Болезнь Аддисона

1. 1. Kemp WL, Koponen MA, Meyers SE. Addison Disease: The First Presentation of the Condition May be at Autopsy. Acad Forensic Pathol 2016;6(2):249-257. doi:10.23907/2016.026

Минералокортикоиды стимулируют реабсорбцию натрия и экскрецию калия, а дефицит этих гормонов приводит соответственно к увеличению экскреции натрия и снижению экскреции калия, главным образом с мочой, но также с потом, слюной и через желудочно-кишечного тракта. В результате концентрация натрия в сыворотке снижается (гипонатриемия), а калия – возрастает (гиперкалиемия).

Потеря соли и воды с мочой обусловливает тяжелое обезвоживание, повышение осмоляльности плазмы, ацидоз, уменьшение ОЦК, артериальную гипотонию и в конечном счете – циркуляторный коллапс. Однако при надпочечниковой недостаточности, связанной с нарушением продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) (вторичная надпочечниковая недостаточность), часто уровни электролитов нормальные или незначительно неуравновешенны, и нарушения гемоциркуляции выражены гораздо слабее.

Дефицит глюкокортикоидов лежит в основе артериальной гипотонии, резкого повышения чувствительности к инсулину и нарушений углеводного, жирового и белкового обмена. В отсутствие кортизола снижается превращение белков в углеводы, что приводит к гипогликемии и уменьшению содержания гликогена в печени. Возникающая слабость отчасти связана с нарушением функции нервной и мышечной систем. Падает сопротивляемость инфекции, травмам и другим стрессам. Из-за слабости сердечной мышцы и обезвоживания уменьшается минутный объем сердца и развивается сосудистая недостаточность.

Снижение в крови уровня кортизола приводит к увеличению продукции АКТГ гипофизом и повышению уровня бета-липотропина в крови. Бета-липотропин обладает меланоцитстимулирующей активностью и вместе с АКТГ вызывает гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек, характерную для болезни Аддисона. При надпочечниковой недостаточности, обусловленной патологией гипофиза, гиперпигментация отсутствует.

Адреналовый криз характеризуется нижеуказанным:

• Выраженная астения (слабость)

• Сильная боль в животе, нижней части спины или ногах

• Периферический сосудистый коллапс

• Резкое снижение количества мочи в совокупности с азотемией

Температура тела может снижается, хотя часто отмечается ее резкое повышение, особенно при кризах, спровоцированных острой инфекцией.

Многие больные с частичной надпочечниковой недостаточностью (сниженными резервами коркового вещества) чувствуют себя здоровыми, но при стрессе (например, хирургическом вмешательстве, инфекции, ожоге, тяжелом заболевании) у них развивается адреналовый криз. Единственными признаками могут быть шок и лихорадка.

Разнообразные проявления болезни Аддисона могут быть также признаками множества других заболеваний.

Гиперпигментация может возникнуть в результате:

• Бронхогенной карциномы

• Приема внутрь тяжелых металлов (например, железа, серебра)

• Хронических заболеваний кожи

• Гемохроматоза (хотя гиперпигментация из-за перегрузки железом может быть частично связана с недостаточностью надпочечников, вызванной отложением железа в надпочечниках)

• Пигментация слизистых полости рта и прямой кишки характерна также для синдрома Пейтца–Егерса.

• Витилиго, хотя другие патологии, кроме болезни Аддисона, тоже могут стать причиной витилиго

Слабость при аддисоновой болезни в покое исчезает, что отличает ее от слабости при нейропсихических расстройствах, которая по утрам часто выражена сильнее, чем в рабочее время. Большинство сопровождающихся слабостью миопатий может быть дифференцировано по характеру вовлечения групп мышц, отсутствию аномальной пигментации и специфическим лабораторным данным (см. также Слабость).

При надпочечниковой недостаточности в силу снижения глюконеогенеза отмечается гипогликемия натощак и часто потеря веса, которая не полностью объяснима, но по крайней мере частично она имеет место вследствие дефицита объема внеклеточной жидкости. В отличие от этого гипогликемия, обусловленная избыточной продукцией инсулина, обычно сопровождается повышением аппетита и прибавкой веса; функция надпочечников остается нормальной.

Низкий уровень натрия в сыворотке крови при болезни Аддисона следует отличать от гипонатриемии у пациентов с отеками, связанными с заболеваниями сердца или печени (особенно при приеме диуретиков), гипонатриемии разведения (характерной для синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона) (СНС АДГ) и нефропатии с потерей солей. В отличие от пациентов с болезнью Аддисона, у этих пациентов гиперпигментация, гиперкалиемия и повышение содержания азота мочевины в крови маловероятны.

Лабораторные исследования начинаются с определения утренних уровней сывороточного кортизола и плазменного АКТГ (см. таблицу Исследования сыворотки крови, подтверждающие болезнь Аддисона). Диагностическим признаком, особенно на фоне тяжелого стресса или шока, служит повышенный уровень АКТГ (≥ 50 пг/дл [≥ 11 пмоль/л]) на фоне низкого содержания кортизола (< 5 мкг/дл [< 138 нмоль/л]). Низкий уровень АКТГ (< 5 пг/мл [< 1,1 пмоль/л]) и низкий уровень кортизола указывают на вторичную надпочечниковую недостаточность. Важно подчеркнуть, что при очень низком содержании кортизола даже нормальный уровень АКТГ указывает на патологию гипофиза.

Если клиника позволяет подозревать надпочечниковую недостаточность (особенно если больному предстоит хирургическая операция), а содержание АКТГ и кортизола находится на пограничном уровне, то следует использовать провокационные тесты. Если времени слишком мало (например, экстренная операция), пациенту следует назначить гидрокортизон эмпирически (например, 100 мг внутривенно или внутримышечно). После этого проводятся провокационные тесты.

Аддисонову болезнь диагностируют по отсутствую прироста уровня кортизола в сыворотке в ответ на введение АКТГ. Вторичная недостаточность надпочечников диагностируется с помощью продолжительного теста на стимуляцию АКТГ, теста на стимуляцию глюкагона или теста на толерантность к инсулину.

Тестирование АКТГ-стимуляции сводится к внутривенно или в/м инъекции 250 мкг косинтропина (синтетического АКТГ) с последующим определением уровня кортизола в сыворотке. Некоторые специалисты считают, что при подозрении на вторичную недостаточность функции надпочечников следует проводить не стандартный тест на АКТГ-стимуляцию (с 250 мкг АКТГ), а низкоуровневый – с внутривенным введением 1 мкг АКТГ, поскольку надпочечники у таких пациентов могут на бóльшую дозу АКТГ реагировать обычным образом. Прием глюкокортикоидов или спиронолактона в день проведения теста необходимо пропустить.

Нормальные уровни кортизола в сыворотке крови до стимуляции несколько варьируются в зависимости от проводимых лабораторных анализов, но, как правило, диапазон колебания составляет от 5 до 25 мкг/дл (138-690 нмоль/л) и удваивается в течение 30-90 минут, достигая по меньшей мере показателей в 20 мкг/дл (552 нмоль/л). В дотестовом состоянии у пациентов с болезнью Аддисона показатели уровня кортизола низкие или находятся в нижней границы нормы и через 30 минут не поднимаются выше пикового значения в 15-18 мкг/дл (414-497 нмоль/л). Однако точные показатели нормы зависят от конкретного вида проводимого анализа на определение уровня кортизола в сыворотке крови, и диапазон нормы нужно проверять при каждом отдельном анализе.

В тесте со стимуляцией глюкагоном уровни АКТГ и кортизола в плазме не повышаются в ответ на глюкагон у пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью.

В тесте на толерантность к инсулину уровни АКТГ и кортизола в крови не повышаются в ответ на внутривенное введение достаточного количества обычного инсулина для снижения глюкозы в крови до критического уровня. Тест на толерантность к несет в себе риск развития гипогликемического приступа и не рекомендуется для пациентов с подозрением на тяжелую надпочечниковую недостаточность.

При вторичной надпочечниковой недостаточности реакция на косинтропин может быть субнормальной. Однако, поскольку гипофизарная недостаточность может вызвать атрофию надпочечников (и, следовательно, неспособность реагировать на АКТГ), при подозрении на заболевание гипофиза пациенту может потребоваться введение АКТГ длительного действия по 1 мг внутримышечно один раз в день в течение 3 дней перед стимуляционной пробой на АКТГ. После такой подготовки должен наблюдаться нормальный ответ на тест с повышением уровня кортизола в сыворотке до > 20 мкг/дл (> 552 нмоль/л), хотя этот порог зависит от типа анализа.

В диагностике вторичной (или третичной, т.е. гипоталамической) надпочечниковой недостаточности иногда используют тест с длительной стимуляцией АКТГ (взятие образцов в течение 24 часов). В/м вводят 1 мг косинтропина, в течение 24 часов (обычно на 1-й, 6-й, 12-й и 24-й час) определяют уровень кортизола. Результаты короткого (взятие пробы прекращается через 1 час) и длительного тестов после первого часа одинаковы, но при болезни Аддисона через 60 минут дальнейшего повышения уровня не происходит. При вторичной и третичной недостаточности функции надпочечников, уровень кортизола продолжает повышаться в течение ≥ 24 часов. Только в случае длительной атрофии надпочечников необходима пролонгированная надпочечниковая стимуляция с помощью АКТГ. Обычно вначале проводят короткий тест, так как при нормальных его результатах дальнейшие исследования необязательны.

При подозрении на адреналовый криз подтверждение диагноза аддисоновой болезни с помощью теста с АКТГ откладывают до выведения больного из критического состояния. В дальнейшем диагноз подтверждается низким уровнем кортизола на фоне повышения содержания АКТГ после его введения.

В областях, где гранулематозные причины менее вероятны, обычно предполагается, что причина аутоиммунная, если нет доказательств обратного. Можно оценить уровень аутоантител к ткани надпочечников. При аутоиммунной болезни Аддисона часто определяются антитела к надпочечникам, по крайней мере на начальном этапе.

Там, где более вероятны гранулематозные причины, частой причиной является туберкулез, поэтому следует провести рентгенографию грудной клетки; если есть сомнения, может помочь КТ надпочечников. При аутоиммунном поражении надпочечнрекомендуетсяики атрофичны, тогда как при туберкулезе или других гранулемах они увеличены (вначале) и часто кальцифицированы. Двусторонняя гиперплазия надпочечников, особенно у детей и молодых людей, позволяет предполагать ферментативный дефект. Кровоизлияние в надпочечники обычно отчетливо видно на снимках компьютерной томографии.

При первых симптомах острой недостаточности функции коры надпочечников терапию следует начинать немедленно. (ВНИМАНИЕ: При адреналовом кризе задержка в проведении кортикостероидной терапии, особенно при наличии гипогликемии и гипотензии, может быть смертельной.) Если пациент имеет заболевание в острой стадии, подтверждение диагноза с помощью теста с АКТГ откладывают до выведения больного из критического состояния.

Гидрокортизон в дозе 100 мг вводится внутривенно в течение 30 секунд, инъекции повторяют каждые 6–8 часов в первые 24 часа. Немедленно приступают к восполнению внутрисосудистого объема, вводя за 1-2 часа 1 л 5%-ной декстрозы в 0,9%-ной физиологическом растворе. Внутривенное введение 0,9% физиологического раствора продолжают до устранения артериальной гипотонии, обезвоживания и гипонатриемии. Регидратация может привести к снижению концентрации калия в сыворотке, что требует восполнения его количества. При применении высоких доз гидрокортизона введение минералокортикоидов необязательно. Впоследствии можно перейти на в/м введение гидрокортизона по 50 или 100 мг каждые 6 часов.

В качестве альтернативы некоторые центры используют инфузии гидрокортизона, вводя от 1 до 2 мг гидрокортизона в час, измеряя при этом уровень сывороточного кортизола. Восстановление артериального давления и улучшение общего состояния больного должно произойти уже в течение 1 часа после введения первой дозы гидрокортизона. В ожидании эффекта гидрокортизона может потребоваться применение инотропных средств.

В случае заметного улучшения состояния больного общая доза гидрокортизона на 2-е сутки обычно составляет 150 мг, а на 3-и – 75 мг. Затем назначают гидрокортизон (15-20 мг/день) и флудрокортизон (0,1 мг/день) внутрь, как описано выше.

Полное восстановление зависит от лечения и устранения причины криза (например, инфекции, травмы, метаболического стресса) и адекватной терапии гидрокортизоном.

Адреналовый криз, возникающий при стрессе у больных с частично сохраненной функцией надпочечников, лечат гидрокортизоном точно таким же образом, но потребность в жидкостной терапии может быть гораздо меньшей.

При регидратации температура тела больного иногда может быть > 40,6° С. Может быть назначен пероральный жаропонижающий препарат.

Кортикостероидная терапия может сопровождаться психотическими реакциями. При возникновении психотических реакций дозы гидрокортизона можно снизить до минимальных, поддерживающих артериальное давление и функцию сердца. Временно можно использовать антипсихотические препараты, но их применение не должно быть длительным.