A doença de von Willebrand (DVW) é uma deficiência quantitativa hereditária ou anormalidade funcional do fator de von Willebrand, que provoca disfunção plaquetária. A tendência ao sangramento geralmente é discreta. Exames de rastreamento geralmente mostram contagem plaquetária normal e, possivelmente, tempo de tromboplastina parcial (TTP) ligeiramente prolongado. O diagnóstico baseia-se em níveis baixos do antígeno do fator de von Willebrand e na atividade do fator de von Willebrand (atividade do cofator de ristocetina). O tratamento envolve o controle do sangramento com terapia de reposição (concentrado intermediário do grau de pureza do fator VIII inativados para vírus) ou desmopressina.
(Ver também Visão geral dos distúrbios plaquetários.)
O fator de von Willebrand (VWF) é sintetizado e secretado pelo endotélio vascular para formar parte da matriz perivascular. O fator de von Willebrand promove a fase de adesão plaquetária da hemostasia por meio da ligação com um receptor na superfície da membrana das plaquetas (glicoproteína Ib/IX), ligando assim as plaquetas à parede do vaso. O FVW também se liga ao fator VIII e é necessário para manter os níveis plasmáticos normais do fator VIII. Os níveis do FVW podem aumentar temporariamente em resposta a estresse, exercício, gestação, inflamação ou infecção.
A doença de von Willebrand é classificada em 3 tipos principais:
Tipo 1: deficiência quantitativa do FVW, que é a forma mais comum e é uma doença autossômica dominante. Tanto a concentração como a atividade da DVW são reduzidas proporcionalmente.
Tipo 2: deficiência qualitativa na síntese e função do FVW que pode resultar de várias anomalias genéticas, sendo um distúrbio autossômico dominante. A atividade da DVW é reduzida mais que a concentração do FVW.
Tipo 3: distúrbio autossômico recessivo raro no qual homozigotos não têm FVW detectável
Quatro diferentes subtipos do tipo 2 são reconhecidas, distinguidas por diferentes anomalias funcionais da molécula do FVW
No tipo 2A, o FVW não é capaz de se ligar às plaquetas e há redução dos multímeros FVW de alto peso molecular.
No Tipo 2B, as plaquetas ligam-se avidamente ao FVW de alto peso molecular, resultando em maior depuração das plaquetas e multímeros de FVW de alto peso molecular.
No tipo 2M, há diminuição da ligação plaquetária do FVW e seus níveis são reduzidos. A distribuição multimérica do FVW é preservada, mas a razão entre a atividade do FVW e a concentração é reduzida.
No tipo 2 N, há comprometimento da ligação do FVW ao fator VIII e redução significativa dos níveis do fator VIII (isto é, a 1 a 5%), de modo semelhante ao observado na hemofilia A.
Embora a DVW, como a hemofilia A, seja uma doença hereditária que pode causar deficiência do fator VIII, a deficiência do fator VIII na DCW costuma ser apenas moderada (isto é, 20 a 40%).
A doença de von Willebrand adquirida é rara e caracterizada por baixos níveis de FVW devido à diminuição da produção ou aumento da depuração do FVW da circulação. Ocorre em pacientes com doenças linfoproliferativas, mieloproliferativas e autoimunes.
Sinais e sintomas da doença de von Willebrand
Manifestações de sangramento na doença de von Willebrand (DVW) do tipo 1 incluem hematomas, sangramento de mucosa, sangramento por pequenos cortes na pele que podem parar e recomeçar horas depois, aumento do sangramento menstrual e, às vezes, sangramento após procedimentos cirúrgicos (p. ex., extração dentária, amigdalectomia). Plaquetas que funcionam suficientemente bem de modo que raramente ocorre petéquias e púrpura.
Pacientes com DVW tipo 3 também podem apresentar sangramento espontâneo grave sob a pele (hematomas) e têm risco específico de sangramento fatal em múltiplos procedimentos cirúrgicos de pequeno e grande porte.
Diagnóstico da doença de von Willebrand
Níveis séricos totais de antígeno do fator de von Willebrand (FVW)
Teste de função do FVW
Nível sérico do fator VIII
Tempo de tromboplastina parcial (TTP)
Suspeitar da doença de Von Willebrand para os pacientes com sangramento inexplicado, particularmente aqueles com história familiar de diátese hemorrágica semelhante. O coagulograma revela uma contagem plaquetária normal, razão normalizada internacional (RNI) normal e, às vezes, TTP ligeiramente prolongado (1). O tempo de sangramento não é confiável e não é mais realizado.
O diagnóstico exige medir o antígeno plasmático total do FVW, a função do FVW como determinada pela capacidade do plasma de dar suporte à aglutinação de plaquetas normais pela ristocetina (atividade de cofator de ristocetina) e o nível do fator VIII plasmático. Estímulos (como gestação e inflamação) que aumentam temporariamente os níveis do FVW podem produzir resultados falso-negativos na DVW tipo I; pode ser necessário repetir os exames após a resolução desses estímulos.
Na forma tipo 1 da DVW, os resultados são concordantes; isto é, o antígeno do FVW, a função do FVW e o nível do fator VIII plasmático estão igualmente deprimidos. O grau de depressão varia de aproximadamente 15 a 60% do normal e determina a gravidade da anomalia de sangramento de um paciente. Os níveis de antígeno do FVW também podem estar tão baixos quanto 40% do normal em pessoas saudáveis com sangue tipo O.
Suspeitar dos subtipos do tipo 2 se os resultados dos exames forem discordantes, isto é, o antígeno do fator de von Willebrand estiver mais alto do que o esperado para o grau de alteração da atividade do cofator ristocetina. Antígeno do fator de von Willebrand é mais alto do que o esperado porque o defeito do fator de von Willebrand de tipo 2 é qualitativo (perda dos multímeros do fator de von Willebrand de alto peso molecular), não quantitativo. O diagnóstico é confirmado demonstrando uma menor concentração de grandes multímeros FVW na eletroforese em gel de agarose. Estudos funcionais especializados adicionais sobre a ligação molecular elevada do FVW possibilitam a identificação dos quatro subtipos específicos do tipo 2.
Em pacientes com DVW do tipo 3, o FVW não é detectável e há uma deficiência acentuada do fator VIII.
Na maioria das mulheres com DVW tipo 1, os níveis de FVW retornam ao normal durante a gestação.
Referência sobre diagnóstico
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Tratamento da doença de Von Willebrand
Desmopressina
reposição do fator de von Willebrand (FVW) quando necessário
Ácido tranxenâmico
Pacientes com doença de von Willebrand só devem ser tratados se houver sangramento ativo ou se forem submetidos a algum procedimento invasivo (p. ex., cirurgia ou extração dentária). As diretrizes de tratamento da American Society of Hematology, da International Society on Thrombosis and Haemostasis, da National Hemophilia Foundation e da World Federation of Hemophilia estão disponíveis (1).
Para pacientes com o tipo 1 administra-se desmopressina, um análogo da vasopressina (hormônio antidiurético) que estimula a liberação do fator de von Willebrand no plasma e pode aumentar os níveis do fator VIII. Em geral, a desmopressina é ineficaz na DVW tipo 2 e tipo 3. Na DVW tipo 2B, a desmopressina pode exacerbar a trombocitopenia.
Para garantir uma resposta adequada à desmopressina, os médicos dão aos pacientes uma dose de teste e medem a resposta do antígeno do FVW. Desmopressina 0,3 mcg/kg, administrada em 50 mL de soro fisiológico a 0,9% IV durante 15 a 30 minutos pode permitir que os pacientes sejam submetidos a procedimentos menores (p. ex., extrações de dentes, cirurgia menor) sem a necessidade de terapia de reposição. Se um produto de substituição for necessário, a desmopressina pode reduzir a dose exigida.
Uma dose de desmopressina é eficaz durante cerca de 4 a 6 horas. São necessárias cerca de 48 horas para que novos depósitos de FVW se acumulem, permitindo que uma 2ª injeção de desmopressina seja tão eficaz quanto a inicial. Para muitos pacientes, a desmopressina intranasal pode ser tão eficaz quanto o tratamento IV e costuma ser útil para prevenir sangramento durante procedimentos cirúrgicos menores. O uso frequente pode levar à hiponatremia.
Para pacientes com da DVW tipo 2, com DVW tipo 3 ou pacientes com DVW tipo 1 submetidos a procedimentos invasivos extensos, o tratamento envolve a substituição do FVW por infusão de concentrados VIII intermediados por pureza, que contêm componentes do FVW. Esses concentrados são inativados para vírus e, portanto, não transmitem infecção por HIV ou hepatite. Como não causam infecções transmitidas por transfusão, esses concentrados são preferidos ao crioprecipitado utilizado anteriormente. Concentrados de alta pureza do fator VIII são preparados por cromatografia de imunoafinidade e não contêm nenhum FVW e não devem ser utilizados. Evidências da eficácia dos concentrados do fator VIII na DVW são principalmente derivadas de estudos observacionais.
Para mulheres com sangramento menstrual intenso devido à doença de von Willebrand, um breve período de tratamento com ácido tranexâmico oral ou desmopressina intranasal pode diminuir o sangramento. O ácido tranexâmico também pode ser útil em pacientes com DVW tipo 1 e tipo 2 submetidos a procedimentos cirúrgicos de pequeno porte (p. ex., extração dentária, biópsia de pele, biópsia excisional da mama).
Referência sobre o tratamento
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Pontos-chave
Os pacientes com doença de von Willebrand têm facilidade de apresentar hematomas e púrpuras, geralmente de mucosa e raramente hemorragia articular.
Testes de triagem revelam uma contagem plaquetária normal, RNI normal e, às vezes, PTT ligeiramente prolongado.
Os exames confirmatórios incluem antígeno total do fator de von Willebrand plasmático, função do FVW (ensaio do cofator de ristocetina do FVW) e nível do fator VIII plasmático.
O tratamento, com desmopressina ou às vezes concentrado de pureza intermediária do fator VIII, é administrado em caso de sangramento ativo e antes de algum procedimento invasivo.
O ácido tranexâmico oral pode ser útil em mulheres com sangramento menstrual excessivo ou em procedimentos cirúrgicos menores.
