, которые страдают рецидивирующими болевыми кризами или другими осложнениями. Доза гидроксимочевины может варьировать и регулируется в зависимости от показателей анализа крови и наличия неблагоприятных эффектов. Прием гидроксимочевины вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Он также является тератогеном и его нельзя назначать женщинам во время беременности или при планировании беременности.

Три дополнительных препарата доступны для лечения серповидно-клеточной анемии. Как L-глютамин, так и кризанлизумаб нацелены на вазоокклюзию и, как было установлено в контролируемых рандомизированных исследованиях, уменьшают болевые кризы (3, 4). Считается, что L-глутамин снижает выраженность окислительного стресса в серповидных клетках, в то время как кризанлизумаб ингибирует P-селектин, который способствует адгезии серповидных клеток к эндотелию сосудов. Вокселотор ингибирует полимеризацию Hb S, стабилизирует насыщенный кислородом гемоглобин и, как было показано в рандомизированном контролируемом исследовании, повышает уровень гемоглобина (5). Хотя эти препараты включены в схемы лечения пациентов с серповидно-клеточной анемией, данные об их эффективности ограниченны и противоречивы.

Транскраниальная допплерография у детей может быть полезной для прогноза риска развития инсульта, и многие специалисты рекомендуют ежегодное обследование у детей в возрасте от 2 до 16 лет. Детям с высоким риском могут быть полезны профилактические обменные переливания для поддержания гемоглобина S на уровне < 30% от общего гемоглобина; необходимо проводить скрининг и лечение часто встречающейся перегрузки железом.

Пациентам, получающим частые переливания эритроцитов, следует рассматривать хелатную терапию для предотвращения или отсрочки осложнений, вызванных перегрузкой железом.

1. 1. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al: Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med 332(20):1317–1322, 1995. doi:10.1056/NEJM199505183322001

2. 2. Rankine-Mullings AE, Nevitt SJ: Hydroxyurea (hydroxycarbamide) for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 9(9):CD002202, 2022. Опубликовано 1 сентября 2022 г. doi:10.1002/14651858.CD002202.pub3

3. 3. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770

4. 4. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971

5. 5. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212

1. 1. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330(23):1639-1644. doi:10.1056/NEJM199406093302303

2. 2. Wierenga KJ, Hambleton IR, Lewis NA. Survival estimates for patients with homozygous sickle-cell disease in Jamaica: a clinic-based population study. Lancet 2001;357(9257):680-683. doi:10.1016/s0140-6736(00)04132-5