Феохромоцитома – это секретирующая катехоламины опухоль, состоящая из хромаффинных клеток и обычно локализующаяся в надпочечниках. Она проявляется постоянной или пароксизмальной артериальной гипертензией. Диагноз основывается на результатах определения производных катехоламинов в крови и моче. Выяснению локализации опухоли способствуют визуализирующие методы, особенно КТ или МРТ. Лечение заключается в удалении опухоли (если это возможно). Альфа-блокада, обычно в сочетании с бета-блокадой, используется для контроля артериального давления.
(См. также Обзор функций надпочечников).
Секретируемые катехоламины включают норадреналин, адреналин, дофамин, а также диоксифенилаланин (ДОФА) в различных пропорциях.
Большинство феохромоцитом развиваются в
мозговом веществе надпочечников (примерно 90%)
Феохромоцитомы могут также локализоваться в других тканях, происходящих из клеток нервного гребня. Возможными местами их расположения являются:
Параганглии симпатической цепочки
Забрюшинные узлы вдоль аорты
Каротидное тельце
Орган Цуккеркандля
Мочеполовая система
Головной мозг
Перикардиальная сумка
Дермоидные кисты
Надпочечниковые феохромоцитомы встречаются у мужчин и женщин с одинаковой частотой; в 10% случаев (у детей в 20%) они присутствуют с обеих сторон и менее чем в 10% являются злокачественными (1). Из экстраадреналовых феохромоцитом (известных как параганглиомы) 30% являются злокачественными. Феохромоцитомы обнаруживаются в любом возрасте, но с максимальной частотой – между 20 и 40 годами. Считается, что примерно 50% обусловлены зародышевыми мутациями. Экстра-надпочечниковые феохромоцитомы чаще бывают злокачественными и метастазирующими.
Феохромоцитомы могут иметь разные размеры, но в среднем их диаметр составляет 5-6 см. Вес колеблется от 50 до 200 г, хотя описаны опухоли весом в несколько килограммов. Иногда они настолько велики, что доступны пальпации или вызывают симптомы сдавления или обструкции. Независимо от гистологического строения опухоль считается доброкачественной, если не распространяется за капсулу и не метастазирует. Экстраадреналовые феохромоцитомы чаще злокачественны и метастазируют.
Феохромоцитомы могут быть частью синдрома семейной множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типов 2А и 2В, при котором другие эндокринные опухоли (рак паращитовидной железы или медуллярный рак щитовидной железы) сосуществуют или развиваются впоследствии. Они развиваются у 1% больных с нейрофиброматозом и встречаются при гемангиобластомах и почечно-клеточном раке в рамкахболезни фон Гиппеля-Линдау. В основе семейных феохромоцитом и опухолей каротидного тельца могут лежать мутации в генах, кодирующих фермент сукцинатдегидрогеназу или другие сигнальные молекулы.
Параганглиомы, возникающие в области головы или шеи, происходят из хромаффинных клеток парасимпатических ганглиев, могут секретировать катехоламины и называются параганглиомами головы и шеи.
Общие справочные материалы
1. Pacak K, Tella SH. Феохромоцитома и параганглиома. [Обновлено 4 января 2018 г.]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481899/
Симптомы и признаки феохромоцитомы
Гипертония, которая носит пароксизмальный характер у 45% пациентов, возникает у большинства пациентов с феохромоцитомами и является выраженной. И наоборот, примерно от 0,2% до 0,6% пациентов с артериальной гипертензией имеют феохромоцитому (1). К общим симптомам и признакам относятся:
Тахикардия
Диафорез
Постуральная гипотензия
Тахипноэ
Холодная и липкая кожа
Сильная головная боль
Стенокардия
Выраженное сердцебиение
Тошнота и рвота
Боль в эпигастральной области
Нарушения зрения
Одышка
Парестезии
Запор
Чувство обреченности
Пароксизмальные приступы могут быть спровоцированы пальпацией опухоли, переменой положения тела, сжатием или массажем брюшной полости, вводным наркозом, эмоциональной травмой, не встретившей сопротивления бета-блокадой (что как ни парадоксально повышает артериальное давление, блокируя бета-опосредованную вазодилятацию) или мочеиспусканием (если опухоль находится в мочевом пузыре). Резкая потеря веса при стойкой гипертензии у пациентов пожилого возраста заставляет думать о феохромоцитоме.
При физикальном обследовании, если оно проводится вне приступа, можно обнаружить только повышенное АД. Ретинопатия и кардиомегалия зачастую выражены меньше, чем можно было бы ожидать при данной степени артериальной гипертонии, но иногда отмечается специфическая катехоламиновая кардиомиопатия. Тем не менее сердечные и цереброваскулярные события чаще наблюдаются у пациентов с феохромоцитомами, чем у других пациентов с аналогичным уровнем артериального давления.
Справочные материалы по симптоматике
1. Wang X, Zhao Q, Sang H, Dong J, Bai M. Research on the Damage of Adrenal Pheochromocytoma to Patients' Cardiovascular Vessels and Its Correlation with Hypertension. J Oncol 2022;2022:3644212. Опубликовано 11 февраля 2022 г. doi:10.1155/2022/3644212
Диагностика феохромоцитомы
Определение свободных метанефринов в плазме или метанефринов в моче
При положительных результатах определения катехоламинов – КТ или МРТ грудной и брюшной полости
Pадионуклидная визуализация с помощью ПЭТ-сканирования с изотопом Галлия 68
Феохромоцитому подозревают у пациентов с типичными симптомами или особенно внезапной, тяжелой или периодической необъяснимой гипертензией, особенно у молодых пациентов и пациентов с резистентной гипертензией. Для диагноза необходимо обнаружить высокие уровни производных катехоламинов в сыворотке или моче.
Анализы крови
Определение уровня свободных метанефринов в плазме крови является до 99% чувствительным тестом, при этом повышается либо метанефрин, либо чаще норметанефрин Такой показатель, как уровень свободных метанефринов в плазме, обладает 99%-ной чувствительностью, значительно более высокой, чем уровни адреналина и норадреналина поскольку он остается повышенным постоянно, тогда как адреналин и норадреналин секретируются эпизодически. Резко повышенный уровень норадреналина в плазме практически не оставляет сомнений в диагнозе. Плазма-3-метокситирамин является метаболитом дофамина и указывает на более агрессивную опухоль.
Исследование мочи
Уровни метанефрина и норметанефрина в моче несколько менее специфичны для феохромоцитомы, чем уровень свободного метанефрина в плазме, но повышение содержания любого из этих метаболитов имеет чувствительность около 95%. Нормальные результаты, полученные при 2-3 повторных определениях, несмотря на артериальную гипертонию у пациента, практически исключают диагноз. Менее точными показателями являются уровни норадреналина и адреналина в моче.
Основными продуктами метаболизма адреналина, норадреналина и дофамина в моче являются
Метанефрины (метанефрин и норметанефрин)
Ванилмандиловая кислота (ВМК), которая является еще одним метаболитом адреналина и норадреналина
Гомованилловая кислота (ГВК), которая является метаболитом дофамина
У здорового человека содержание этих соединений в моче крайне незначительно. Нормальные показатели суточной экскреции следующие:
Свободный адреналин и норадреналин < 100 мкг (< 582 нмолей)
Общие метанефрины: < 1,3 мг (< 7,1 мкмоль), но предпочтительны фракционированный метанефрин и норметанефрин
Ванилилминдальная кислота: < 10 мг (< 50 мкмоль), в настоящее время ее показатели используются редко
Гомованилиновая кислота: < 15 мг (< 82,4 мкмоль), ее уровень определяется в основном для обнаружения нейробластомы у детей
При феохромоцитоме экскреция адреналина и норадреналина и их метаболитов эпизодически возрастает. Повышенная экскреция этих соединений может также происходить при следующих условиях:
Другие расстройства (например, нейробластома, кома, обезвоживание, апноэ во сне)
Чрезмерный стресс
У пациентов, получающих лечение алкалоидами раувольфии, метилдопой, ингибиторами моноаминоксидазы или в некоторой степени различными классами антидепрессантов, такими как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСиН)
У пациентов, употребляющих некоторые запрещенные или рекреационные вещества
Прием продуктов, содержащих большое количество ВМК, таких как шоколад, кофе, чай, бананы, продукты, содержащие ваниль.
Другие исследования
Уменьшение объема циркулирующей крови может обусловить ложное повышение уровня гемоглобина и гематокрита. Могут иметь место также гипергликемия, глюкозурия и даже явный сахарный диабет с повышенным уровнем свободных жирных кислот и глицерина в плазме натощак. Содержание инсулина в плазме оказывается неадекватно низким для данного уровня глюкозы. После удаления феохромоцитомы может развиться гипогликемия, особенно при применении пероральных сахароснижающих препаратов.
Провокационные тесты с гистамином или тирамином представляют опасность и не должны проводиться. Глюкагон в дозе 0,5-1 мг, введенный быстро в/в, вызывает повышение артериального давления > 35/25 мм рт. ст. в течение 2 минут у нормотензивных пациентов с феохромоцитомой, но в настоящее время его применение, как правило, не требуется. Для купирования любого гипертензивного криза следует иметь под рукой фентоламин.
Здравый смысл и предостережения
|
У пациентов с повышенным уровнем катехоламинов в плазме можно использовать супрессивный тест с пероральным клонидином или внутривенным введением пентолиния, но он редко необходим.
Методы визуализации для определения локализации опухоли обычно используют у пациентов с аномальными результатами анализов крови и мочи. Проводят КТ и МРТ грудной и брюшной полости с контрастом и без него. При использовании изотонических контрастных веществ нет необходимости в блокаде адренорецепторов. Также успешно используется ПЭТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ), особенно при исследовании больных с мутацией сукцинатдегидрогеназы, но ПЭТ-сканирование с галлием-68 (DOTA-TATE ПЭТ-КТ) является более чувствительным.
Во время катетеризации полой вены для установления локализации опухоли определяют также концентрации катехоламинов в серии образцов плазмы из разных локализаций, в том числе на уровне впадения надпочечниковых вен: чем ближе к вене, дренирующей опухоль, тем выше должен быть уровень норадреналина в пробе. Определение соотношения концентрации норадреналин/адреналин в надпочечниковых венах может помочь при выявлении небольших надпочечниковых новообразований, но в настоящее время оно редко необходимо.
В локализации феохромоцитом также может помочь использование радиофармпрепаратов с методами радионуклидной визуализации. Радионуклидная визуализация быстро развивается, и метайодобензилгуанидин (I-123 MIBG) все чаще заменяется ПЭТ-сканированием с изотопом галлия-68.
Следует обращать внимание на признаки сопутствующих генетических синдромов (например, пятна цвета «кофе с молоком» указывают на нейрофиброматоз). Нужно оценивать возможность присутствия МЭН, определяя уровень кальцитонина в сыворотке и проводя все другие исследования, на необходимость которых указывают клинические данные. Большинство центров регулярно проводят генетическое тестирование, особенно когда феохромоцитома поражает симпатические параганглии и у более молодых пациентов, но, вероятно, все пациенты с феохромоцитомой должны пройти генетическое тестирование.
Лечение феохромоцитомы
Устранение артериальной гипертензии с помощью комбинации альфа- блокаторов, а затем и бета-блокаторов
Хирургическое удаление опухоли с тщательным периоперационным контролем артериального давления и объема циркулирующей крови
Методом выбора является хирургическое удаление опухоли. Операцию обычно проводят лишь после устранения гипертензии, для чего используют сочетание альфа- и бета-блокаторов (обычно феноксибензамин по 20-40 мг перорально 3 раза в день и пропранолол по 20-40 мг перорально 3 раза в день).
Нужно стремиться к показателю кровяного давления < 130/80 мм рт. ст.; некоторые полагают, что цель также должна включать достижение определенного постурального падения давления, но это не обязательно. Для восстановления равновесия сердечно-сосудистой системы требуется около 10–14 дней, после чего блокада предположительно считается эффективной. Бета-блокаторы не следует применять вплоть до достижения эффективных результатов альфа-блокады. Некоторые альфа-блокаторы, такие как доксазозин, обладают достаточной эффективностью и лучше переносятся больными.
Нитропруссид можно вводить при гипертонических кризах до или во время операции.
Здравый смысл и предостережения
|
При подтверждении наличия или подозрении на двусторонние опухоли (как это характерно для пациентов с множественными эндокринными неоплазиями [МЭН]) до и во время операции вводят достаточные количества гидрокортизона (100 мг внутривенно 2 раза в день), чтобы избежать острой надпочечниковой недостаточности (дефицита глюкокортикоидов) после двусторонней адреналэктомии. Иногда альтернативой является кортикосберегающая операция.
В большинстве случаев феохромоцитомы можно удалять лапароскопически. Необходимо непрерывно контролировать артериальное давление с помощью интраартериального катетера и тщательно следить за объемом циркулирующей крови. Для вводной анестезии следует использовать антиаритмические препараты и поддерживать наркоз ингалируемыми средствами (такими как энфлуран, изофлуран). Приступы гипертензии во время операции купируются инъекциями фентоламина (1–5 мг внутривенно) или инфузионным введением нитропруссида (2–4 мкг/кг/мин), а тахиаритмия – пропранололом или эсмололом. При необходимости мышечной релаксации лучше применять средства, не высвобождающие гистамин. Атропин перед операцией использовать нельзя.
Кровопотерю при удалении опухоли следует заранее компенсировать путем переливания крови (1-2 единиц) перед операцией. При хорошем предоперационном контроле артериальное давление для увеличения ОЦК рекомендуется диета с высоким содержанием соли. При развитии гипотензии может рассматриваться инфузия норадреналина 4–12 мг/л в растворе, содержащем декстрозу, начиная с 0,05 мкг/кг/мин, титруемая до достижения эффекта. При недостаточной реакции на норадреналин можно использовать гидрокортизон (100 мг внутривенно), но обычно требуется только достаточное восполнение потерь жидкости.
При злокачественных метастазирующих феохромоцитомах применяют альфа- и бета-блокаторы. Опухоль может развиваться медленно и относительно поздно приводит к смерти больных. Однако артериальное давление удается контролировать даже при быстром росте опухоли. Введение 131 I-МИБГ или не так давно лютеция-177 помогает смягчить симптомы у пациентов с остаточными явлениями. Для уменьшения синтеза катехоламинов у пациентов, чье артериальное давление трудно контролировать, может быть использован метирозин – ингибитор тирозингидроксилазы. Лучевая терапия может уменьшить боль в костях из-за метастазов. Химиотерапия редко бывает эффективной, но наиболее распространенным протоколом лечения является комбинация циклофосфамида, винкристина и дакарбазина. Химиотерапевтический агент темозоломид и таргетная терапия сунитинибом или, возможно, кабозантинибом могут быть также эффективными. Белзутифан, ингибитор индуцируемого гипоксией фактора, используемый для лечения ассоциированных раковых заболеваний у пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау, в настоящее время проходит клинические испытания у пациентов со злокачественной метастатической феохромоцитомой.
Основные положения
Гипертензия бывает как постоянной, так и эпизодической.
Диагноз устанавливают на основании высоких уровней метаболитов катехоламинов (как правило, свободных метанефринов в сыворотке или метанефринов в 24-часовой моче).
Локализацию опухоли следует определить с помощью визуализирующих тестов, обычно включающих использование радиоактивно меченных соединений.
Перед удалением опухоли применяют сочетание альфа- и бета-блокаторов.
Чтобы спланировать оптимальное последующее наблюдение за пациентом и идентифицировать членов семьи в группе риска, должно быть сделано генетическое тестирование.
