Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa sul dosaggio ematico e urinario dei metaboliti delle catecolamine. Le imaging, soprattutto la TC e la RM, aiutano a localizzare il tumore. Il trattamento consiste, laddove possibile, nella rimozione del tumore. Il blocco alfa, di solito combinato con il blocco beta, viene utilizzato per controllare la pressione arteriosa.
(Vedi anche Panoramica sulla funzione surrenalica.)
Le catecolamine secrete comprendono, in differenti proporzioni, la noradrenalina, l'adrenalina, la dopamina e la dopa.
La maggior parte dei feocromocitomi si trova nei seguenti siti
Midollare del surrene (circa 90%)
I feocromocitomi possono essere localizzati anche in altri tessuti derivati dalle cellule della cresta neurale. Possibili siti sono:
Paragangli della catena simpatica
A livello del retroperitoneo lungo il corso dell'aorta
A livello del glomo carotideo
Organo di Zuckerkandl (alla biforcazione aortica)
Sistema genitourinario
Cervello
Sacco pericardico
Cisti dermoide
I feocromocitomi localizzati nella midollare del surrene colpiscono in egual misura i due sessi, sono bilaterali nel 10% dei casi (nel 20% nei bambini), sono maligni in < 10% (1). Dei feocromocitomi extra-surrenalici (noti come paragangliomi), il 30% è maligno. Sebbene i feocromocitomi possano presentarsi a qualunque età, il picco d'incidenza si trova tra i 20 e i 40 anni. Si crede che quasi il 50% sia dovuto a mutazioni della linea germinale. I feocromocitomi extra-surrenalici hanno più probabilità di essere maligni e di metastatizzare.
I feocromocitomi presentano dimensioni variabili, ma la media oscilla tra i 5 e i 6 cm di diametro. Essi pesano dai 50 ai 200 g, ma sono stati descritti tumori del peso di diversi kilogrammi. Raramente, sono abbastanza grandi da potersi palpare o da causare sintomi da compressione o da ostruzione. Indipendentemente dall'aspetto istologico, il tumore viene considerato benigno se non ha invaso la capsula e se non si rinvengono metastasi, anche se esistono delle eccezioni. In generale, i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di recidivare o di metastatizzare.
I feocromocitomi possono far parte della sindrome della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A e 2B, nelle quali coesistono o si sviluppano in un secondo momento altri tumori endocrini (carcinoma delle paratiroidi o midollare della tiroide). Il feocromocitoma si sviluppa nell'1% dei pazienti affetti da neurofibromatosi e può associarsi a emangiomi e al carcinoma a cellule renali, come nella malattia di von Hippel-Lindau. I feocromocitomi familiari e i tumori del glomo carotideo possono essere dovuti a mutazioni nei geni che codificano l'enzima succinato deidrogenasi o altre molecole di segnale.
I paragangliomi della testa o del collo originano dalle cellule cromaffiniche dei gangli parasimpatici, possono secernere catecolamine e sono chiamati paragangliomi testa-collo.
Riferimento generale
1. Pacak K, Tella SH. Feocromocitoma e paraganglioma. [Aggiornato al 4 gennaio 2018]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481899/
Sintomatologia del feocromocitoma
L'ipertensione, che è parossistica nel 45% dei pazienti, si verifica nella maggior parte dei pazienti con feocromocitoma ed è prominente. Viceversa, circa lo 0,2-0,6% dei pazienti ipertesi presenta un feocromocitoma (1). Sintomi e segni comuni sono
Tachicardia
Sudorazione
Ipotensione posturale
Tachipnea
Pelle fredda e umida
Forte mal di testa
Angina
Palpitazioni
Nausea e vomito
Dolore epigastrico
Disturbi visivi
Dispnea
Parestesie
Stipsi
Un senso di morte imminente
Gli attacchi parossistici possono essere provocati dalla palpazione del tumore, da cambiamenti di posizione, dalla compressione o da un massaggio addominale, dall'induzione dell'anestesia, da traumi emotivi, da un beta-blocco non controbilanciato (che paradossalmente tende ad aumentare la pressione arteriosa, bloccando la vasodilatazione beta-mediata) o dalla minzione (se il tumore è nella vescica). Nei pazienti anziani, importanti perdite di peso con ipertensione persistente suggeriscono feocromocitoma.
L'esame obiettivo, eccetto per il rilievo di ipertensione, è di solito normale, a meno che non venga effettuato durante un attacco parossistico. La retinopatia e la cardiomegalia sono spesso meno gravi di quelle che si possono attendere dal grado di ipertensione, ma può manifestarsi una specifica cardiomiopatia da catecolamine. Tuttavia, gli eventi cardiaci e cerebrovascolari sono più frequenti nei pazienti con feocromocitomi che in altri con livelli di pressione sanguigna simili.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Wang X, Zhao Q, Sang H, Dong J, Bai M. Research on the Damage of Adrenal Pheochromocytoma to Patients' Cardiovascular Vessels and Its Correlation with Hypertension. J Oncol 2022;2022:3644212. Pubblicato il 11/02/2022. doi:10.1155/2022/3644212
Diagnosi del feocromocitoma
Metanefrine plasmatiche libere o metanefrine urinarie
Se la ricerca delle catecolamine è positiva radiodiagnostica dell'addome e del torace con TC o RM
Imaging nucleare con PET al gallio-68 dotatato
Il feocromocitoma viene sospettato in pazienti con sintomi tipici o con ipertensione inspiegabile particolarmente improvvisa, grave o intermittente, specialmente nei pazienti giovani e in quelli con ipertensione resistente. La diagnosi necessita della dimostrazione di elevati livelli ematici o urinari dei metaboliti delle catecolamine.
Esami del sangue
Le metanefrine plasmatiche libere sono sensibili fino al 99% con un aumento della metanefrina o più frequentemente della normetanefrina. Questo test ha una sensibilità superiore al dosaggio dell'adrenalina e della noradrenalina circolante, poiché le metanefrine plasmatiche sono elevate continuamente, a differenza dell'adrenalina e della noradrenalina, che vengono secrete in maniera intermittente. Valori plasmatici marcatamente elevati di noradrenalina rendono la diagnosi altamente probabile. La 3-metossitramina plasmatica è un metabolita della dopamina ed è indicativa di un tumore più aggressivo.
Esami delle urine
I livelli urinari di metanefrina e normetanefrina sono leggermente meno specifici per il feocromocitoma rispetto alla metanefrina libera plasmatica, ma l'aumento di entrambi i metaboliti ha circa il 95% di sensibilità. Due o 3 risultati nella norma mentre il paziente è iperteso rendono la diagnosi molto improbabile. Il dosaggio dell'adrenalina e della noradrenalina urinaria è meno preciso.
I principali prodotti metabolici urinari dell'adrenalina, della noradrenalina e della dopamina sonole
Metanefrine (metanefrina e normetanefrina)
Acido vanilmandelico, che è un altro metabolita di adrenalina e noradrenalina
L'acido omovanillico, che è un metabolita della dopamina
Le persone sane eliminano soltanto piccolissime quantità di queste sostanze. I valori normali nelle 24 h sono i seguenti:
Adrenalina e noradrenalina libere < 100 mcg (< 582 nmol)
Metanefrina totale < 1,3 mg (< 7,1 micromol), ma sono preferibili la metanefrina e la normetanefrina frazionate
Acido vanilmandelico < 10 mg (< 50 micromol) che attualmente è raramente utilizzato
Acido omovanillico < 15 mg (< 82,4 micromol), che viene utilizzato principalmente per rilevare il neuroblastoma nei bambini
Nel feocromocitoma, l'escrezione urinaria di adrenalina e noradrenalina e dei loro metaboliti aumenta in maniera intermittente. L'elevata escrezione di questi composti può anche verificarsi in
Altri disturbi (p. es., neuroblastoma, coma, disidratazione, apnea del sonno)
Stress estremo
Pazienti in trattamento con alcaloidi della rauwolfia, metildopa, inibitori delle monoaminossidasi, o in una certa misura varie classi di antidepressivi come i triciclici, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)
Pazienti che usano droghe illecite o ricreative
Ingestione di alimenti contenenti grandi quantità di VMA come cioccolato, caffè, tè, banane, cibi contenenti vaniglia.
Altri esami
Il volume ematico è ridotto e può provocare un falso innalzamento dei valori dell'emoglobina e dell'ematocrito. Possono essere presenti iperglicemia, glicosuria o diabete mellito franco, con elevati livelli plasmatici a digiuno, di acidi grassi liberi e glicerolo. I livelli plasmatici di insulina sono inappropriatamente bassi rispetto ai valori glicemici. Dopo l'asportazione del feocromocitoma, può comparire ipoglicemia, specialmente nei pazienti trattati con farmaci ipoglicemizzanti.
I test di stimolo con istamina o tiramina sono pericolosi e non devono essere usati. Il glucagone 0,5-1 mg iniettato rapidamente EV provoca un aumento della pressione arteriosa > 35/25 mmHg entro 2 minuti nei pazienti normotesi con feocromocitoma, ma oggi non è più un test necessario. Per porre fine a ogni crisi ipertensiva deve essere disponibile la fentolamina.
Consigli ed errori da evitare
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Un test di soppressione con l'uso di clonidina orale o pentolinio EV può essere utilizzato in pazienti con elevate catecolamine plasmatiche, ma è raramente necessario.
I test di imaging per localizzare i tumori sono di solito eseguiti nei pazienti con risultati anomali del test del sangue e delle urine. Questi esami devono comprendere la TC e la RM del torace e dell'addome, con e senza contrasto. In presenza di mezzi di contrasto isotonici, non è necessario nessun blocco recettoriale adrenergico. Anche la PET con fluorodeossiglucosio è stata utilizzata con successo, specialmente in pazienti con mutazioni della succinato deidrogenasi, ma la PET con Gallio-68 dotatate è più sensibile.
Durante il cateterismo della vena cava, misurazioni ripetute delle concentrazioni di catecolaminiche plasmatiche, con prelievo in differenti sedi, comprese le vene surrenaliche, possono aiutare a localizzare il tumore: esisterà un incremento dei livelli di noradrenalina, a livello di una vena drenante il tumore. Il rapporto noradrenalina:adrenalina a livello della vena surrenalica può aiutare nella ricerca di un piccolo tumore surrenalico, ma la determinazione di questo rapporto è raramente necessaria attualmente.
L'utilizzo di radiofarmaci, con tecniche di medicina nucleare, può aiutare a localizzare i feocromocitomi. La scintigrafia sta rapidamente progredendo, e l'I-123 MIBG (metaiodobenzilguanidina) viene sostituito sempre di più dalla PET con Gallio-68 dotatato.
Bisogna anche ricercare i segni di una concomitante malattia genetica (p. es., le macchie caffellatte nella neurofibromatosi). I pazienti devono essere studiati per la neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM), valutando la calcitonina sierica ed ogni altro esame di laboratorio, come indicato dalla clinica. La maggior parte dei centri esegue di routine test genetici, soprattutto quando il feocromocitoma coinvolge i paragangli simpatici e nei pazienti giovani, ma probabilmente tutti i pazienti con feocromocitoma devono essere sottoposti a test genetici.
Trattamento del feocromocitoma
Controllo dell'ipertensione con la combinazione di alfa-bloccanti e poi beta-bloccanti
Rimozione chirurgica del tumore con un attento controllo peri-operatorio della pressione arteriosa e della volemia
La rimozione chirurgica è il trattamento di scelta. L'intervento è abitualmente ritardato finché l'ipertensione non risulta controllata da un'associazione di un alfa- e di un beta-bloccante (generalmente fenossibenzamina 20-40 mg per via orale 3 volte/die e propranololo 20-40 mg per via orale 3 volte/die).
La pressione arteriosa ideale < 130/80 mmHg; alcuni suggeriscono che l'obiettivo debba comprendere anche il raggiungimento di un certo calo posturale nella pressione arteriosa, ma questo non è essenziale. Il riequilibrio del sistema cardiovascolare richiede circa 10-14 giorni, dopodiché si presume che il blocco sia efficace. I beta-bloccanti non devono essere utilizzati prima che non si sia ottenuto un adeguato blocco alfa-adrenergico. Alcuni alfa-bloccanti, come la doxazosina, possono essere ugualmente efficaci, ma meglio tollerati.
Il nitroprussiato di sodio può essere infuso, per le crisi ipertensive, prima e durante l'intervento.
Consigli ed errori da evitare
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Quando viene sospettata o documentata la presenza di tumori bilaterali (come nei pazienti affetti da neoplasia endocrina multipla [MEN o NEM]), la somministrazione di adeguate dosi di idrocortisone (100 mg EV 2 volte/die) prima e durante l'intervento chirurgico previene l'insufficienza glucocorticoidea acuta dovuta alla surrenectomia bilaterale. A volte la chirurgia di risparmio corticale è un'alternativa.
La maggior parte dei feocromocitomi può essere rimossa per via laparoscopica. La pressione arteriosa deve essere continuamente monitorata attraverso un catetere intrarterioso, e la volemia deve essere strettamente monitorata. L'anestesia deve essere indotta con un farmaco non aritmogeno e proseguita con un farmaco inalato (p. es., enflurano, isoflurano). Durante l'intervento, le crisi ipertensive devono essere controllate con la somministrazione EV di fentolamina da 1 a 5 mg o con l'infusione di nitroprussiato (2-4 mcg/kg/min) e le tachiaritmie devono essere controllate con propranololo o esmololo. Se è necessario un miorilassante, bisogna preferire un farmaco che non provochi liberazione di istamina. L'atropina non deve essere usata preoperativamente.
Prima dell'intervento per la rimozione del tumore, deve essere effettuata una trasfusione di sangue (1 o 2 unità) in previsione della perdita ematica. Se la pressione arteriosa è stata ben controllata prima dell'intervento, è raccomandata una dieta ad alto contenuto di sale per aumentare la volemia. Se si sviluppa un'ipotensione, può essere considerata un'infusione di noradrenalina da 4 a 12 mg/L in una soluzione contenente destrosio iniziando con 0,05 mcg/kg/min e titolata fino all'effetto. L'aggiunta di 100 mg EV di idrocortisone può essere utile nei pazienti che rispondono poco alla noradrenalina, ma generalmente una replezione adeguata di liquidi è l'unica cosa necessaria.
Il feocromocitoma maligno metastatico deve essere trattato con alfa-bloccanti e beta-bloccanti. Il tumore può essere asintomatico e la sopravvivenza buona. Tuttavia, anche in presenza di una rapida crescita tumorale, la pressione arteriosa può essere controllata. L'I-131-MIBG (metaiodobenzilguanidina) o più recentemente il 177Lu-DOTATATE possono aiutare a risolvere i sintomi in pazienti con malattia residua. La metirosina, un inibitore della tirosina idrossilasi, può essere utilizzata per ridurre la produzione di catecolamine in pazienti in cui la pressione arteriosa è difficile da controllare. La radioterapia può ridurre il dolore osseo dovuto alle metastasi. La chemioterapia è raramente efficace, ma il regime più comunemente provato è la combinazione di ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina. Anche l'agente chemioterapico temozolomide e la terapia mirata con sunitinib o eventualmente cabozantinib possono essere efficaci. Il belzutifan, un inibitore del fattore ipossia-inducibile utilizzato nel trattamento dei tumori associati nei pazienti con malattia di von Hippel-Lindau, è attualmente in fase di sperimentazione clinica in pazienti con feocromocitoma maligno metastatico.
Punti chiave
L'ipertensione può essere costante o episodica.
La diagnosi necessita della dimostrazione di elevati livelli ematici o urinari dei metaboliti delle catecolamine (tipicamente metanefrine libere plasmatiche nel siero o metanefrine nelle 24 h nelle urine).
I tumori devono essere localizzati con test di imaging, di solito anche con l'uso di composti radiomarcati.
Una combinazione di alfa-bloccanti e beta-bloccanti viene somministrata in attesa della rimozione del tumore.
La valutazione genetica deve essere eseguita per pianificare un follow-up ottimale per il paziente e per identificare i familiari a rischio.
