No final do ciclo normal de vida (cerca de 120 dias), os eritrócitos senescentes são removidos da circulação. Define-se hemólise como a destruição prematura e, consequentemente, um ciclo de vida mais curto dos eritrócitos (< 120 dias). A anemia acontece quando a produção da medula óssea não consegue mais compensar a diminuição da sobrevida dos eritrócitos; essa doença é chamada de anemia hemolítica. Se a medula puder compensar, a condição passa a ser chamada anemia hemolítica compensada.
Etiologia da anemia hemolítica
Pode-se classificar a hemólise pelo fato de ser
Extrínseca: de uma fonte fora dos eritrócitos; os distúrbios extrínsecos aos eritrócitos geralmente são adquiridos.
Intrínseca: decorrente de um defeito dentro dos eritrócitos; anomalias eritrocitárias intracelulares (ver tabela Anemias hemolíticas) costumam ser hereditárias.
Distúrbios extrínsecos dos eritrócitos
As causas dos distúrbios extrínsecos aos eritrócitos são
Medicamentos (anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos, p. ex., quinina, quinidina, antibióticos betalactâmicos, metildopa, sulfametoxazol/trimetoprima, fludarabina), oxidantes (hemólise por oxidante, p. ex., dapsona) e imunoglobulina intravenosa
Anormalidades imunológicas (p. ex., anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, reações transfusionais)
Infecções
Hemólise intravascular mecânica (anemia hemolítica microangiopática, incluindo microangiopatias trombóticas, prótese de valva cardíaca, hemoglobinúria de marcha)
Toxinas (p. ex., chumbo, cobre, picadas/veneno de insetos)
Lesão térmica
Organismos infecciosos podem causar anemia hemolítica por meio dos mecanismos a seguir:
Ação direta das toxinas (p. ex., Clostridium perfringens)
Invasão e destruição dos eritrócitos pelo organismo (p. ex., Plasmodium spp, Bartonella spp, Babesia spp)
Produção de anticorpos (p. ex., vírus de Epstein-Barr, micoplasma)
Síndrome hemolítico-urêmica (causada pela Escherichia coli produtora de toxina Shiga, resultando em lesão endotelial e hemólise mecânica).
Anormalidades intrínsecas aos eritrócitos
Defeitos intrínsecos ao eritrócito que podem causar hemólise envolvem estas anormalidades:
Membrana eritrocitária
Metabolismo celular
Estrutura da hemoglobina
As anormalidades incluem
Doenças hereditárias da membrana celular (p. ex., esferocitose hereditária)
Distúrbios adquiridos da membrana celular (p. ex., hemoglobinúria paroxística noturna)
Distúrbios do metabolismo dos eritrócitos (p. ex., deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD))
Hemoglobinopatias (p. ex., anemia falciforme, talassemias, hemoglobinas instáveis — ou seja, variantes raras herdadas que afetam os genes da globina que diminuem a estabilidade e a solubilidade da hemoglobina)
Anomalias quantitativas e funcionais de certas proteínas da membrana dos eritrócitos (alfa e beta-espectrina, proteína 4.1, F-actina, anquirina) causam anemia hemolítica.
Anemias hemolíticas
Mecanismo | Distúrbio ou agente |
|---|---|
Distúrbios extrínsecos dos eritrócitos | |
Anormalidades imunológicas | Anemias hemolíticas autoimunes:
Reações à transfusão de sangue (mediada por aloanticorpos) |
Organismos infecciosos (invasão direta) | Babesia Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum P. malariae P. vivax |
Trauma mecânico | Coagulação intravascular disseminada (CID) Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) Hemoglobinúria de March Valvopatias e válvulas mecânicas Dispositivos de assistência ventricular Microangiopatias trombóticas (MATs) primárias incluindo púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica atípica ou mediada por complemento, síndrome hemolítica urêmica (mediada pela toxina Shiga) Doenças com anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, muitas vezes consideradas MATs secundárias, incluindo MAT associada a transplante, síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas, na sigla em inglês), MAT autoimune (p. ex., associada a LES, síndrome antifosfolipídica catastrófica, crise renal esclerodérmica), MAT induzida por medicamentos ou relacionada com hipertensão grave, infecção ou malignidade |
Hiperatividade reticuloendotelial | Hiperesplenismo |
Produção de toxinas por microrganismos infecciosos | Clostridium perfringens Toxina Shiga |
Toxinas | Componentes com potencial oxidante (p. ex., dapsona, fenazopiridina, naftaleno) Cobre (doença de Wilson) Chumbo Veneno de inseto Veneno de cobra |
Lesão térmica | Associada a queimaduras |
Anormalidades intrínsecas aos eritrócitos | |
Distúrbios adquiridos da membrana dos eritrócitos | Hipofosfatemia grave (depleção de adenosina trifosfato [ATP]) Hemoglobinúria paroxística noturna Estomatocitose Anemia de acantócitos (acantocitose) |
Distúrbios congênitos da membrana dos eritrócitos | |
Distúrbios da síntese de hemoglobina | Hemoglobinas instáveis |
Distúrbios do metabolismo dos eritrócitos | Defeitos na via glicolítica (p. ex., deficiência de piruvato-quinase) Defeitos na derivação da hexose-monofosfato [p. ex., deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase [G6PD]] |
Fisiopatologia da anemia hemolítica
A hemólise pode ser
Aguda
Crônica
Episódica
A hemólise também pode ser
Extravascular
Intravascular
Ambas
Processo normal de eritrócitos
Os eritrócitos senescentes perdem a membrana e são eliminados da circulação pelas células fagocíticas do sistema reticuloendotelial no baço, fígado e medula óssea. A quebra da hemoglobina ocorre nessas células primariamente pelo sistema da heme oxigenase. O ferro é conservado e reutilizado, a heme é degradada em bilirrubina, a qual é conjugada no fígado em bilirrubina glicuronida e excretada na bile.
Hemólise extravascular
A maior parte da hemólise patológica é extravascular e ocorre quando eritrócitos defeituosos ou anômalos são retirados da circulação pelo baço e pelo fígado. O baço contribui para a hemólise, destruindo levemente os eritrócitos anormais ou as células cobertas por anticorpos quentes. Um baço dilatado pode sequestrar até os eritrócitos normais. Eritrócitos severamente anormais ou revestidos por anticorpos IgG ou complemento (C3) são destruídos no baço e fígado, os quais (devido ao seu grande fluxo sanguíneo) podem remover células danificadas eficientemente. Na hemólise extravascular, o esfregaço de sangue periférico pode mostrar esferócitos ou aglutininas frias e aglutinação de eritrócitos se o sangue não for aquecido após a coleta.
Hemólise intravascular
É uma razão importante para destruição dos eritrócitos e ocorre quando a membrana da célula foi gravemente lesionada por diferentes mecanismos, incluindo
Fenômenos imunes
Trauma direto (p. ex., hemoglobinúria da marcha)
Tensão de cisalhamento (p. ex., valvas cardíacas com defeito mecânico, MAT)
Toxinas (p. ex., toxinas clostridiais, mordida de cobra venenosa)
A hemólise intravascular resulta em hemoglobinemia quando a quantidade de hemoglobina liberada no plasma excede a capacidade de ligação da hemoglobina da haptoglobina, proteína de ligação do plasma, normalmente ocorre em concentrações plasmáticas de aproximadamente 100 mg/dL (1,0 g/L). Portanto, a hemólise intravascular reduz a haptoglobina plasmática não ligada. Com hemoglobinemia, dímeros de hemoglobina não ligada são filtrados na urina e reabsorvidos nas células tubulares renais; quando a capacidade de reabsorção é excedida, ocorre a hemoglobinemia. O ferro é liberado da hemoglobina catabolizada e convertido em hemossiderina dentro das células tubulares; parte desse ferro é assimilada para reutilização e parte chega à urina quando as células tubulares se degradam.
Consequências da hemólise
A hiperbilirrubinemia não conjugada (indireta) e a icterícia acontecem quando a conversão da hemoglobina em bilirrubina excede a capacidade do fígado de conjugar e excretar a bilirrubina. O catabolismo da bilirrubina causa aumento de estercobilina nas fezes e urobilinogênio na urina e, às vezes, colelitíase.
O aumento da produção de eritropoietina pelos rins em resposta à anemia que se segue faz com que a medula óssea acelere a produção e a liberação de eritrócitos, resultando em uma reticulocitose.
Sinais e sintomas da anemia hemolítica
As manifestações sistêmicas das anemias hemolíticas lembram aquelas das outras anemias e incluem palidez, fadiga, tontura e fraqueza. Icterícia conjuntival e/ou icterícia podem ocorrer e pode haver esplenomegalia. A trombose aumenta com muitas formas de anemia hemolítica.
As crises hemolíticas (hemólise aguda, grave) são incomuns; podem ser acompanhadas de calafrios, febre, dores lombar e abdominal, e choque. Hemoglobinúria faz com que a urina fique vermelha ou vermelho-amarronzada.
Diagnóstico da anemia hemolítica
Esfregaço de sangue periférico e contagem de reticulócitos
Bilirrubina sérica (indireta), lactato desidrogenase (LDH) e haptoglobina
Às vezes, testes de antiglobulina (Coombs) e/ou triagem de hemoglobinopatias
Urinálise
Suspeitar hemólise nos pacientes com anemia e reticulocitose. Se houver suspeita de hemólise, examinar o esfregaço de sangue periférico e dosar bilirrubina sérica, LDH e haptoglobina. O esfregaço de sangue periférico e a contagem de reticulócitos são os exames mais importantes para o diagnóstico da hemólise. Teste de antiglobulina ou rastreamento de hemoglobinopatia [p. ex., cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)] podem ajudar a identificar a causa da hemólise com base nos resultados das investigações laboratoriais acima. Entretanto, em alguns pacientes com anemia hemolítica, a contagem de reticulócitos não aumenta devido a fatores como insuficiência renal, infecção ou insuficiência da medula óssea, criando uma emergência hematológica. Essa falta da compensação esperada (reticulocitopenia) requer terapia transfusional imediata.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Anormalidades morfológicas dos eritrócitos com frequência sugerem a presença e a causa da hemólise (ver tabela Alterações morfológicas dos eritrócitos nas anemias hemolíticas). A presença de esferócitos no esfregaço periférico sugere uma causa extravascular de hemólise, como anemia hemolítica autoimune ou esferocitose hereditária, enquanto a presença de esquistócitos ou outros eritrócitos fragmentados sugere uma causa intravascular como anemia hemolítica microangiopática (p. ex., púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica ou hemólise valvular). Outros achados sugestivos incluem aumento dos níveis séricos de LDH e bilirrubina indireta, diminuição da haptoglobina e presença de urobilinogênio urinário.
Os níveis de haptoglobina podem reduzir em decorrência da disfunção hepatocelular e podem aumentar em razão da inflamação sistêmica. A hemólise intravascular é sugerida pela hemossiderina urinária. A hemoglobina urinária, como hematúria e mioglobinúria, produz reação benzidina positiva no teste de fita urinária; ela pode ser diferenciada da hematúria pela ausência de eritrócitos no exame microscópico de urina. A hemoglobina livre pode deixar o plasma marrom-avermelhado, notado, muitas vezes, no sangue centrifugado; a mioglobina não.
Uma vez identificada a hemólise, procurar a etiologia. Para estreitar o diagnóstico diferencial das anemias hemolíticas
Considerar os fatores de risco (p. ex., localização geográfica, genética, doença subjacente)
Examinar no paciente por esplenomegalia
Fazer um teste direto de antiglobulina (Coombs direto) se a causa não for sugerida pelas investigações laboratoriais iniciais
A maioria das anemias hemolíticas causa alterações em uma dessas variáveis e, assim, os resultados dos testes podem direcionar os exames adicionais.
Outros testes de laboratório que podem ajudar a discernir as causas da hemólise incluem:
Eletroforese quantitativa da hemoglobina e HPLC
Ensaios enzimáticos do eritrócito
Citometria de fluxo
Aglutininas frias
Fragilidade osmótica
Testes genéticos para membranopatias e enzimopatias
Se microangiopatias trombóticas estiverem sendo consideradas, deve-se verificar a atividade da enzima ADAMTS13, realizar testes para a toxina Shiga se houver diarreia, e, caso os resultados sejam negativos, considerar o sequenciamento dos genes reguladores do complemento e a testagem para anticorpos anti-fator H
Teste direto da antiglobulina (Coombs direto)
Utiliza-se o teste direto da antiglobulina (Coombs direto) para determinar se existem anticorpos de ligação aos eritrócitos (IgG) ou ao complemento (C3) nas membranas dos eritrócitos. Os eritrócitos do paciente são incubados com anticorpos anti-IgG humana e C3. Se a IgG ou o C3 estiverem ligados às membranas dos eritrócitos, ocorre aglutinação — que configura resultado positivo. Um resultado positivo sugere a presença de autoanticorpos nos eritrócitos do paciente. Se o paciente recebeu transfusão nos últimos 3 meses, um resultado positivo também pode representar aloanticorpos contra os eritrócitos transfundidos (geralmente ocorrendo em uma reação hemolítica aguda ou tardia). |
Teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto)
Utiliza-se o teste de Coombs indireto para detectar anticorpos IgG contra eritrócitos no soro do paciente. O soro do paciente é incubado com um reagente para eritrócitos; a seguir o soro de Coombs (anticorpos contra IgG humana ou anti-IgG humana) é acrescentado. Se ocorrer aglutinação, anticorpos IgG (anticorpos ou aloanticorpos) contra eritrócitos estão presentes. Este teste é também utilizado para determinar a especificidade de um aloanticorpo. |
Mudanças morfológicas dos eritrócitos nas anemias hemolíticas
Morfologia dos eritrócitos | Causas |
|---|---|
Acantócitos (células de esporão) | Anorexia Doença hepática Neuroacantocitose |
Células aglutinadas | |
Equinócitos | Disfunção hepática Disfunção renal |
Corpúsculos de Heinz (células “mordidas” ou bolhosas) | Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) Estresse oxidante Hemoglobina instável |
Eritroblastos nucleados e pontilhado basófilo | |
Esquistócitos | Anemia hemolítica microangiopática (AHMA), incluindo coagulação intravascular disseminada (CID) e microangiopatia trombótica (MAT) Hemólise valvular, próteses intravasculares e dispositivos extracorpóreos Deficiência de vitamina B12 (púrpura trombocitopênica pseudo-trombótica [pseudo-TTP]) |
Células falciformes | |
Esferócitos | Sangue transfundido |
Células-alvo | Hemoglobinopatias (p. ex., anemia falciforme, doença da hemoglobina C, talassemias) Disfunção hepática Post-esplenectomia |
Tratamento da anemia hemolítica
Depende do mecanismo específico da hemólise.
Os corticoides são úteis no início do tratamento de hemólise autoimune causada por anticorpos quentes. Utilizam-se transfusões em pacientes com anemia sintomática ou quando há reticulocitopenia.
A esplenectomia é benéfica em algumas situações, principalmente quando o sequestro esplênico for a causa principal da destruição de eritrócitos. Se possível, adia-se a esplenectomia por 2 semanas após a vacinação com:
Na doença da aglutinina fria, recomenda-se evitar o frio e, algumas vezes, o sangue será aquecido antes da transfusão. A substituição de folato é necessária para pacientes com hemólise crônica.
