La sindrome di Bartter e la sindrome di Gitelman sono malattia renali autosomiche recessive caratterizzate da anomalie dei liquidi, degli elettroliti, urinarie ed ormonali, che comprendono la perdita renale di potassio, sodio, cloro e idrogeno; ipokaliemia; iperreninemia e iperaldosteronismo senza ipertensione; alcalosi metabolica. Si riscontrano deficit degli elettroliti, della crescita e a volte neuromuscolari. La diagnosi è supportata dalle misurazioni degli elettroliti urinari e dai dosaggi degli ormoni, ma è tipicamente una diagnosi di esclusione. Il trattamento si basa sull'utilizzo di FANS (per la sindrome di Bartter) e sulla reintegrazione elettrolitica.
Risorse sull’argomento
Le sindromi di Bartter e Gitelman sono malattie rare, e ci sono pochi dati per determinarne la prevalenza. In uno studio su un database Svedese, l'incidenza annuale della sindrome di Bartter è stata di 1,2/milione (1). La prevalenza della sindrome di Gitelman è stimata in circa 1 su 40.000 negli Stati Uniti (2) e circa il 3% in Giappone e Cina (3).
Riferimenti generali
1. Rudin A. Bartter's syndrome. A review of 28 patients followed for 10 years. Acta Med Scand. 1988;224(2):165-171.
2. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet. 2008;40(5):592-599. doi:10.1038/ng.118
3. Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH. Heterozygous mutations of the sodium chloride cotransporter in Chinese children: prevalence and association with blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(4):1170-1175. doi:10.1093/ndt/gfn619
Fisiopatologia della sindrome di Bartter e della sindrome di Gitelman
La sindrome di Bartter e sindrome di Gitelman sono causate da
Riassorbimento di cloruro di sodio alterato
Nella sindrome di Bartter il difetto è a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle. Nella sindrome di Gitelman il difetto è a livello del tubulo distale.
In entrambe le sindromi, la riduzione del riassorbimento di cloruro di sodio causa ipovolemia e conseguenti aumenti di renina e rilascio di aldosterone con perdite di potassio e idrogeno. La perdita di sodio contribuisce a una riduzione cronica del volume plasmatico medio caratterizzato da livelli di pressione arteriosa da normali a bassi malgrado gli alti livelli di renina e di angiotensina.
Nella sindrome Bartter vi è un aumento della secrezione di prostaglandine nonché un difetto di concentrazione di urina per riduzione del gradiente di concentrazione midollare.
Nella sindrome Gitelman sono comuni l'ipomagnesiemia e una scarsa escrezione urinaria di calcio.
Le caratteristiche al momento della presentazione clinica iniziale variano (vedi tabella Alcune differenze tra la sindrome Bartter e la sindrome di Gitelman).
Alcune differenze tra la sindrome Bartter e la sindrome di Gitelman
Caratteristica | Sindrome di Bartter | Sindrome di Gitelman |
|---|---|---|
Localizzazione del difetto renale | Tratto ascendente dell'ansa di Henle (mima gli effetti dei diuretici dell'ansa) | Tubulo distale (mima gli effetti dei tiazidici) |
Escrezione urinaria di calcio | Normale o aumentata, comunemente con nefrocalcinosi | Ridotta |
Livelli sierici di magnesio | Normali o ridotti | Ridotti, a volte in modo significativo |
Produzione di prostaglandine renali E2 | Aumentata | Normale |
Età di esordio prevalente | Da prima della nascita alla prima infanzia, spesso con disabilità intellettiva e disturbi della crescita | Dalla tarda infanzia all'età adulta |
Sintomi neuromuscolari (p. es., spasmi muscolari e debolezza) | Non frequenti o moderati | Comune |
Eziologia della sindrome di Bartter e della sindrome di Gitelman
Entrambe le sindromi sono solitamente a trasmissione autosomica recessiva, sebbene possano verificarsi casi sporadici e altri tipi di modelli familiari. Da notare che una mutazione del gene MAGED2 legato al cromosoma X, può causare una grave sindrome prenatale di Bartter transitoria e che si risolve entro 1-2 anni di vita.
Esistono vari genotipi di entrambe le sindromi; (vedi tabella Sottotipi della sindrome di Bartter) essi possono avere manifestazioni differenti (1).
Sottotipi della sindrome di Bartter
Sottotipo | Gene (proteine) † | Età di insorgenza | Caratteristiche cliniche |
|---|---|---|---|
I | SLC12A1 (NKCC2)† | Prenatale/neonatale | Polidramnios, prematurità, ipokaliemia/alcalosi, poliuria, ipercalciuria, nefrocalcinosi |
II | KCNJ1 (ROMK1)† | Prenatale/neonatale | Simile al tipo I |
III | CLCNKB (ClC-Kb)† | Esordio tardivo (infanzia) | Simile al tipo I, può essere meno grave Alcuni bambini presentano il fenotipo di Gitelman come ClC-Kb trovato nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore |
IVa | BSND (Barttin)† | Prenatale/neonatale | Simile al tipo I, la nefrocalcinosi è meno comune Associata alla perdita dell'udito neurosensoriale |
IVb | CLCNKA (ClC-Ka)† e CLCNKB (ClC-Kb)† | Prenatale/neonatale | Simile al tipo IV Associata alla perdita dell'udito neurosensoriale |
V | CASR (CaSR)* | Esordio tardivo | Fenotipo del Bartter con paratormone intatto basso/normale, ipocalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi A causa del guadagno di funzione di CaSR, che può ridurre l'attività di Rom e di NKCC2 |
* Protein abbreviations: Barttin = beta subunit of ClC-Ka and ClC-Kb; CaSR = calcium-sensing receptor; ClC-Kb = basolateral chloride channel kidney B; ClC-Ka = basolateral chloride channel kidney A; NKCC2 = Na-K-2Cl channel; ROMK = luminal potassium channel. | |||
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Fulchiero R, Seo-Mayer P: Bartter syndrome and Gitelman syndrome. Pediatr Clin North Am 66(1):121–134, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.010
Sintomatologia della sindrome di Bartter e della sindrome di Gitelman
La sindrome di Bartter tende a manifestarsi in epoca prenatale o durante la prima infanzia o un po' più tardi. La sindrome di Gitelman tende a manifestarsi dalla tarda fanciullezza fino all'età adulta.
Da notare che alcuni pazienti, specialmente quelli con la sindrome di Gitelman, sono asintomatici e diagnosticati incidentalmente dopo aver effettuato esami del sangue.
La sindrome di Bartter si può manifestare nel periodo prenatale con una ridotta crescita intrauterina e polidramnios. Varie forme di sindrome di Bartter possono avere manifestazioni specifiche, tra cui perdita dell'udito, ipocalcemia, e nefrocalcinosi, in base al difetto genetico sottostante. I bambini con sindrome di Bartter, più che quelli con la sindrome di Gitelman, possono nascere prematuramente, presentare scarsa crescita e sviluppo dopo la nascita e alcuni bambini hanno disabilità intellettiva.
L'impossibilità di trattenere potassio, calcio o magnesio può portare a debolezza muscolare, crampi, spasmi, tetania o affaticamento. Ciò è particolarmente evidente nella sindrome di Gitelman. Possono essere presenti polidipsia, poliuria, voglie intense di sale, e vomito in entrambe le sindromi.
La maggior parte dei pazienti con sindrome di Bartter e Gitelman ha una pressione arteriosa bassa o ai limiti inferiori della norma e possono manifestare i segni dell'ipovolemia.
Generalmente, né la sindrome di Bartter né la sindrome di Gitelman possono portare a una malattia renale cronica.
Diagnosi della sindrome di Bartter e della sindrome di Gitelman
Livelli degli elettroliti sierici ed urinari
Esclusione di altre patologie similari
Test genetici
La sindrome di Bartter e la sindrome di Gitelman devono essere sospettate in bambini con sintomi caratteristici o anomalie di laboratorio riscontrate accidentalmente, come alcalosi metabolica e ipopotassiemia. La misurazione degli elettroliti urinari mostra livelli elevati di sodio, potassio e cloro, che sono inappropriati per lo stato euvolemico o ipovolemico del paziente.
La diagnosi si basa sull'esclusione di altre malattie:
L'iperaldosteronismo primario e secondario possono essere distinti dalla presenza di ipertensione e per livelli plasmatici di renina normali o bassi (vedi tabella Distinguere l'aldosteronismo primario e secondario).
Il vomito surrettizio o l'abuso di lassativi possono spesso distinguersi per i bassi livelli di cloro urinario (solitamente < 20 mmol/L).
L'abuso surrettizio di diuretici spesso può essere spesso distinto per i bassi livelli di cloro urinario e utilizzando un test delle urine per i diuretici.
Una misurazione del calcio urinario nelle 24 h o il rapporto calcio/creatinina urinario può aiutare a distinguere le due sindromi; i livelli risultano tipicamente normali o aumentati nella sindrome di Bartter e bassi nella sindrome Gitelman.
La diagnosi definitiva, compresa l'identificazione dei sottotipi di malattia, avviene attraverso test genetici, che stanno diventando sempre più ampiamente disponibili.
I bambini di portatori hanno una probabilità del 25% di essere affetti da una forma recessiva, quindi i fratelli asintomatici devono essere sottoposti a screening per squilibri elettrolitici, principalmente ipokaliemia e alcalosi metabolica, così come ipomagnesiemia. I genitori di un bambino affetto possono considerare di consultare un consulente genetico per lo screening genetico prenatale e preimpianto per le gravidanze successive.
Trattamento della sindrome di Bartter e della sindrome di Gitelman
Per la sindrome di Bartter, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Integratori di sodio, potassio e magnesio
Poiché la secrezione renale di prostaglandina E2 contribuisce alla patogenesi della sindrome di Bartter, possono essere utilizzati FANS (p. es., indometacina o ibuprofene orali) (1, 2). Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2 (p. es., celecoxib) possono anche essere utilizzati in pazienti con sindrome di Bartter. Se vengono utilizzati inibitori della cicloossigenasi (COX-2), i pazienti possono ricevere farmaci per sopprimere l'acido gastrico (1, 2).
La supplementazione di elettroliti è il cardine della gestione. I regimi in genere comprendono il cloruro di sodio, di solito da 5 a 10 mEq/kg/die. Inoltre, deve essere somministrata un'integrazione di cloruro di potassio, inizialmente circa 1-3 mEq/kg/die. Ai pazienti con perdita di magnesio devono essere somministrati sali di magnesio, ma questa terapia può essere limitata dallo sviluppo di diarrea. Alcuni sali di magnesio, come l'aspartato, il citrato o il lattato, hanno una migliore biodisponibilità. Un elevato carico di soluti, come quello derivante dalla supplementazione di sodio, deve essere evitato nei pazienti che hanno un difetto di concentrazione urinaria, un diabete insipido nefrogeno secondario o entrambi perché esacerba la poliuria e la polidipsia derivanti dalla perdita obbligata di acqua e può scatenare un'ipernatriemia significativa. In generale, la supplementazione di elettroliti deve mirare a mantenere adeguati livelli sierici con fluttuazioni minime, quindi, il dosaggio deve essere distribuito fino a quando non aumenta significativamente il rischio di non aderenza.
Sebbene i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina e gli inibitori dei recettori dell'angiotensina siano stati utilizzati in alcuni pazienti, l'attuale consenso è che queste terapie sono in gran parte non provate (1).
I diuretici tiazidici per la gestione dell'ipercalciuria non sono generalmente raccomandati. Essi possono complicare la supplementazione di sodio, che può peggiorare il rischio di nefrolitiasi e nefrocalcinosi.
L'ottimizzazione nutrizionale è importante, soprattutto per i neonati e i bambini piccoli.
Per il trattamento della bassa statura può essere considerato il trattamento con l'ormone della crescita (GH) esogeno.
Riferimento relativo al trattamento
1. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al: Diagnosis and management of Bartter syndrome: Executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int 99(2):324–335, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035
Punti chiave
Entrambe le sindromi di Bartter e Gitelman mostrano un alterato riassorbimento di cloruro di sodio che causa ipovolemia portando ad aumenti della renina e al rilascio di aldosterone con conseguente perdita urinaria di potassio e idrogeno.
Le manifestazioni variano a seconda del genotipo, ma possono risentirne la crescita e lo sviluppo e le alterazioni elettrolitiche possono causare debolezza muscolare, crampi, spasmi, tetania o stanchezza.
La diagnosi comprende il dosaggio degli elettroliti sierici ed urinari; i test genetici stanno diventando sempre più disponibili per la conferma e l'identificazione dei sottotipi della sindrome di Bartter.
Il trattamento prevede la sostituzione elettrolitica; per la sindrome di Bartter, vengono anche somministrati FANS.
