Il rachitismo ipofosfatemico è una malattia genetica caratterizzata da ipofosfatemia, deficit nel riassorbimento intestinale di calcio e rachitismo o osteomalacia che non rispondono alla vitamina D. Esso è solitamente ereditario. I sintomi includono dolore osseo, fratture ed anomalie nello sviluppo. La diagnosi è formulata mediante i livelli sierici di fosfato, di fosfatasi alcalina e di 1,25-diidrossivitamina D3. Il trattamento consiste nella somministrazione orale di fosfato più calcitriolo; il burosumab viene somministrato per l'ipofosfatemia legata all'X.
Il rachitismo ipofosfatemico familiare è di solito ereditato come carattere dominante legato al cromosoma X; esistono altri pattern familiari, ma sono più rari (1).
Casi acquisiti sporadici a volte sono causati da tumori benigni mesenchimali che producono un fattore umorale che diminuisce il riassorbimento tubulare renale prossimale di fosfato (osteomalacia indotta da tumore).
Riferimento generale
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Fisiopatologia del rachitismo ipofosfatemico
L'anomalia osservata consiste nel ridotto riassorbimento di fosfato a livello del tubulo renale prossimale, che provoca perdita renale di fosfati e ipofosfatemia. Questo difetto è dovuto a fattori circolanti chiamati fosfatonine. La principale fosfatonina nel rachitismo ipofosfatemico ereditario è il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23). Si verifica anche una riduzione dell'assorbimento intestinale di calcio e fosfato. La scarsa mineralizzazione ossea è dovuta ai bassi livelli sierici di fosfato e alla disfunzione degli osteoblasti, piuttosto che al basso livello di calcio e agli elevati livelli di paratormone che si hanno nel rachitismo da deficit di calcio ( see page Carenza e dipendenza dalla vitamina D). Poiché i livelli di 1,25-diidrossivitamina D3 sono normali o leggermente bassi, si ipotizza un difetto nella conversione; l'ipofosfatemia può normalmente portare ad elevati livelli di 1,25-diidrossivitamina D3.
Esistono diverse forme di rachitismo ipofosfatemico (vedi tabella Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario). Una forma di rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria si verifica a causa di mutazioni nel tubulo prossimale di tipo 2c cotrasportatore di fosfato-sodio (sodium-phosphate cotransporter [NaPi2c]). Il trasporto difettoso di fosfato e l'ipofosfatemia in questo caso danno luogo a un aumento adeguato dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, determinando in tal modo ipercalciuria.
Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario*
Forma | Pattern di ereditarietà | Gene (posizione) | Effetto della mutazione genica | Caratteristiche cliniche |
|---|---|---|---|---|
Ipofosfatemia legata all'X | PHEX (Xp22.1) | La mutazione inattivante determina un aumento della produzione di fosfatonina (FGF-23) | Perdita renale di fosfato con calcio sierico normale, calcio urinario normale o basso, fosfatasi alcalina alta, paratormone intatto normale o paradossalmente alto Rachitismo/osteomalacia, dentizione ritardata, ascesso dentale, anomalie cranio-facciali, perdita dell'udito, ipertensione, nefrocalcinosi (causati dalla gestione) | |
Rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Mutazioni con perdita di funzione associate ad aumenti inappropriati di FGF-23 | Caratteristiche generali della perdita renale di fosfato, calcio sierico normale, calcio urinario basso/normale e fosfatasi alcalina alta Rachitismo/osteomalacia, bassa statura, deformità ossee lunghe, immobilità spinale, entesopatie, anomalie ossee dentali e facciali, difficoltà di apprendimento | |
Rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR, Autosomal dominant hypophosphatemic rickets) | Autosomica dominante (penetranza variabile) | FGF23 (12p13.32) | Incapace di scindere FGF-23, portando a elevati livelli sierici | Anche se le caratteristiche possono essere simili all'XLH, l'età alla manifestazione e la penetranza sono variabili. |
Rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria | SLC34A3 (9q34.3) | FGF-23 normale/basso Difetto del tubulo prossimale NaPi2c | Perdita di fosfato e alti livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, che causano ipercalciuria, calcoli, e nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi | |
Ipofosfatemia, ipercalcemia e nefrocalcinosi | SLC34A1 (5q35) | FGF-23 soppresso NaPi2a anormale | Elevati livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, ipofosfatemia, ipercalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi. | |
Malattia di Dent e sindrome di Lowe | Malattia di Dent:CLCN5 (Xp11.23) Sindrome di Lowe:OCRL1 (Xq26.1) | Citotossicità del tubulo prossimale | Sindrome renale di Fanconi con perdita di fosforo, proteinuria a basso peso molecolare e acidosi tubulare renale Ipercalciuria nota con caratteristiche di nefrolitiasi e nefrocalcinosi | |
* Questa tabella fornisce una breve panoramica sulle forme a singolo gene del rachitismo ipofosfatemico ereditario associato sia a un FGF-23 aumentato sia a un FGF-23 normale o soppresso. | ||||
† Questa forma può verificarsi nella displasia osteosclerotica e come aspetto della sindrome di Raine (una rara displasia scheletrica). | ||||
FGF-23 = fibroblast growth factor-23; NaPi2a = renal type 2a sodium-phosphate cotransporter; NaPi2c = renal type 2c sodium-phosphate cotransporter. | ||||
Adattato da Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am. 2019;66(1):179–207. doi:10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Sintomatologia del rachitismo ipofosfatemico
La malattia si manifesta come uno spettro di anomalie, che vanno dall'ipofosfatemia isolata al ritardo della crescita intrauterina e dalla bassa statura al rachitismo grave o all'osteomalacia. I bambini di solito presentano, dopo che iniziano a camminare, incurvamento delle gambe e altre deformità ossee, pseudofratture (ossia, i risultati a raggi x di osteomalacia che possono rappresentare le aree di fratture da stress precedenti che sono state sostituite da osteoide inadeguatamente mineralizzato versus le aree di erosioni ossee), dolore alle ossa, e bassa statura. Le escrescenze ossee nei punti di attacco dei muscoli possono limitare il movimento.
Il rachitismo della colonna vertebrale o della pelvi, i difetti dello smalto dentario e la tetania che si verificano nelle diete carenti di vitamina D, raramente si riscontrano nel rachitismo ipofosfatemico.
I pazienti con rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria possono presentarsi con nefrolitiasi e/o con nefrocalcinosi.
Diagnosi del rachitismo ipofosfatemico
Livelli sierici di calcio, fosfato, fosfatasi alcalina e 1,25-diidrossivitamina D3, paratormone, fattore di crescita dei fibroblasti 23, e creatinina
Livelli di fosfato urinario e creatinina (per il calcolo del riassorbimento tubulare di fosfato)
RX ossei
Spesso test genetici
I livelli sierici di fosfati risultano diminuiti, ma l'escrezione urinaria di fosfato è elevata. Il calcio sierico e il paratormone sono normali e la fosfatasi alcalina è spesso elevata. Non si verifica la stimolazione indotta da ipofosfatemia della produzione di calcitriolo. In genere i livelli di calcidiolo sono normali, mentre i livelli di calcitriolo sono normali o bassi.
Nel rachitismo calciopenico è presente ipocalcemia, l'ipofosfatemia è lieve o assente e la fosfaturia non è elevata.
Delle RX ossee sono tipicamente eseguite.
Le diverse forme di rachitismo ipofosfatemico sono diagnosticate sulla base di una combinazione di anamnesi familiare, presentazione clinica, test di laboratorio (sangue e urine) e test di imaging (vedi tabella Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario). I test genetici utilizzando specifici pannelli genici o sequenziamento dell'intero esoma, spesso in consultazione con uno specialista genetico, sono utili per confermare la diagnosi.
Poiché le forme con elevati livelli sierici di FGF-23 sono peggiorate da una carenza di ferro, sono indicati emocromo completo ed esami del ferro in pazienti con queste forme.
I familiari dei pazienti con rachitismo ipofosfatemico possono essere portatori o affetti. I fratelli di pazienti che hanno un disturbo autosomico recessivo hanno una probabilità del 25% di avere il disturbo. I ragazzi nati da una madre con una variante di PHEX patogena hanno una probabilità del 50% di avere ipofosfatemia legata al cromosoma X (XLH), e tutti i bambini nati da un genitore affetto da rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante hanno una probabilità del 50% di avere un rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR).
Uno screening genetico prenatale e preimpianto può essere offerto alle famiglie in cui un membro è noto per avere il rachitismo ipofosfatemico.
I bambini di persone con un'anamnesi familiare nota per XLH (ipofosfatemia legata al cromosoma X) o ADHR (rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante) e fratelli di persone con forme autosomiche recessive di rachitismo ipofosfatemico devono essere valutati per le fratture precedenti così come per le caratteristiche di scarsa crescita, deformità ossee e rachitismo (che può essere confermato da x RX). Devono essere misurati anche i livelli sierici del calcio e del fosfato. Ulteriori test possono comprendere la misurazione della vitamina D, il paratormone intatto e i livelli di fosfatasi alcalina. Possono essere effettuati anche test delle urine, compresa la misurazione aleatoria dei livelli di calcio, fosfato e creatinina o una raccolta delle urine nelle 24 h (vedi tabella Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario).
Trattamento del rachitismo ipofosfatemico
Fosfato e calcitriolo orale
Burosumab per ipofosfatemia legata all'X
Il trattamento di rachitismo ipofosfatemico consiste in soluzione di fosfato neutrale o compresse. La dose iniziale nei bambini è di 10 mg/kg 4 volte/die (sulla base del fosforo elementare). La supplementazione di fosfato abbassa le concentrazioni di calcio ionizzato e inibisce ulteriormente la conversione del calcitriolo, causando iperparatiroidismo secondario e aggravando la deplezione di fosfato urinario. Pertanto, viene prescritta vitamina D orale sotto forma di calcitriolo, inizialmente da 5 a 10 ng/kg 2 volte/die. Questo, tuttavia, non è il caso di rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria o di ipofosfatemia, ipercalcemia e nefrocalcinosi, dove i livelli di 1,25-diidrossivitamina D3 sono elevati e il dosaggio con calcitriolo può essere dannoso.
Può essere necessario incrementare la dose di fosfato al fine di raggiungere una crescita ossea o alleviare il dolore osseo. La diarrea può limitare il dosaggio orale di fosfato. Possono verificarsi aumento della concentrazione plasmatica di fosfato e riduzione della concentrazione della fosfatasi alcalina, risoluzione del rachitismo e miglioramento del tasso di crescita. L'ipercalcemia, l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi con ridotta funzionalità renale possono complicare il trattamento. I pazienti sottoposti a trattamento necessitano di frequenti valutazioni di follow up.
Il burosumab è un anticorpo monoclonale anti-FGF-23 che è diventato il trattamento di scelta per l'ipofosfatemia legata al cromosoma X e ha sostituito la terapia convenzionale sopra descritta (1). Il dosaggio nei bambini < 10 kg è iniziato a 1 mg/kg (arrotondato al più vicino 1 mg) sottocute ogni 2 settimane. Per i bambini da 6 mesi a < 18 anni e > 10 kg, la dose iniziale è di 0,8 mg/kg (arrotondata ai 10 mg più vicini) sottocute ogni 2 settimane. Per gli adulti ≥ 18 anni, la dose iniziale è di 1 mg/kg (arrotondata ai 10 mg più vicini) sottocute ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata in base al dosaggio di indicazioni della casa produttrice fino a un massimo di 2 mg/kg o a 90 mg, se necessario, per normalizzare il fosfato sierico.
La carenza di ferro sovraregola l'espressione di FGF-23 dell'osso e può esacerbare le condizioni con alti livelli di FGF-23/alterazione del clivaggio di FGF. Pertanto, il ripristino dei livelli di ferro è essenziale per i pazienti con carenza di ferro nel contesto di elevate condizioni ipofosfatemiche di FGF-23.
Adulti con rachitismo oncogenico possono migliorare notevolmente una volta che il tumore mesenchimale che causa il disturbo viene rimosso. In caso contrario, il rachitismo oncogenico viene trattato con calcitriolo 5-10 ng/kg per via orale 2 volte/die e fosforo elementare da 250 mg-1 g per via orale 3 volte/die o 4 volte/die.
Riferimento relativo al trattamento
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al: Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10189):2416–2427, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet 394(10193):120, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31426-6
Punti chiave
La riduzione del riassorbimento renale del fosfato provoca perdita di fosfati per via renale e ipofosfatemia.
Vi è una ridotta mineralizzazione ossea a causa di bassi livelli di fosfato e disfunzioni degli osteoblasti.
I bambini presentano ritardo della crescita, dolore osseo e deformità (p. es., la gamba arcuata) e bassa statura.
I pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria possono presentarsi con nefrolitiasi e/o con nefrocalcinosi.
Fare diagnosi attraverso il riscontro di bassi livelli di potassio sierico, di fosfato urinario elevato e di calcio e paratormone sierici nella norma.
Trattare con supplementi di fosfato per via orale ed, eccetto per il rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria, con vitamina D (data come calcitriolo).
Usare il burosumab per l'pofosfatemia legata all'X.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Manufacturer’s instructions: Dosing, administration, and storage information for burosumab
