Il dolore neuropatico è causato da un danno o da una disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale, piuttosto che dalla stimolazione dei recettori per il dolore. La diagnosi è suggerita da dolore sproporzionato rispetto al danno tissutale, alle disestesie (p. es., bruciore, intorpidimento) e ai segni di lesione nervosa rilevati durante l'esame neurologico. Il trattamento è spesso con farmaci adiuvanti piuttosto che analgesici (p. es., antidepressivi, farmaci anticonvulsivanti, baclofene, farmaci topici) o con trattamenti non farmacologici (p. es., fisioterapia, neuromodulazione).
(Vedi anche Panoramica sul dolore.)
Il dolore può svilupparsi in seguito a lesioni localizzate a qualsiasi livello del sistema nervoso, centrale o periferico; il sistema nervoso simpatico può essere coinvolto (causando dolore mantenuto dal sistema simpatico). Le sindromi specifiche comprendono
Avulsioni radicolari
Mononeuropatia traumatica dolorosa
Polineuropatia dolorosa (comprese la neuropatia periferica dovuta al diabete o la chemioterapia)
Sindromi da dolore centrale (potenzialmente causate da praticamente qualsiasi lesione a qualsiasi livello del sistema nervoso)
Sindromi da dolore post-chirurgico (p. es., sindrome post-mastectomia, sindrome post-toracotomia, dolore agli arti fantasma)
La sindrome dolorosa regionale complessa (distrofia simpatica riflessa e causalgia)
Eziologia del dolore neuropatico
Il dolore neuropatico può derivare dall'attività efferente (dolore simpatico-sostenuto) o dall'interruzione dell'attività afferente (dolore da deafferentazione).
Una lesione o una disfunzione del nervo periferico possono provocare dolore neuropatico. Esempi sono
Mononeuropatie (coinvolgono un singolo nervo [p. es., sindrome del tunnel carpale, radicolopatia da un'ernia del disco intervertebrale])
Plessopatie (coinvolgono più nervi all'interno di un particolare plesso neurale; tipicamente causate da traumi, infiammazioni o compressione nervosa, come per via di un tumore)
Polineuropatie (coinvolgono più nervi, spesso in tutto il corpo; in genere causate da vari disturbi metabolici, paraproteinemie, esposizioni a tossine [p. es., alcol, chemioterapia], predisposizione ereditaria, o, raramente, meccanismi immunomediati, vedi tabelle Cause di disturbi del sistema nervoso periferico)
I meccanismi del dolore neuropatico sono complessi e comportano cambiamenti
A livello dei nocicettori e dei nervi periferici
A livello del ganglio della radice dorsale
Nelle vie nocicettive del sistema nervoso centrale e nelle strutture terminali
A livello dei nervi periferici e dei nocicettori, la lesione provoca infiammazione e attivazione e sovrarappresentazione dei canali cationici, in particolare dei canali del sodio. Queste alterazioni riducono la soglia di attivazione e aumentano la risposta agli stimoli nocivi. Negli stati cronici, il nervo periferico innesca continuamente segnali ectopici nocicettivi al sistema nervoso centrale. Questo bombardamento di input nocicettivi periferici continui porta ad alterazioni nei nocicettori ricettivi (sensibilizzazione centrale); essi vengono innescati, interpretano il dolore da stimoli minori (compresi gli stimoli non dolenti [allodinia]) come dolore sostanziale, e interpretano quel dolore come proveniente da un'area più ampia di quella che è. Queste alterazioni possono essere invertite, almeno per un certo periodo di tempo, se l'input nocicettivo periferico può essere interrotto.
Le sindromi da dolore neuropatico centrale (dolore causato dalla disfunzione delle vie somatosensoriali nel sistema nervoso centrale) possono derivare da qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale, ma queste sindromi si verificano in genere dopo un ictus, in seguito a lesioni del midollo spinale, o sono associate a una placca demielinizzante della sclerosi multipla. Per essere considerato dolore neuropatico centrale, il dolore deve verificarsi nella zona clinicamente colpita dalla lesione del sistema nervoso centrale; tuttavia, non è necessario che coinvolga l'intera area interessata. Il dolore neuropatico centrale si sviluppa solo se il tratto spinotalamico (sensibilità alle punture e alla temperatura) non funziona correttamente. Se la sensibilità alle punture e alla temperatura sono normali nella zona di dolore che si sospetta essere un dolore neuropatico centrale, deve essere considerata un'altra fonte di dolore. La causa del dolore nei pazienti con deficit neurologici è più comunemente muscolo-scheletrica (p. es., dolore alla spalla correlato alla paresi del braccio dopo un ictus o una sindrome da abuso degli arti superiori in pazienti su sedia a rotelle con una lesione del midollo spinale).
Il dolore da deafferentazione è dovuto ad interruzione parziale o completa dell'attività neurale afferente periferica o centrale. Esempi sono
Dolore centrale (dolore dopo una lesione al sistema nervoso centrale)
Dolore dell'arto fantasma (dolore avvertito in una parte amputata del corpo)
I meccanismi sono sconosciuti ma possono coinvolgere la sensibilizzazione di neuroni centrali, con una più bassa soglia di attivazione e l'espansione dei campi recettivi.
Le sindromi di dolore neuropatico sono talvolta associate a iperattività del sistema nervoso simpatico. L'iperattività simpatica non causa dolore neuropatico, ma può contribuire alle sue caratteristiche cliniche e alla sua gravità. Il dolore che ne deriva è chiamato dolore simpatico-sostenuto, che dipende dall'attività simpatica efferente. La sindrome dolorosa regionale complessa a volte coinvolge il dolore simpatico-mediato. Altri tipi di dolore neuropatico possono presentare una componente simpatico-mediata. Che cosa scateni l'iperattività simpatica in alcuni stati di dolore neuropatico e non in altri è sconosciuto. I meccanismi probabilmente consistono in anomale connessioni nervose simpatico-somatiche (efapsi), processi infiammatori locali e modificazioni a livello del midollo spinale.
Sintomatologia del dolore neuropatico
Le disestesie (dolore urente spontaneo o evocato, spesso accompagnato da una componente lancinante superimposta) sono tipiche, ma il dolore può essere anche profondo e sordo. Possono anche comparire altre sensazioni, p. es., iperestesia, iperalgesia, allodinia (dolore dovuto a uno stimolo innocuo) e iperpatia (risposta esagerata al dolore e particolarmente spiacevole).
I pazienti possono essere riluttanti a muovere la parte dolorosa del loro corpo, con conseguente atrofia muscolare, anchilosi articolare, perdita ossea e movimenti limitati.
I sintomi sono protratti, tipicamente persistendo dopo la risoluzione della causa primaria (se era presente), perché il sistema nervoso centrale è stato sensibilizzato e rimodellato.
Diagnosi del dolore neuropatico
Valutazione clinica
Il dolore neuropatico è suggerito dai suoi sintomi tipici qualora si sospetti o sia nota una lesione nervosa. La causa (p. es., amputazione, diabete, compressione) può rendersi subito evidente. In caso contrario, la diagnosi viene spesso assunta sulla base della descrizione dei sintomi; tuttavia, questi descrittori (p. es., bruciore) non sono né sensibili né specifici per il dolore neuropatico. Pertanto, un'ulteriore valutazione, comprendente l'esame neurologico e gli studi elettrofisiologici, è utile per confermare la diagnosi e per identificare il nervo danneggiato. Il dolore che è migliorato da blocchi nervosi del simpatico è sostenuto dal simpatico stesso.
Trattamento del dolore neuropatico
Terapia multimodale (p. es., metodi fisici, antidepressivi, farmaci anticonvulsivanti, metodi psicoterapeutici, neuromodulazione, a volte chirurgia)
Il successo della gestione del dolore neuropatico inizia con la conferma della diagnosi corretta e la gestione delle cause trattabili (p. es., ernia del disco, sindrome del tunnel carpale). Oltre ai farmaci, la mobilizzazione e la fisioterapia sono necessarie per desensibilizzare le aree di allodinia e prevenire le alterazioni trofiche, l'amiotrofia e l'anchilosi articolare. I fattori psicologici devono essere presi in considerazione sin dall'inizio del trattamento. L'ansia e la depressione devono essere trattate in modo appropriato. Se il dolore persiste, blocco neurale può aiutare. Quando la disfunzione non risponde ai trattamenti di prima linea, i pazienti possono trarre beneficio dall'approccio globale fornito da una clinica del dolore.
La neuromodulazione (stimolazione del midollo spinale o del nervo periferico) è particolarmente efficace per il dolore neuropatico.
Diverse classi di farmaci sono efficaci (vedi tabella Farmaci per il dolore neuropatico), ma il completo sollievo è improbabile, ed è importante stabilire aspettative realistiche. L'obiettivo della gestione farmacologica è quello di ridurre il dolore neuropatico in modo che sia meno debilitante.
Farmaci per il dolore neuropatico
Classe/farmaco | Dose* | Commenti |
|---|---|---|
Farmaci anticonvulsivanti† | ||
Carbamazepina | 200–400 mg 2 volte/die | Controllare l'emocromo e la funzionalità epatica durante il trattamento Può diminuire l'efficacia dei contraccettivi orali Trattamento di prima linea per la nevralgia del trigemino |
Gabapentin | 300–1200 mg 3 volte/die | Dose iniziale in genere 300 mg 1 volta/die Obiettivo di dosaggio: 600-1200 mg 3 volte/die Regolare la dose in pazienti con insufficienza renale |
Oxcarbazepina | 600–1200 mg 2 volte/die | Dose iniziale in genere 300 mg 1 volta/die Considerata tanto efficace quanto la carbamazepina per la nevralgia del trigemino e utile per altri dolori parossistici neuropatici Può causare iponatriemia o diminuire l'efficacia dei contraccettivi orali A differenza della carbamazepina, non è necessario il monitoraggio dell'emocromo o della funzionalità epatica |
Fenitoina | 300 mg 1 volta/die | Dati limitati; farmaco di 2a scelta |
Pregabalin | 150-300 mg 2 volte/die Dose iniziale di solito 75 mg 2 volte/die, aumentando anche la dose settimanale se necessario fino a un massimo di 300 mg per via orale 2 volte/die | Meccanismo simile al gabapentin, ma farmacocinetica più stabile Regolare la dose in pazienti con insufficienza renale |
Valproato | 250-500 mg 2 volte/die | Dati limitati, ma forte evidenza per il trattamento dell'emicrania |
Antidepressivi | ||
Amitriptilina | 10-25 mg al momento di coricarsi (dose iniziale), aumentati settimanalmente della stessa dose fino a un massimo di 150 mg prima di coricarsi | Dosaggio da raggiungere: circa 100 mg/die (improbabile che questo dosaggio per il dolore sia adeguato per alleviare la depressione o l'ansia) Non raccomandata per gli anziani o i per i pazienti con una patologia cardiaca, dal momento che ha forti effetti anticolinergici Si può incrementare la dose a 150 mg o, a volte, ancora di più |
Desipramina o nortriptilina | 10-25 mg al momento di coricarsi (dose iniziale), aumentati settimanalmente della stessa dose fino a un massimo di 150 mg prima di coricarsi | Meglio tollerate rispetto all'amitriptilina; profilo di eventi avversi migliore con desipramina rispetto alla nortriptilina Dosaggio da raggiungere: circa 100 mg/die (improbabile che questo dosaggio per il dolore sia adeguato per alleviare la depressione o l'ansia) Non raccomandate per gli anziani o i per i pazienti con una patologia cardiaca, dal momento che ha forti effetti anticolinergici Si può incrementare la dose a 150 mg o, a volte, ancora di più |
Duloxetina | 20–60 mg 1 volta/die (dose iniziale) A partire da 20-30 mg 1 volta/die e aumentando con la stessa dose settimanalmente fino a un dosaggio di 60 mg/die; in alcuni casi, aumentando fino 60 mg 2 volte/die (specialmente in pazienti con depressione o ansia concomitante) | Meglio tollerata degli antidepressivi triciclici Dosaggio da raggiungere per il dolore (60 mg/die) di solito sufficiente per trattare una concomitante depressione o ansia |
Milnacipran | 12,5 mg 1 volta/die il giorno 1, poi aumentato a 12,5 mg 2 volte/die nei giorni 2 e 3, aumentato ulteriormente a 25 mg 2 volte/die nei giorni 4-7, quindi 25 mg fino a 4 volte/die, per non superare 200 mg/die | Efficace per la fibromialgia; non utilizzato per gli stati di dolore neuropatico |
Venlafaxina | A rilascio prolungato (più facile da usare): 37,5-75 mg 1 volta/die, aumentato a una dose target di 150-225 mg 1 volta/die | Maggiore inibizione della ricaptazione di noradrenalina a dosi più elevate (≥ 150 mg/die); dosaggi inferiori inefficaci per il dolore neuropatico Meccanismo d'azione simile a quello della duloxetina Efficace per il dolore, la depressione e l'ansia a questa dose |
Agonisti alfa-2-adrenergici ad azione centrale | ||
Clonidina | 0,1 mg 1 volta/die | Può anche essere usata per via transdermica o intratecale |
Tizanidina | 2 mg ogni 6-8 h (massimo 3 dosi/die), aumentato di 2-4 mg ogni 1-4 giorni, se necessario (massimo: 36 mg/die) | Ridotta probabilità di provocare ipotensione rispetto alla clonidina |
I corticosteroidi | ||
Desametasone | 0,5-4 mg 4 volte/die | Utilizzato solo per il dolore con una componente infiammatoria |
Prednisone | 5-60 mg 1 volta/die | Utilizzato solo per il dolore con una componente infiammatoria |
Antagonisti dei recettori N-metil-d-aspartato | ||
Memantina | 10-30 mg 1 volta/die | Limitata evidenza di efficacia |
Destrometorfano | 30-120 mg 4 volte/die | Può avere un ruolo nel trattamento del dolore neuropatico in pazienti che hanno sviluppato tolleranza o una soglia di dolore più bassa a causa della sensibilizzazione centrale In > 90% dei soggetti di razza bianca, rapido metabolismo tramite citocromo epatico P-450 2D6, che ne riduce l'effetto terapeutico Metabolismo del destrometorfano bloccato dalla chinidina Combinazione di destrometorfano/chinidina disponibile per le anomalie timiche pseudobulbari in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica |
Antagonisti orali dei canali del sodio | ||
Mexiletina | 150 mg 1 volta/die fino a 300 mg ogni 8 h | Utilizzata solo per il dolore neuropatico Per i pazienti con una patologia cardiaca significativa, raccomandare una valutazione cardiaca prima dell'inizio del trattamento |
Topico | ||
Capsaicina 0,025-0,075% (p. es., crema, lozione) | Applicare 3 volte/die | Alcune evidenze di efficacia nel dolore neuropatico e nell'artrite |
Capsaicina 8% cerotto | Fino a 4 in una volta† | Provoca una grave reazione cutanea simile alla scottatura solare; gli oppioidi orali sono spesso necessari per un massimo di 1 settimana dopo l'applicazione di capsaicina 8% per gestire il peggioramento del dolore cutaneo Significativo sollievo dal dolore per 3 mesi dopo una singola applicazione |
Mistura eutettica di anestetici locali | Applicare 3 volte/die, se possibile sotto medicazione occlusiva | Abitualmente considerata se un cerotto di lidocaina risulta inefficace; costosa |
Lidocaina 5% | Quotidianamente | Disponibile in cerotti |
Altro | ||
Baclofene | Inizialmente 5-10 mg 3 volte/die; titolato a 60-120 mg in 3 dosi separate | Può agire tramite recettori GABA-B Di aiuto nella nevralgia del trigemino; utilizzato in altri tipi di dolore neuropatico |
Pamidronato (preparazione iniettabile) | 60–90 mg/mese EV | Evidenza di efficacia nella sindrome da dolore regionale complesso |
*Per tutti la via di somministrazione è orale se non indicato diversamente. | ||
†La lidocaina topica 4-5% applicata 1 h prima dell'utilizzo della capsaicina può aiutare a limitare l'irritazione. | ||
EMLA = mistura eutettica di anestetici locali; GABA = acido gamma-aminobutirrico; NMDA = N-metil-d-aspartato. | ||
Gli analgesici oppiacei possono fornire un certo sollievo ma sono in genere meno efficaci rispetto a quando usati per il dolore acuto nocicettivo e sono associati al rischio di dipendenza; gli effetti avversi possono impedire un'analgesia adeguata.
Gli analgesici adiuvanti, come gli antidepressivi e i farmaci anticonvulsivanti, sono in genere utilizzati per trattare il dolore neuropatico, e la loro efficacia è supportata da dati di studi randomizzati (1; vedi tabella Farmaci per il dolore neuropatico).
Il gabapentin è uno dei farmaci più usati a tale scopo. Per l'analgesia efficace, la dose di solito deve essere > 600 mg per via orale 3 volte/die, e molti pazienti hanno bisogno di una dose più importante. Il dosaggio massimo è di solito considerato essere di 1200 mg per via orale 3 volte/die.
Il pregabalin è simile al gabapentin ma ha una farmacocinetica più stabile; un dosaggio di 2 volte/die è efficace quanto un dosaggio di 3 volte/die e si conclude in una compliance migliore. L'obiettivo di dosaggio è di almeno 300 mg/die per via orale (p. es., una dose iniziale di 75 mg 2 volte/die, aumentata a 150 mg 2 volte/die entro 1 settimana). Le sindromi da dolore neuropatico possono richiedere fino a 600 mg/die. Alcuni pazienti che non rispondono bene o non tollerano il gabapentin rispondono o tollerano il pregabalin e viceversa, anche se i 2 farmaci hanno un meccanismo d'azione primario simile (legame al ligando delta alfa-2 del canale del calcio presinaptico, che modula la segnalazione nocicettiva).
Per gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina, desipramina), il principale meccanismo di azione risiede nel blocco della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Le dosi analgesiche (da 75 a 150 mg per via orale 1 volta/die) sono solitamente insufficienti per trattare la depressione o l'ansia. Gli effetti avversi anticolinergici e adrenergici spesso limitano il dosaggio efficace. Gli antidepressivi triciclici a base di ammine secondarie (nortriptilina e desipramina) hanno un profilo di effetti avversi più favorevole rispetto agli antidepressivi triciclici a base di ammine terziarie (amitriptilina).
La duloxetina ha un meccanismo misto di inibizione della ricaptazione (serotonina e noradrenalina) che sembra essere efficace nel dolore neuropatico diabetico, nella fibromialgia, nel dolore muscoloscheletrico cronico (inclusa lombalgia), e nella neuropatia chemioindotta. Le dosi efficaci per la depressione e l'ansia e per la gestione del dolore sono simili.
Gli effetti della venlafaxine e il suo meccanismo d'azione sono simili a quelli della duloxetina.
I farmaci per uso topico e i cerotti a base di lidocaina possono essere efficaci per le sindromi periferiche.
Altri trattamenti potenzialmente efficaci comprendono
Stimolazione del midollo spinale tramite un elettrodo epidurale per alcuni tipi di dolore neuropatico (p. es., dolore alle gambe cronico dopo la chirurgia della colonna vertebrale)
Elettrodi impiantati lungo il decorso dei nervi periferici e i gangli per alcune nevralgie croniche (stimolazione del nervo periferico)
Blocco simpatico, che è generalmente inefficace, tranne che in alcuni pazienti affetti da sindrome dolorosa regionale complessa
Blocco o ablazione neurale (ablazione a radiofrequenza, crioablazione e neurolisi chimica)
Riferimento relativo al trattamento
1. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al: Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 14 (2):162–173, 2015. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0
Punti chiave
Il dolore neuropatico può derivare dall'attività efferente (dolore simpatico-sostenuto) o dall'interruzione dell'attività afferente (dolore da deafferentazione).
Considerare la diagnosi di dolore neuropatico se i pazienti presentano disestesia o se il dolore è sproporzionato rispetto al danno tissutale e se si sospettano lesioni nervose.
Trattare i pazienti con modalità multiple (p. es., farmaci antidepressivi o anticonvulsivanti, analgesici, metodi psicoterapici, fisioterapia e terapia occupazionale, neuromodulazione, chirurgia).
