A síndrome carcinoide é um complexo de sinais e sintomas que se desenvolve em algumas pessoas com tumores neuroendócrinos endocrinologicamente ativos e é caracterizada por rubor cutâneo, cólicas abdominais e diarreia. Pode ocorrer doença valvar cardíaca direita após vários anos. A síndrome resulta da secreção de substâncias vasoativas (incluindo serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas e hormônios polipeptídicos) pelo tumor, que geralmente é um tumor neuroendócrino intestinal metastático. O diagnóstico é clínico e feito demonstrando aumento dos níveis urinários do metabólito da serotonina, o ácido 5-hidroxi-indolacético. O tratamento dos sintomas é feito com análogos da somatostatina (p. ex., octreotida, lanreotida), mas a ressecção cirúrgica ou citorredução após localização do tumor por cintilografia ou laparotomia pode ajudar a aliviar os sintomas. A quimioterapia pode ser utilizada em pacientes selecionados com metástases.
(Ver também Visão geral das TNEs.)
Etiologia da síndrome carcinoide
Tumores neuroendócrinos (TNEs) endocrinologicamente ativos do sistema endócrino ou parácrino periférico difuso produzem várias aminas e polipeptídeos com sintomas e sinais correspondentes, incluindo a síndrome carcinoide. A síndrome carcinoide costuma decorrer de TNEs com atividade endócrina que se desenvolvem a partir de células neuroendócrinas (principalmente no íleo — ver Tumores do intestino delgado) e produzem serotonina. Contudo, pode ocorrer como resultado de tumores neuroendócrinos em outros locais do trato gastrointestinal (particularmente no apêndice e reto), pâncreas, brônquios ou, raramente, nas gônadas. É raro que certos tumores altamente malignos (p. ex., carcinoma de pequenas células pulmonares, carcinoma das células das ilhotas pancreáticas e carcinoma medular da tireoide) sejam responsáveis.
Um TNE intestinal produtor de serotonina geralmente não causa síndrome carcinoide, a menos que ocorram metástases hepáticas, pois os produtos metabólicos liberados pelo tumor são rapidamente destruídos por enzimas do sangue e do fígado na circulação portal (p. ex., serotonina pela monoamina oxidase hepática). As metástases hepáticas, entretanto, liberam produtos metabólicos pela veia hepática diretamente na circulação sistêmica. Os produtos metabólicos liberados por carcinoides primários pulmonares e ovarianos ultrapassam a via porta e podem, de maneira similar, induzir sintomas. Raros TNEs com disseminação apenas intra-abdominal, podem drenar diretamente para a circulação sistêmica ou linfática e causar sintomas.
Fisiopatologia da síndrome carcinoide
A serotonina, o principal hormônio produzido por alguns TNEs, atua sobre o músculo liso causando diarreia, cólica e má absorção. Histamina e bradicinina, que são produzidas em quantidades menores, provocam rubor por causa de seus efeitos vasodilatadores.
O papel das prostaglandinas e de vários hormônios polipeptídicos, os quais podem ser produzidos por células parácrinas, aguarda mais investigações; elevações de concentrações de gonadotropina coriônica humana e polipeptídeo pancreático são ocasionalmente produzidos por TNEs.
Alguns pacientes evoluem com fibrose endocárdica no coração direito, levando à estenose pulmonar e regurgitação tricúspide. Lesões no lado esquerdo do coração, descritas nos casos de TNEs brônquicos, são raras porque a serotonina é destruída durante a passagem pelos pulmões.
Sinais e sintomas da síndrome carcinoide
O sinal mais comum (e frequentemente mais precoce) da síndrome carcinoide é
Rubor desconfortável, tipicamente da cabeça e do pescoço
O rubor muitas vezes é precipitado por estresse emocional ou ingestão de alimentos, bebidas quentes ou álcool.
Podem ocorrer alterações marcantes de coloração da pele, variando de palidez ou eritema a uma coloração violácea.
Cólicas abdominais com diarreia reincidente ocorrem e, geralmente, são a principal queixa do paciente. Pode haver síndrome de má absorção.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Pacientes com lesões valvulares podem apresentar sopro cardíaco. Poucos pacientes têm sibilos devido a broncoespasmos e alguns apresentam diminuição da libido e disfunção erétil. Pelagra, causada pelo desvio do triptofano para a produção de serotonina, desenvolve-se raramente.
Diagnóstico da síndrome carcinoide
Testes para ácido 5-hidroxi-indolacético urinário (5-HIAA) e cromogranina A sérica (CgA)
Suspeita-se de TNEs produtores de serotonina com base em seus sinais e sintomas. O diagnóstico se confirma pela demonstração do aumento de secreção urinária do metabólito da serotonina 5-HIAA. Para evitar resultados falso-positivos, procede-se à mensuração após o indivíduo se abster de alimentos que contenham serotonina (p. ex., banana, tomate, ameixa, abacate, abacaxi, nozes, berinjela) por 3 dias. Certos medicamentos, incluindo guaifenesina, metocarbamol e fenotiazinas, também interferem no exame e devem ser temporariamente interrompidas antes dele. No 3º dia, coleta-se uma amostra de urina de 24 horas para o exame. A excreção normal de 5-HIAA é < 10 mg/dia (< 52 micromol/dia); em pacientes com síndrome carcinoide, a excreção costuma estar > 50 mg/dia (> 260 micromol/dia).
Cromogranina A (CgA) sérica, um marcador bem estabelecido para NET, é útil no diagnóstico de NET. A combinação de medidas da CgA sérica com o 5-HIAA na urina de 24 horas resulta em maior sensibilidade geral do teste em pacientes com síndrome carcinoide.
No passado, testes de estímulo com gliconato de cálcio, catecolaminas, pentagastrina ou álcool foram utilizados para induzir o rubor. Embora esses testes possam ser úteis em casos de dúvida diagnóstica, eles raramente são utilizados e devem ser realizados com cuidado.
Localização do tumor
A localização dos TNEs em pacientes com síndrome carcinoide envolve angiografia, TC ou RM. Essas são as mesmas técnicas utilizadas para localizar um NET endocrinologicamente inerte. A localização pode exigir avaliação extensa, às vezes incluindo laparotomia. Uma varredura com ligante de receptor de somatostatina marcado com radionuclídeo índio-111 pentetreotídeo, com iodo-123 metaiodobenzilguanidina ou com gálio Ga-68 dotatate pode ser útil na identificação de metástases com alto grau de sensibilidade.
Exclusão de outras causas de rubor
Outras condições que apresentam rubor e que podem, consequentemente, ser confundidas com síndrome carcinoide devem ser excluídas. Em pacientes cuja excreção de 5-HIAA não está aumentada, distúrbios que envolvem a ativação sistêmica de mastócitos (p. ex., mastocitoses sistêmicas que aumentam as concentrações urinárias de metabólitos de histamina e elevam as concentrações de triptase sérica) e anafilaxia idiopática podem ser responsáveis.
Outras causas de rubor incluem menopausa, etanol ingestão, medicamentos como niacina e, raramente, outros tumores que não secretam serotonina (p. ex., vipomas, carcinoma de células renais, carcinoma medular da tireoide).
Tratamento da síndrome carcinoide
Análogos da somatostatina (SSAs) e outros medicamentos para os sintomas
Ressecção cirúrgica do tumor
As diretrizes recomendam o uso de octreotida ou lanreotida como tratamento de primeira linha para pacientes com síndrome carcinoide sintomática. Certos sintomas, como rubor, foram aliviados por SSAs (que inibem a liberação da maioria dos hormônios) sem reduzir a 5-HIAA ou gastrina urinárias. Numerosos estudos sugeriram bons resultados com SSAs de ação prolongada, incluindo octreotida e lanreotida (1), que são os medicamentos de escolha recomendados pelas diretrizes para controle de diarreia e rubor. Para diarreia refratária que não é controlada com SSAs, todas as diretrizes recomendam telipristato de etiprato, um inibidor da triptofano hidroxilase (2).
A ressecção de TNEs gastrointestinais e brônquicas primárias em pacientes com síndrome carcinoide costuma ser curativa.
Para pacientes com metástases hepáticas, a cirurgia citorredutora do tumor, embora não curativa, pode aliviar os sintomas e, em alguns casos, prolongar a sobrevida (3). Além disso, os tratamentos locorregionais das metástases hepáticas pode ser feito com quimioembolização transarterial (TACE), embolização branda, radioembolização com microesferas de ítrio-90 ou ablação por radiofrequência. Outros tratamentos promissores para doença metastática ou recorrente incluem everolimo, um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), e os recém-desenvolvidos tratamentos com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRTs) (por exemplo, lutécio-177) (4).
A radioterapia não é bem-sucedida, em parte por causa da má tolerância do tecido hepático normal à radiação.
Nenhum regime quimioterapêutico eficaz foi estabelecido. O tratamento combinado que inclui estreptozotocina, 5-fluorouracila e ciclofosfamida é tipicamente utilizado apenas para pacientes sintomáticos com doença metastática de grau 2 (grau intermediário) que são não responsivos a outras terapias ou têm altas taxas de proliferação tumoral. Entretanto, a duração da resposta é curta.
Referências sobre o tratamento
1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158
2. Larouche V, Akirov A, Alshehri S, Ezzat S. Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel) 2019;11(9):1395. doi:10.3390/cancers11091395
3. Farley HA, Pommier RF. Surgical Treatment of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(1):49-61. doi:10.1016/j.hoc.2015.09.001
4. Herrera-Martínez AD, Hofland J, Hofland LJ, et al. Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives. Drugs 2019;79(1):21-42. doi:10.1007/s40265-018-1033-0
Prognóstico para síndrome carcinoide
O prognóstico dos tumores neuroendócrinos depende do local primário, grau e estágio. Apesar da doença metastática e da síndrome carcinoide que pode acompanhá-la, os TNEs têm crescimento lento e sobrevida de 10 a 15 anos não é incomum.
Pontos-chave
Apenas alguns tumores neuroendócrinos secretam substâncias que causam a síndrome carcinoide.
As principais substâncias causadoras de sintomas são serotonina, que causa dores abdominais e diarreia, e histamina, que causa rubor.
O diagnóstico é feito pela detecção do ácido 5-hidroxi-indolacético, metabólito da serotonina, na urina, e cromogranina A no soro.
Análogos da somatostatina, como octreotida ou lanreotida de ação mais prolongada, podem ajudar a controlar os sintomas.
A ressecção cirúrgica pode ser curativa na ausência de metástases.
Cirurgia de citorredução, ablação guiada por imagem, embolização branda, quimioembolização ou radioembolização podem ajudar a aliviar os sintomas e possivelmente prolongar a sobrevida em pacientes com metástases hepáticas.
A quimioterapia e a radioterapia padrão não são eficazes, mas outros tratamentos, como everolimo e terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT) com lutécio-177, podem ser úteis.
