К нейрофиброматозу относится группа родственных генетических заболеваний, которые имеют пересекающиеся клинические проявления. Это заболевание характеризуется развитием различных типов доброкачественных или злокачественных опухолей, которые затрагивают центральные или периферические нервы, и часто приводит к возникновению пигментных пятен на коже, а иногда и к другим проявлениям. Диагноз ставится прежде всего на основании клинических данных. Доброкачественные опухоли могут быть удалены хирургическим путем, а злокачественные (которые встречаются реже) - с помощью лучевой терапии или химиотерапии.
Нейрофиброматоз - это нейрокутанный синдром (синдром с неврологическими и кожными проявлениями).
Типы нейрофиброматоза
Существует 3 основных типа нейрофиброматоза: нейрофиброматоз 1-го типа, NF2-связанный шванноматоз (NF2), и не-NF2 шванноматоз (шванноматоз). Обратите внимание, что термины NF2-связанный шванноматоз и не-NF2 шванноматоз рекомендованы Международной консенсусной группой по диагностическим критериям нейрофиброматоза (М-NF-ДК), поскольку они лучше отражают обновленные критерии этих заболеваний, включающие клинические особенности и генетическое тестирование (1). Cм. также таблицу Диагностика нейрофиброматоза).
Нейрофиброматоз первого типа
Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1 или болезнь фон Реклингхаузена) является наиболее распространенным заболеванием, встречается у 1 из 4650 человек в исследовании, проведенном в Великобритании (2). Он проявляется в виде неврологических и кожных симптомов, а иногда поражает мягкие ткани или кости. Ген NF1 локализуется на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) и кодирует синтез нейрофибромина; было идентифицировано > 1000 мутаций. Несмотря на то, что это аутосомно-доминантное заболевание, 20–50% случаев вызваны мутациями de novo в половых клетках.
NF2-шванноматоз (NF2)
NF2-шванноматоз (NF2) составляет 10% случаев и встречается примерно у 1 из 25 000 человек в исследовании, проведенном на северо-западе Англии (3) Он проявляется в основном как врожденная двусторонняя вестибулярная шваннома (акустическая неврома). Ген NF2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы 22q11 и кодирует синтез мерлина, белка-онкосупрессора; было идентифицировано 200 мутаций. Примерно половина пациентов с NF2 наследуют мутацию от одного из пораженных родителей (4).
Не-НФ2 шванноматоз
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз) - это редкое заболевание. Он классифицируется как ІІІ тип нейрофиброматоза. В 15% случаев этот тип является семейным и связан с мутациями зародышевой линии в генах SMARCB1 или LZTR1. Эти гены являются генами-супрессорами опухолей и оба расположены на хромосоме 22 очень близко к гену NF2 (1). В остальных случаях генетическая предрасположенность не доказана, но при изучении образцов тканей от некоторых пациентов выяснилось, что вовлечены другие мутации одного и того же гена. В спинномозговых и периферических нервных волокнах развиваются две или более шванномы, и иногда они очень болезненные; однако вестибулярные шванномы не развиваются. Ранее считали, что шванноматоз можно отнести к форме НФ2, поскольку развитие многочисленных шванном происходило в обоих случаях; однако клиническая картина различна и вовлечены разные гены.
Типы опухолей
Опухоли могут быть периферическими или центральными.
Периферические опухоли характерны для НФ1, и могут развиваться в любом месте по ходу периферических нервов. Опухоли - это нейрофибромы, которые развиваются из нервных оболочек и состоят из совокупности клеток - шванновских, фибробластов, нервных и тучных клеток. Большинство из них появляется в подростковом возрасте. Иногда они трансформируются в злокачественные опухоли периферических нервных оболочек. Выделяют несколько форм:
кожные нейрофибромы являются мягкими и мясистыми.
подкожные нейрофибромы являются твердыми и узловатыми.
узловатые плексиформные нейрофибромы могут затрагивать корешки спинномозговых нервов, обычно растущие через межпозвонковые отверстия, с формированием интра-спинальных и экстраспинальных образований (гантелевидной опухоли). Интраспинальная часть может сжимать спинной мозг.
диффузные плексиформные нейрофибромы (подкожные узелки или аморфные разрастания подлежащей кости или шванновских клеток) могут быть уродующими и приводить к дефициту дистальнее нейрофибромы. Плексиформные нейрофибромы могут переродиться в злокачественные и являются, по-видимому, наиболее частыми предвестниками возникновения злокачественных опухолей периферических нервных оболочек у людей с NF-1.
шванномы развиваются из шванновских клеток, редко подвергаются злокачественной трансформации, и могут поражать периферические нервы в любой части тела.
Центральные опухоли имеют несколько форм:
оптические глиомы - это низкодифференцированные пилоидные астроцитомы, которые могут быть бессимптомными, или разрастаться на столько, чтобы вызывать компрессию зрительного нерва и слепоту. Они развиваются у детей младшего возраста; эти опухоли могут быть идентифицированы до 5 лет и редко развиваются после 10 лет. Эти опухоли развиваются при НФ1.
Вестибулярные шванномы (нейромы слухового нерва): эти опухоли могут вызывать головокружение, атаксию, глухоту и шум в ушах вследствие компрессии 8 пары черепно-мозговых нервов; иногда они вызывают слабость мышц лица вследствие компресии прилегающей 7 пары черепно-мозговых нервов. Они являются отличительными признаками НФ2.
Менингиомы: эти опухоли развиваются у некоторых людей, особенно у людей с НФ2.
Справочные материалы по типам опухолевых процессов
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Симптомы и признаки нейрофиброматоза
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1)
Большинство пациентов с НФ-1 асимптоматичны. У некоторых проявляются неврологические симптомы или деформация костей. В > 90% случаев, характерные поражения кожи проявляются при рождении или развиваются в младенческом возрасте.
Поражения цвета "кофе с молоком" – умеренно-коричневые (кофе с молоком) веснушкоподобные пятна, чаще всего присутствующие на туловище, в области таза и в сгибательных складках локтей и коленей. Хотя дети, не страдающие нейрофиброматозом, могут иметь 2-3 пятна цвета "кофе с молоком", дети с NF1 имеют 6 и более таких пятен, а чаще – намного больше. Эти макулы размером > 5 мм у пациентов препубертатного периода и > 15 мм в постпубертатном периоде (см. таблицу Диагностика нейрофиброматоза).
Распространенными являются кожные нейрофибромы, возникающие по ходу небольших периферических нервов. В течение периода позднего детства эти опухоли кожи различных размеров и форм появляются в количестве от нескольких штук до нескольких тысяч. Они могут быть телесного цвета, иметь розоватую окраску или цвет загара и обычно протекают бессимптомно.
Плексиформные нейрофибромы могут развиваться и имеют тенденцию вырастать до больших размеров, порождая ассиметрично утолщенные деформированные образования, иногда с гипертрофированными изъянами, которые могут поражать нервы и другие структуры. Плексиформные нейрофибромы также могут затрагивать черепные нервы, обычно V, IX и X пары.
Неврологические симптомы варьируются в зависимости от расположения и числа нейрофибром. Большие нейрофибромы могут давить на нерв, из которого образовались, и вызывать дистальную парестезию, боль, а также потерю чувствительности или слабость, в зависимости от функции вовлеченного в патологический процесс нерва. Нейрофибромы, которые формируются по ходу корешков спинальных нервных путей, особенно там, где нервные корешки окружены костями, могут сдавливать эти корешки и вызывать корешковую боль, слабость или обширную потерю чувствительности в этой зоне. Плексиформные нейрофибромы, сдавливающие черепно-мозговые нервы, становятся причиной нарушения функций, за которые эти нервы отвечают.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета кофе с молоком (плоские коричневатые пятна) на спине пациента с нейрофиброматозом.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
© Springer Science+Business Media
Спина и руки этого 69-летнего мужчины покрыты небольшими нейрофибромами, а также есть пятно цвета «кофе с молоком», расположенное медиально относительно его правой лопатки.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета кофе с молоком (плоские коричневатые пятна) на спине пациента с нейрофиброматозом.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
© Springer Science+Business Media
Спина и руки этого 69-летнего мужчины покрыты небольшими нейрофибромами, а также есть пятно цвета «кофе с молоком», расположенное медиально относительно его правой лопатки.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Костные аномалии включают:
Поднадкостничные кисты кости
Вертебральный скаллопинг
Истончение кортекса длинных костей
Ложный сустав
Отсутствие большого крыла клиновидной кости (задней стенки глазницы) с последующим пульсирующим экзофтальмом
У некоторых пациентов возникают оптические глиомы и узелки Лиша (гамартомы радужки). Оптические глиомы обычно бессимптомны и не требуют лечения до тех пор, пока они поступательно не увеличиваются в размере.
Кроме того, у пациентов с NF1 имеются изменения в стенках артерий, которые могут привести к синдрому Моямоя (стеноз или окклюзия артерий виллизиева круга и близлежащих артерий с формированием сети небольших коллатеральных сосудов) либо к внутричерепной аневризме.
У некоторых детей наблюдаются когнитивные нарушения, расстройства обучения и несколько увеличенная голова.
У детей и подростков с NF1 может развиваться детский хронический миеломоноцитарный лейкоз (ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) и рабдомиосаркома. Феохромоцитома может возникнуть в любом возрасте.
Злокачественные опухоли возникают редко, однако намного чаще, чем в общей популяции; они включают в себя супратенториальные глиомы или глиомы ствола головного мозга, а также трансформацию плексиформных нейрофибром в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов. Эти опухоли могут развиваться в любом возрасте.
NF2-шванноматоз (NF2)
При нейрофиброматозе 2 типа (NF2) развиваются двусторонние вестибулярные шванномы, которые проявляются симптомами в детском или раннем взрослом возрасте. Они вызывают потерю слуха, нестабильность, а иногда головную боль или слабость мышц лица. Могут присутствовать двусторонние невриномы VIII пары черепных нервов (вестибулокохлеарных).
У членов семьи могут быть глиомы, менингиомы или шванномы.
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз)
При шванноматозе на черепно-мозговых, спинномозговых и периферических нервах развиваются многочисленные шванномы. Вестибулярные шванномы не развиваются и пациенты не становятся глухими. Кроме того, не развиваются и другие типы опухолей, которые иногда встречаются при нейрокутанных поражениях.
Обычно первым симптомом шванноматоза является боль, которая может стать хронической и тяжелой. В зависимости от места локализации шванномы могут развиться другие симптомы.
Диагностика нейрофиброматоза
Клиническая оценка
МРТ головного мозга или КТ головы
Иногда генетические тесты
Большинство пациентов с НФ1 выявляют в ходе планового обследования, обращений по поводу косметических жалоб или изучения данных семейного анамнеза.
Диагноз для всех трех типов выставляется клинически (см. таблицу Диагностика нейрофиброматоза) путем проведения тщательного объективного обследования, сосредоточенного на кожной, опорно-двигательной и нервной системах. Нейрофиброматоз 1 типа следует подозревать и наблюдать у детей со множественными пятнами по типу "кофе с молоком", даже при отсутствии у них других особенностей или случаев NF-1 в семейном анамнезе.
МРТ головного мозга проводят пациентам с неврологическими симптомами или признаками, когда невозможно детальное визуальное обследование, а также детям младшего возраста с клиническими критериями соответствующими НФ1 и детям, с предполагаемой глиомой зрительных путей. На МРТ изображениях в Т2-режиме визуализируется утолщение или извилистость зрительного нерва и гиперинтенсивные поражения паренхимы, которые со временем изменяются и коррелируют с небольшими кистозными структурами при NF1; чтобы определить невриномы вестибулярного нерва или менингиомы при NF2, можно использовать МРТ. При подозрении на вестибулярною шванному проводят КТ гребня височной кости; обычно при этом исследовании визуализируется расширение слухового прохода.
Хотя диагноз обычно можно установить по клиническим критериям, генетическое тестирование рекомендуется также тем пациентам, у которых подозревают нейрофиброматоз, но они не соответствует клиническим критериям.
Диагностика нейрофиброматоза
Тип | Критерии |
|---|---|
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1) | Если у пациента есть родитель с диагнозом NF1 и он соответствует хотя бы 1 из приведенных ниже критериев, то устанавливается диагноз NF1. Если у пациента нет родителей с диагнозом NF1, то должны присутствовать ≥ 2 из следующих признаков:
|
NF2-шванноматоз (NF2) | Одно из следующего:
ИЛИ Основные критерии (2 из нижеперечисленных):
ИЛИ Один главный критерий и 2 из следующих второстепенных критериев:
|
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз) | SMARCB1- и LZTR1-ассоциированный шванноматоз (1 из нижеследующих):
22q-ассоциированный шванноматоз (все из перечисленного ниже):
Шванноматоз, не уточненный иначе (оба признака, генетическое тестирование не проводилось):
|
* Эти критерии могут учитываться дважды (т.е. 2 выраженные шванномы принимаются за 2 второстепенных критерия). | |
† Наличие множественных менингиом считается главным критерием. | |
‡ Эти критерии могут учитываться только один раз (т.е. двусторонняя кортикальная катаракта принимается за 1 второстепенный критерий). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al: Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med 23(8):1506-1513, 2021. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5, and from Children’s Tumor Foundation (CTF): Diagnostic criteria for schwannomatosis: 2022 Update for neurofibromatosis type 2 (NF2) and schwannomatosis. По состоянию на 8 августа 2023 года. | |
Лечение нейрофиброматоза
Для проявляющихся клинически нейрофибром NF1 возможно хирургическое удаление либо удаление при помощи лазера или электрического тока
При злокачественных опухолях проводится химиотерапия
При вестибулярных шванномах - операция и в отдельных случаях бевацизумаб
При не-NF2-шванноматозе - в первую очередь купирование боли
Общего лечения нейрофиброматоза не существует.
Пациентам с НФ1 может потребоваться хирургическое удаление нейрофибром, вызывающих тяжелые симптомы, или, если они небольшие, то удаление лазером или с помощью электрокоагуляции. Хирургическое удаление плексиформных нейрофибром может нарушить функцию вовлеченного нерва, при этом нейрофибромы имеют тенденцию рецидивировать в месте удаления. При неоперабельных плексиформных NF1-нейрофибромах может быть полезен селуметиниб (ингибитор киназы, показанный для лечения пациентов в возрасте от 2 лет и старше).
Большинство оптических глиом протекают бессимптомно и нуждаются только в наблюдении по поводу увеличений в размере. Как для прогрессирующих оптических глиом, так и для ставших злокачественными поражений центральной нервной системы терапией выбора является химиотерапия.
Лечение вестибулярных шванном прежде всего хирургическое. Однако медленно растущие опухоли могут не нуждаться в немедленном хирургическом вмешательстве. При быстрорастущих вестибулярных шванномах бевацизумаб (моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов) показал перспективную эффективность (1). Сохранение и усиление слуха одинаково важны для оптимального лечения таких пациентов, поэтому все пациенты с NF2-ассоциированным шванноматозом должны быть направлены к аудиологу.
Лечение не-NF2 шванноматоза в первую очередь симптоматическое с долгосрочной стратегией управления болью. Хирургическая резекция шванном рекомендуется, если пациент испытывает неконтролируемую боль или если шванномы являются причинами неврологического дефицита. В идеале таких пациентов обслуживает мультидисциплинарная команда, обладающая опытом лечения такого заболевания в различных его проявлениях.
Для всех типов нейрофиброматоза рекомендуется генетическое консультирование. Если один из родителей имеет нейрофиброматоз, риск передачи заболевания последующим детям составляет 50%; если ни у одного из родителей этого заболевания нет, риск его возникновения у последующих детей неясен, поскольку распространены новые мутации, особенно при NF1.
Справочные материалы по лечению
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Основные положения
Выделяют 3 основных типа нейрофиброматоза (NF): NF1, NF2-связанный шванноматоз (ранее NF2) и не-NF2 шванноматоз (ранее шванноматоз); причиной их возникновения являются генные мутации.
При НФ1 обычно развиваются кожные, неврологические симптомы и поражения костей, но может быть затронута любая часть тела.
НФ2 является причиной появления двусторонних вестибулярных шванном.
Шванноматоз вызывает множественные шванномы неинтрадермальной локализации; он не вызывает вестибулярные шванномы.
Диагноз ставится на основе клинических критериев; нейровизуализацию проводят при наличии неврологических нарушений.
Нейрофибромы, являющиеся причинами тяжелых симптомов, могут быть удалены хирургическим путем.
Злокачественные опухоли могут потребовать химиотерапии.
В отдельных случаях вестибулярные шванномы можно лечить бевацизумабом (ингибитором фактора роста эндотелия сосудов).
Не-NF2 шванноматоз требует симптоматического лечения с длительным купированием болевого синдрома.
Генетическое тестирование рекомендуется пациентам, у которых подозревается нейрофиброматоз, но которые не соответствуют клиническим критериям.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
