新生児高ビリルビン血症

高ビリルビン血症は，以下のうち1つ以上のプロセスにより生じる：

• 産生の増加

• 肝臓への取込みの減少

• 抱合の減少

• 排泄障害

• 胆汁流出障害（胆汁うっ滞）

• 腸肝循環の亢進

高ビリルビン血症の原因を分類し考察する方法はいくつかある。一過性黄疸は健康な新生児で一般的であるため（黄疸が常に疾患を意味する成人とは異なる），高ビリルビン血症は生理的なものと病的なものに分類できる。また，高ビリルビン血症が非抱合型，抱合型，またはその両方かによっても分類できる。機序によっても分類可能である（ see table 新生児高ビリルビン血症の原因）。

ほとんどの場合は非抱合型高ビリルビン血症である。新生児黄疸の最も一般的な原因としては以下のものがある：

• 生理的な高ビリルビン血症

• 生理的黄疸（breastfeeding jaundice）

• 母乳性黄疸（breast milk jaundice）

• 溶血性疾患による病的な高ビリルビン血症

肝機能障害（例，胆汁うっ滞を起こす静脈栄養によるもの，新生児敗血症，新生児肝炎）は，抱合型高ビリルビン血症または混合型の高ビリルビン血症を引き起こす可能性がある。

生理的な高ビリルビン血症は，ほぼ全ての新生児に起こる。新生児の赤血球は寿命が比較的短いためにビリルビンの産生が増加すること，ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）の欠乏に起因する抱合不全によりクリアランスが低下すること，および腸内の細菌レベルが低いことと抱合型ビリルビンの加水分解の増加とが組み合わさって，腸肝循環を亢進させる。ビリルビン値は生後3～4日（アジア人種では7日）で18mg/dL（308μmol/L）まで上昇することがあり，その後下降する。

生理的黄疸（breastfeeding jaundice）は生後1週以内の母乳栄養児の6分の1に発生する。母乳栄養では，母乳摂取量が低下している新生児や脱水またはカロリー摂取不足に陥っている新生児の一部において，ビリルビンの腸肝循環が亢進する。また，腸肝循環の増加は，ビリルビンを再度吸収されない代謝物に変換する腸内細菌の減少からも生じる。

母乳性黄疸（breast milk jaundice）は，生理的黄疸とは異なるものである。生後5～7日に発生し生後約2週にピークがみられる。母乳中のβ-グルクロニダーゼ濃度の上昇によって起こると考えられ，これによりビリルビン脱抱合および再吸収の増加が起こる。

正期産児の病的な高ビリルビン血症は以下の場合に診断される：

• 黄疸が生後24時間以内に発生する場合，生後1週以降に発生する場合，または2週間以上持続する場合

• 血清総ビリルビンが1日5mg/dL（86μmol/L）以上上昇する場合

• 血清総ビリルビンが18mg/dL（308μmol/L）以上の場合

• 重篤な疾患の症状または徴候を示す場合

最も一般的な病因は以下の通りである：

• 免疫性および非免疫性溶血性貧血

• 血腫の吸収

• 敗血症

• 甲状腺機能低下症

現病歴の聴取では，発症年齢および黄疸の持続期間に注意すべきである。重要な関連症状として，嗜眠および哺乳不良（核黄疸の可能性を示唆）などがあり，昏迷，筋緊張低下，または痙攣へと進行し，最終的には筋緊張亢進に至る場合がある。哺乳パターンから，授乳ができていない可能性や授乳不足の可能性が示唆されることがある。したがって，病歴聴取には，何をどのくらいの量，どのくらいの回数哺乳しているか，尿量および排便量（授乳ができていないか，または授乳不足の可能性），どのくらい上手に乳房または哺乳瓶の乳首をくわえているか，母親が母乳による乳房の充満を感じているか，授乳中に児が嚥下しているか，授乳後満足そうに見えるかなどを含めるべきである。

システムレビュー（review of systems）では，呼吸窮迫，発熱，および易刺激性または嗜眠（敗血症）；筋緊張低下および哺乳不良（甲状腺機能低下症，代謝性疾患）；嘔吐の反復エピソード（腸閉塞）など，原因を示唆する症状がないか検討すべきである。

既往歴の聴取では，母体感染症（トキソプラズマ症，他の病原体，風疹，サイトメガロウイルス，および単純ヘルペス［TORCH］感染症），早期高ビリルビン血症を起こしうる疾患（母体糖尿病），母体Rh因子および血液型（母児間血液型不適合），遷延分娩または難産の既往（血腫または鉗子による外傷）に焦点を置くべきである。

家族歴の聴取では，グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症またはその他の赤血球酵素の欠損症，サラセミア，および球状赤血球症などの黄疸を起こしうる既知の遺伝性疾患，黄疸がみられた同胞の有無に注意すべきである。

薬歴の聴取では，黄疸を強める可能性がある薬剤（例，セフトリアキソン，スルホンアミド系［これらの薬剤は黄疸を強めるわけでないが，アルブミンからビリルビンを遊離させ，遊離ビリルビンの割合を増やすため，ビリルビン値が比較的低くても害をもたらす恐れがある］，および抗マラリア薬）に注意すべきである。

全体的臨床所見およびバイタルサインを評価する。

皮膚を視診して黄疸の程度を確認する。皮膚を愛護的に圧迫すると黄疸の存在を明らかにするのに役立つ。

身体診察では，原因疾患の徴候に焦点を置くべきである。

全体的な外見を視診して，多血（胎児母体間輸血），巨大児（母体糖尿病），および嗜眠または極度の易刺激性（敗血症または感染症）がないか，さらに巨舌症（甲状腺機能低下症）や平坦な鼻梁または両側内眼角贅皮（ダウン症候群）などの形態異常の特徴がないか確認する。

頭頸部診察では，頭血腫に一致する頭皮の皮下出血および腫脹に注意する。肺を診察して，断続性ラ音（ラ音），類鼾音，および呼吸音減弱（肺炎）がないか確認する。腹部を診察して，膨隆，腫瘤（肝脾腫），または疼痛（腸閉塞）がないか確認する。神経学的診察では，筋緊張低下または筋力低下の徴候に焦点を置くべきである（代謝性疾患，甲状腺機能低下症，敗血症）。

以下の所見には特に注意が必要である：

• 生後24時間以内の黄疸

• 血清総ビリルビン値が18mg/dL（308μmol/L）以上

• 血清総ビリルビン値の0.2mg/dL/時（3.4μmol/L/時）以上または5mg/dL/日（86μmol/L/日）以上の上昇

• 血清総ビリルビン値が5mg/dL（86 μmol/L）以下で抱合型ビリルビン濃度が1mg/dL（17μmol/L）以上，または抱合型ビリルビンが血清総ビリルビン値の20％以上（新生児胆汁うっ滞を示唆）

• 生後2週以降の黄疸

• 嗜眠，易刺激性，呼吸窮迫

評価は生理的黄疸と病的黄疸との鑑別に焦点を置くべきである。病歴，身体所見，および発生時期が診断の参考になる可能性があるが，典型的には血清総ビリルビン値および血清中の抱合型ビリルビン値を測定する。

生後24～48時間以内に発生する，または2週間以上持続する黄疸は，病的である可能性が最も高い。生後2～3日以降まで顕性とならない黄疸は，生理的黄疸または母乳性黄疸により一致する。例外は，代謝因子（例，クリグラー-ナジャー症候群，甲状腺機能低下症，薬剤）によるビリルビンの分泌不足であり，顕性となるのに2～3日かかる場合がある。そのような場合，ビリルビン値は典型例では生後1週間以内にピークとなり，5mg/dL/日（86μmol/L/日）未満の速度で蓄積し，長期間顕性となる。現在では大半の新生児が48時間以内に退院するか新生児室を出るため，高ビリルビン血症の症例の多くが新生児室の外で発見されている。

高ビリルビン血症の診断は，新生児の皮膚色により疑い，血清ビリルビンの測定により確定する。経皮的およびデジタル写真撮影ベースの技術など，乳児のビリルビンを測定する非侵襲的な技術の利用が増えてきており，この測定値は血清ビリルビン測定値と良好な相関を示す。高ビリルビン血症のリスクは年齢特異的な血清総ビリルビン値に基づいている。

早期産児で10mg/dL（171μmol/L）以上，または正期産児で18mg/dL（308μmol/L）以上のビリルビン濃度で，ヘマトクリット，血液塗抹標本，網状赤血球数，直接クームス試験，血清総ビリルビンおよび直接血清ビリルビン濃度，児と母親の血液型およびRh型の検査を含む追加的な診断検査が必要となる。

このほかにも，病歴および身体診察によっては，敗血症を検出するための血液，尿，髄液培養，溶血のまれな原因を検出するための赤血球関連の酵素レベルの測定などの検査が適応となることがある。このような検査は，最初のビリルビン値が25mg/dL（428μmol/L）以上のいずれの新生児にも適応となる。

光線療法は依然として標準治療であり，蛍光白色光を用いることが最も多い。（集中的な光線療法には青色光，すなわち波長425～475 nmの光が最も効果的である。）光線療法は，光を使用して非抱合型ビリルビンを光異性化し水への溶解度を高め，グルクロン酸抱合なしでも迅速に肝臓および腎臓から排泄できるようにするものである。これは，新生児高ビリルビン血症の根治的な治療および核黄疸の予防となる。（妊娠35週以上の新生児における重度の新生児高ビリルビン血症予防目的での光線療法の使用については，American Academy of Pediatricsのテクニカルレポート（technical report）も参照のこと。）

在胎35週以降に生まれた新生児における光線療法の適応は，非抱合型ビリルビンが12mg/dL（205.2μmol/L）以上の場合の選択肢であり，また非抱合型ビリルビンが25～48時間で15mg/dL（257μmol/L），49～72時間で18mg/dL（308μmol/L），72時間以上で20mg/dL（342μmol/L）以上の場合である（ see figure 新生児の高ビリルビン血症リスク）。光線療法は抱合型高ビリルビン血症には適応とならない。

早産児は神経毒性のリスクがより高いため，在胎35週未満で生まれた新生児では，治療域値が低くなる。早産であればあるほど，閾値は低くなる（ see table 在胎35週未満の新生児に対して提案されている光線療法または交換輸血開始の閾値*）。

光線療法実施中は，たとえ血清ビリルビン値は高値のままであっても外見上は黄疸が消失したように見える場合があるため，皮膚によって黄疸の重症度評価をすることはできない。採取用試験管内のビリルビンは急速に光酸化されるため，ビリルビン測定に使用する血液は強い光が当たらないよう遮光する。

交換輸血は循環からビリルビンを速やかに除去でき，免疫介在性の溶血により最も多く発生する重度の高ビリルビン血症に適応となる。部分的に溶血し抗体で覆われた赤血球および循環中免疫グロブリンを除去するため，臍静脈カテーテル（または利用できるその他の経路）を介して少量の血液の採血および補充を行う。患児の血液は，循環血中の抗体に結合する赤血球膜抗原をもたないドナーの赤血球（抗体で覆われていない赤血球）と交換する。つまり，新生児がAB抗原に感作されていればO型血液を使用し，新生児がRh抗原に感作されていればRh陰性の血液を使用するということである。成人ドナーの赤血球は，胎児の細胞に比べて多くのABO抗原部位をもつため，同じ型同士の輸血は溶血を助長する。核黄疸の原因となるのは非抱合型高ビリルビン血症のみであり，抱合型ビリルビンが上昇したとしても，交換輸血が必要かどうかの決定には総ビリルビン値ではなく非抱合型ビリルビン値を使用する。

正期産児への適応としては，血清ビリルビンが24～48時間で20mg/dL（342μmol/L）以上の場合または48時間を超えて25mg/dL（428μmol/L）以上の場合，光線療法の結果として開始4～6時間以内で1～2mg/dL（17～34μmol/L）の減少に止まった場合，またはビリルビン値にかかわらず核黄疸の最初の臨床徴候がみられた場合などがある。最初の検査時から血清ビリルビン値が25mg/dL（428μmol/L）を超えている新生児には，高強度の光線療法によりビリルビン値が減少しなかった場合に備え，交換輸血の準備を整えておく必要がある。

在胎35週未満の新生児での閾値が提唱されている（在胎35週未満の新生児に対して提案されている光線療法または交換輸血開始の閾値*の表を参照）。以前は，患者の体重だけに基づいた基準が使われていたこともあったが，現在は上に記載した具体的なガイドラインが使用されている。

濃厚赤血球160mL/kg（児の全血量の2倍）を2～4時間かけて交換することが最も多いが，80mL/kgを1～2時間かけて連続2回交換する方法もある。交換輸血では，一定量の血液を採取後直ちに輸血する。一回の交換量は乳児の大きさによって異なるが，平均的な正期産の乳児では典型的には20mL付近である。予定総量が交換できるまでこの処置を繰り返す。重症（critically ill）例または早産児の場合，血液量の大幅な変動を避けるため，1回量として5～10mLを用いる。高ビリルビン血症では1～2時間以内に輸血前の約60％のレベルまでビリルビン値がリバウンドしうることが知られているため，ビリルビンを50％近く減少させることを目標とする。また核黄疸のリスクが増大するような状態（例，絶食状態，敗血症，アシドーシス）にある場合は，その目標レベルをさらに1～2mg/dL（17～34μmol/L）下げるのも通例となっている。ビリルビン値が高いままであれば，交換輸血を繰り返す必要もありうる。なお，交換輸血にはリスクおよび合併症があり，光線療法が成功を収めたことで，この処置が施行される頻度は減少してきている。