O insulinoma é um raro tumor de células beta pancreáticas que hiperssecretam insulina. O sintoma principal é a hipoglicemia de jejum. O diagnóstico é feito em 48 a 72 horas com a mensuração dos níveis de glicose e insulina, seguida de ultrassonografia endoscópica. O tratamento é cirúrgico, quando possível. Medicamentos que bloqueiam a secreção de insulina (p. ex., diazóxido, octreotida, bloqueadores de canal de cálcio, betabloqueadores, fenitoína) são utilizados em pacientes que não respondem à cirurgia.
Os insulinomas são um tipo de tumor endócrino pancreático que surge das células das ilhotas (1). Entre todos os insulinomas, 80% são isolados e podem ser ressecados de maneira curativa se identificados. Somente 10% dos insulinomas são malignos.
O insulinoma ocorre em 1/250.000 indivíduos com média de idade de 50 anos, com exceção da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM) (cerca de 10% dos insulinomas), que acomete indivíduos ao redor dos 20 anos de idade. Insulinomas associadas com NEM 1 sãomais propensos a serem múltiplos (1).
A administração dissimulada de insulina exógena pode causar hipoglicemia mimetizando insulinoma.
Referência geral
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Sinais e sintomas do insulinoma
A hipoglicemia secundária a um insulinoma ocorre durante o jejum. Os sintomas da hipoglicemia por causa de insulinoma são insidiosos e podem mimetizar várias doenças psiquiátricas e neurológicas. Distúrbios do sistema nervoso central incluem cefaleia, confusão, distúrbios visuais, fraqueza motora, paralisia, ataxia, mudanças marcantes de personalidade e possível progressão para perda de consciência, convulsões e coma.
Sintomas de estimulação simpática (desmaios, fraqueza, tremores, palpitação, sudorese, fome e nervosismo) são frequentes.
Diagnóstico do insulinoma
Nível de insulina
Algumas vezes, dosagem do peptídeo C e da pró-insulina
Ultrassonografia endoscópica
Deve-se dosar a glicemia na vigência dos sintomas, em jejum. Se houver hipoglicemia na vigência dos sintomas [glicose < 55 mg/dL (3,0 mmol/L)] ou assintomática [glicose < 40 mg/dL (2,2 mmol/L)], deve se dosar o nível de insulina em uma amostra coletada ao mesmo tempo. Hiperinsulinemia > de 6 mcU/mL (42 pmol/L) sugere causa mediada por insulina, assim como insulina sérica e a glicemia > 0,3 (mcU/mL)/(mg/dL) (38,2 ao utilizar unidades SI [pmol/L]/[mmol/L]).
A insulina é secretada como pró-insulina, consistindo em uma cadeia alfa e uma beta conectadas por um peptídeo C. Como a insulina farmacêutica consiste somente em cadeia beta, a administração exógena de insulina pode ser detectada pela mensuração dos níveis de C-peptídeo e pró-insulina. Nos pacientes com insulinoma, o peptídeo C é ≥ 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L) e a pró-insulina ≥ 5 pmol/L. Esses níveis são normais ou baixos em pacientes com administração exógena de insulina.
Como muitos pacientes não apresentam sintomas (e, consequentemente, não apresentam hipoglicemia) no momento da avaliação, o diagnóstico de insulinoma requer internação para um período de 48 a 72 horas em jejum. Quase todos (98%) os pacientes com insulinoma desenvolvem sintomas em até 48 horas em jejum; 70 a 80% em 24 horas (1). Estabelece-se a hipoglicemia como a causa dos sintomas pela tríade de Whipple:
Os sintomas ocorrem durante o jejum.
Os sintomas ocorrem na presença de hipoglicemia.
A ingestão de carboidratos alivia os sintomas.
Os níveis hormonais são obtidos como descrito anteriormente quando o paciente apresenta sintomas.
Se a tríade de Whipple não for observada após jejum prolongado e a glicemia após jejum de um dia para outro for > 50 mg/dL (> 2,8 mmol/L), um exame de supressão de peptídeo C pode ser realizado. Durante infusão de insulina (0,1 U/kg/hora), pacientes com insulinoma não suprimem o peptídeo C para níveis normais (≤ 1,2 ng/mL [≤ 0,40 nmol/L]).
A ultrassonografia endoscópica tem sensibilidade > 90% e ajuda a localizar o tumor. Também pode-se fazer tomografia por emissão de pósitrons (PET).
A TC não se tem provado útil e a arteriografia ou a cateterização de veia esplênica e porta seletiva é desnecessária, geralmente.
Referência sobre diagnóstico
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Tratamento do insulinoma
Ressecção cirúrgica
Diazóxido e, às vezes, octreotida ou lanreotida para a hipoglicemia
Quimioterapia
Os índices de cura com a cirurgia são cerca de 90% (1). Um insulinoma pequeno e único perto ou na superfície do pâncreas pode ser enucleado por cirurgia. Caso haja um adenoma único, grande e profundo no corpo pancreático ou existam múltiplas lesões do corpo ou da cauda (ou ambos) ou caso não se localize o insulinoma (circunstância não usual), realiza-se uma pancreatectomia distal. Em < 1% dos casos, o insulinoma tem localização ectópica nas regiões peripancreáticas da parede duodenal ou área periduodenal e pode ser encontrado por busca dirigida durante a cirurgia. A pancreatoduodenectomia (operação de Whipple) é realizada para insulinomas malignos ressecáveis do pâncreas proximal. A pancreatectomia total é realizada quando a pancreatectomia subtotal se mostrar inadequada.
Caso a hipoglicemia continue, pode-se utilizar diazóxido com um natriurético. Um análogo da somatostatina, a octreotida, é variavelmente eficaz e deve ser considerado para pacientes com hipoglicemia contínua refratária a diazóxido. Os pacientes responsivos podem receber formulação de octreotida de liberação prolongada. Pacientes utilizando octreotida também podem exigir a administração de enzimas pancreáticas porque a octreotida suprime a secreção de enzimas pancreáticas. A lanreotida também pode ser eficaz para reduzir a secreção de insulina. Outros medicamentos que têm um efeito modesto e variável sobre a secreção de insulina incluem o verapamil, o diltiazem e a fenitoína.
Caso os sintomas não sejam controlados, pode-se tentar a quimioterapia, mas a resposta é limitada. Estreptozotocina tem taxa de resposta de 30 a 40% e, quando combinada com 5-fluorouracila, a taxa de resposta de 60% dura até 2 anos. Outros agentes incluem doxorrubicina, clorozotocina e interferon. Quimioterapias sob investigação para insulinoma incluem regimes à base de temozolomida, everolimo, sunitinibe e cabozantinibe.
Referência sobre tratamento
1. Magi L, Marasco M, Rinzivillo M, Faggiano A, Panzuto F. Management of Functional Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Curr Treat Options Oncol 2023;24(7):725-741. doi:10.1007/s11864-023-01085-0
Pontos-chave
Somente cerca de 10% dos insulinomas são malignos, mas todos causam hipoglicemia em jejum.
Os níveis de glicose e insulina são medidos durante os sintomas (de maneira espontânea ou induzida por jejum durante a hospitalização).
Ultrassonografia endoscópica tem sensibilidade > 90% para localizar o tumor; positron emission tomography (PET) também poder ser utilizada, mas TC não é útil.
Cerca de 90% dos insulinomas podem ser ressecados cirurgicamente.
Controle os sintomas da hipoglicemia com diazóxido ou, às vezes, octreotida.
