La cistinuria è un difetto ereditario dei tubuli renali in cui è impedito il riassorbimento della cistina (l'omodimero dell'aminoacido cisteina), l'escrezione urinaria è aumentata, e si formano calcoli di cistina nel tratto urinario. I sintomi comprendono coliche causate da calcoli e forse da infezione urinaria o dalle complicazioni della malattia renale cronica. La diagnosi è data dalla misurazione dell'escrezione della cistina nelle urine. La terapia consiste in un maggiore apporto idrico e nell'alcalinizzazione delle urine.
La cistinuria è stata originariamente classificata secondo il modello di escrezione urinaria di cistina e acidi amino dibasici nei portatori obbligati. In questa classificazione, i genitori di bambini colpiti sono stati valutati come aventi una normale (tipo I), moderata (tipo III), o significativa (tipo II) aumento nell'escrezione di cistina.
Una classificazione più recente si basa sul genotipo: i pazienti di tipo A hanno mutazioni omozigote nel gene SLC3A1 e i pazienti di tipo B hanno mutazioni omozigote in SLC7A9. Questi geni codificano proteine che insieme formano un eterodimero responsabile per la cistina e il trasporto di acido amino bibasico nel tubulo prossimale.
La cistinuria non deve essere confusa con la cistinosi ( see page Sindrome di Fanconi ereditaria).
Fisiopatologia della cistinuria
Il difetto primario sta nella riduzione del riassorbimento tubulare prossimale di cistina e nell'aumento della concentrazione di cistina urinaria. La cistina è scarsamente solubile nelle urine acide e così, quando la concentrazione nelle urine eccede la sua solubilità, i cristalli precipitano e si formano i calcoli renali di cistina. Gli uomini sono generalmente colpiti più delle donne.
È ostacolato anche il riassorbimento di altri aminoacidi dibasici (lisina, ornitina ed arginina), ma ciò non causa problemi perché questi aminoacidi hanno un sistema di trasporto alternativo separato da quello visto con la cistina. Inoltre questi aminoacidi sono più solubili della cistina nelle urine e il loro incremento nell'escrezione non determina la formazione di cristalli o calcoli. Il loro assorbimento (e quello della cistina) risulta diminuito anche nell'intestino tenue.
Sintomatologia della cistinuria
I sintomi della cistinuria, in genere la colica renale, possono manifestarsi nei neonati ma esordiscono solitamente a un'età compresa tra i 10 e i 30 anni.
Possono svilupparsi infezioni delle vie urinarie e malattie renali croniche causate dall'ostruzione del tratto urinario.
Diagnosi della cistinuria
Analisi dei calcoli renali raccolti
Esame microscopico del sedimento urinario
Misurazione dell'escrezione urinaria di cistina
I calcoli radiopachi di cistina si formano nella pelvi renale o nella vescica. Sono frequenti i calcoli coralliformi.
La cistina nell'urina può presentarsi come cristalli esagonali giallo-marroni, che sono diagnostici.
La cistina in eccesso nell'urina può essere evidenziata con il test al nitroprussiato di cianuro. L'escrezione di cistina è tipicamente > 400 mg/die nella cistinuria (il valore normale è < 30 mg/die).
Trattamento della cistinuria
Assunzione di grandi quantità di liquidi
Alcalinizzazione delle urine
Restrizione dietetica di sodio
Restrizione delle proteine animali nella dieta (quando possibile)
Può svilupparsi un'insufficienza renale terminale. La riduzione della concentrazione urinaria di cistina al di sotto di circa 250-300 mg/L (da 1 a 1,25 mmol/L) riduce la tossicità renale e può consentire la clearance della cistina in soluzione. Questa riduzione si ottiene aumentando il volume di urina con l'assunzione di liquidi sufficiente a fornire una velocità di flusso urinaria di 1,5-2 L/m2/die, che potrebbe richiedere l'assunzione di liquidi fino a 2-4 L/die (1). L'idratazione è particolarmente importante durante la notte, quando il pH e il volume urinario si abbassa.
Alcalinizzazione delle urine a pH > 7,0 con citrato di potassio o bicarbonato di potassio 1 mEq/kg per via oral 3 o 4 volte/die e in alcuni casi acetazolamide 5 mg/kg (fino a 250 mg) per via orale prima di coricarsi aumenta significativamente la solubilità della cistina.
Lievi restrizioni di sodio (100 mEq/die) e di proteine animali (da 0,8 a 1,0 g/kg/die) nella dieta possono contribuire alla riduzione dell'escrezione della cistina.
Quando l'aumentato apporto di liquidi e l'alcalinizzazione non sono in grado di ridurre la formazione dei calcoli, possono essere utilizzati altri farmaci orali. La penicillamina (7,5 mg/kg per via orale 4 volte/die nei bambini più piccoli e da 125 mg a 0,5 g per via orale 4 volte/die nei bambini più grandi) migliora la solubilità di cistina, anche se la tossicità limita la sua utilità. Circa la metà dei pazienti trattati sviluppa qualche manifestazione tossica come febbre, eruzione cutanea, artralgia o, meno comunemente, sindrome nefrotica, pancitopenia o una reazione simile al lupus eritematoso sistemico. In concomitanza alla penicillamina devono essere somministrati supplementi di piridossina (50 mg 1 volta/die). La tiopronina (da 100 a 300 mg per via orale 4 volte/die) può essere utilizzata al posto della penicillamina per il trattamento in alcuni bambini, perché ha una frequenza più bassa degli affetti avversi. Il captopril (0,3 mg/kg per via orale 3 volte/die) non è efficace come la penicillamina, ma è meno tossico. È molto importante un attento monitoraggio della risposta alla terapia.
Modelli animali (p. es., topi knockout) sono attualmente utilizzati per lo sviluppo di nuove terapie per la cistinosi (2). Studi clinici sono attualmente in corso per esplorare l'efficacia di diversi interventi, tra cui bucillamina, tolvaptan e acido alfa-lipoico.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Claes DJ, Jackson E: Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol 27(11):2031–2038, 2012. doi: 10.1007/s00467-011-2092-6
2. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al: Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis 47(1):57–66, 2019. doi: 10.1007/s00240-018-1101-7
Punti chiave
Il difettoso riassorbimento di cistina aumenta la cistinuria, causando calcoli renali e, talvolta, insufficienza renale cronica.
I cristalli esagonali di colore giallo-marrone nelle urine sono patognomonici; l'escrezione di cistina è tipicamente > 400 mg/die.
Trattare con una maggiore assunzione di liquidi per portare a una produzione di urina a 1,5-2 L/m2/die, e alcalinizzare l'urina con citrato di potassio o bicarbonato di potassio.
Restrizione di sodio e delle proteine animali nella dieta.
Farmaci come penicillamina, tiopronina, o captopril possono essere necessari, ma preoccupano gli effetti avversi.
