La sindrome mielodisplastica è un gruppo di patologie delle cellule staminali ematopoietiche clonali caratterizzate da citopenia periferica, progenitori emopoietici displastici, un midollo osseo ipercellulare o ipocellulare e un alto rischio di conversione in leucemia mieloide acuta. I sintomi sono riferibili alla linea cellulare più colpita nello specifico e possono comprendere affaticamento, astenia, pallore (secondario ad anemia), aumento delle infezioni e febbre (secondaria a neutropenia) e maggior tendenza al sanguinamento e alle ecchimosi (secondaria a trombocitopenia). La diagnosi viene posta sulla base della conta ematica, dello striscio periferico, dell'aspirato midollare e della biopsia. La terapia con azacitidina o decitabina può risultare utile; se evolve in una leucemia mieloide acuta, essa viene trattata secondo i protocolli usuali.
Il numero di persone diagnosticate con sindromi mielodisplastiche negli Stati Uniti ogni anno non è noto. Alcune stime riportano questo numero a circa 10 000, mentre altre stime sono state molto più alte. La sindrome mielodisplastica è in genere diagnosticata nelle persone di 70 anni.
Fisiopatologia della sindrome mielodisplastica
Le sindromi mielodisplastiche rappresentano un gruppo di disturbi delle cellule staminali ematopoietiche clonali che hanno in comune la presenza di distinte mutazioni delle cellule staminali ematopoietiche, più frequentemente nei geni coinvolti nello splicing dell'RNA. Le sindromi mielodisplastiche sono caratterizzate da ematopoiesi inefficace e displasica e includono quanto segue:
Anemia refrattaria: anemia con reticolocitopenia; midollo normale o ipercellulare con iperplasia eritroide e diseritropoiesi; blasti ≤ 5% delle cellule midollari nucleate
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello: come l'anemia refrattaria con reticolocitopenia, eccetto che i sideroblasti ad anello sono > 15% delle cellule midollari nucleate
Citopenia refrattaria con displasia multilineare: citopenia non limitata ai globuli rossi; displasia prominente dei precursori delle cellule bianche e dei megacariociti
Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello con sideroblasti ad anello > 15% delle cellule midollari nucleate
Anemia refrattaria con eccesso di blasti: citopenia di ≥ 2 linee cellulari con anomalie morfologiche delle cellule ematopoietiche; midollo ipercellulare con diseritropoiesi e disgranulopoiesi; blasti dal 5 al 9% (anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo I) o dal 10 al 19% (anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo II) delle cellule midollari nucleate
Sindrome mielodisplastica, non classificata: sindrome mielodisplastica che non rientra in alcuna categoria definita
Sindrome mielodisplastica con delezione isolata (5q): anemia e trombocitosi tipicamente gravi, con delezione del braccio lungo del cromosoma 5
Leucemia mielomonocitica cronica e leucemia mielomonocitica giovanile: neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative miste; monocitosi assoluta (> 1000/mcL [> 1 x 109/L]) i nel sangue; aumento significativo dei precursori dei monociti midollari
Leucemia neutrofila cronica: caratterizzata da neutrofilia e assenza del cromosoma di Philadelphia e del gene di fusione BCR-ABL1
L'eziologia della sindrome mielodispastica è sconosciuta. Il rischio aumenta con l'età a causa dell'acquisizione di mutazioni somatiche che possono promuovere l'espansione clonale e la dominanza di una particolare cellula staminale ematopoietica, e possibilmente a causa dell'esposizione a tossine ambientali quali benzene, radiazioni e agenti chemioterapici (in particolare protocolli lunghi o intensi e quelli che prevedono l'utilizzo di agenti alchilanti, di idrossiurea e/o di inibitori della topoisomerasi). Sono spesso presenti anomalie cromosomiche (p. es., delezioni, duplicazioni, anomalie strutturali).
Il midollo osseo può essere ipocellulare o ipercellulare. L'ematopoiesi inefficace causa anemia (la più comune), neutropenia, trombocitopenia o una combinazione di questi, fino al punto di aplasia del midollo. I pazienti con anemia significativa, refrattaria o cronica alla fine sviluppano un sovraccarico di ferro a causa delle trasfusioni e/o all'aumento dell'assorbimento intestinale del ferro.
La produzione cellulare disordinata è anche associata ad anomalie della morfologia cellulare nel midollo osseo e nel sangue periferico. Può manifestarsi un'emopoiesi extramidollare, che porta a epato-splenomegalia. Una mielofibrosi può svilupparsi nel decorso della sindrome mielodisplastica. La classificazione avviene in base ai riscontri ematici e midollari e anche al cariotipo e alla mutazione. Il clone della sindrome mielodisplastica tende a progredire in leucemia mieloide acuta.
Sintomatologia della sindrome mielodisplastica
I sintomi della sindrome mielodisplastica tendono a riflettere la linea cellulare più colpita e possono comprendere pallore, astenia e affaticamento (anemia); febbre e infezioni (neutropenia); tendenza alle ecchimosi, petecchie, epistassi e sanguinamenti dalle mucose (trombocitopenia). Non sono infrequenti splenomegalia ed epatomegalia.
Diagnosi della sindrome mielodisplastica
Emocromo con formula
Striscio periferico
Esame del midollo osseo
Si sospetta una sindrome mielodisplastica in pazienti (soprattutto pazienti anziani) con anemia refrattaria, leucopenia o trombocitopenia. Devono essere escluse citopenie secondarie a patologie autoimmuni, deficit di vitamina B12, deficit di folati, aplasia midollare idiopatica, emoglobinuria parossistica notturna, deficit di rame, intossicazione da zinco o effetti dei farmaci.
La diagnosi è suggerita dal riscontro di anomalie morfologiche del sangue e del midollo osseo nel 10-20% delle cellule di una particolare linea, ma è confermata dimostrando anomalie citogenetiche specifiche e mutazioni somatiche. Può verificarsi ipoplasia del midollo osseo.
L'anemia è il segno più frequente, associato di solito a macrocitosi e anisocitosi. Con gli apparecchi di conta automatica, questi mutamenti sono indicati da un aumento del volume corpuscolare medio e dell'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi.
È frequente un certo grado di trombocitopenia; allo striscio periferico, le piastrine variano per dimensioni, e alcune appaiono ipogranulate. I pazienti con anemia sideroblastica refrattaria possono avere una trombocitosi in combinazione con la mutazione JAK2 V617F.
La conta leucocitaria può essere normale, aumentata o ridotta. La granularità del citoplasma dei neutrofili è ridotta, con anisocitosi e un numero variabile di granuli o talvolta senza granuli. Anche gli eosinofili possono presentare granularità anomala. Si possono osservare cellule pseudo Pelger-Huët (neutrofili iposegmentati).
La monocitosi è caratteristica dai sottogruppi della leucemia mielomonocitica cronica e giovanile, e le cellule mieloidi immature possono manifestarsi nei sottogruppi meno differenziati. Il quadro citogenetico è in genere alterato, con una o più anomalie citogenetiche clonali, che spesso coinvolgono i cromosomi 5 o 7.
La sindrome da delezione 5q è una forma specifica di sindrome mielodisplastica, che si verifica principalmente nelle donne in cui l'anemia macrocitica e la trombocitosi sono tipicamente presenti. L'anemia nella sindrome da delezione 5q è sensibile alla lenalidomide.
Trattamento della sindrome mielodisplastica
Miglioramento dei sintomi e terapia di supporto
Chemioterapia
Trapianto di cellule staminali
In generale, il trattamento è riservato ai pazienti sintomatici.
I pazienti sintomatici di solito richiedono trasfusioni croniche di sangue e piastrine. Questi pazienti successivamente sviluppano spesso un sovraccarico di ferro secondario. I pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio e livello di ferritina sierica > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) possono trarre beneficio dalla chelazione del ferro.
Gli agenti stimolanti l'eritropoiesi diminuiscono la gravità dell'anemia nel 15-20% dei pazienti con sindrome mielodisplastica, in particolare nei pazienti anemici che non sono dipendenti dalle trasfusioni e hanno un livello sierico di eritropoietina < 500 mUI/mL (< 500 UI/L). Il trattamento con entrambi gli agenti stimolanti l'eritrocita (ESA) e il fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]) può aumentare il tasso di risposta eritroide a circa il 40% nell'anemia refrattaria con sideroblasti ad anello. Tuttavia, in tutte le forme di sindrome mielodisplastica, il trattamento con fattori di crescita (ESA + G-CSF) non migliora la sopravvivenza e/o riduce il rischio di trasformazione in leucemia mieloide acuta. Il luspatercept ha avuto successo nell'aumentare l'ematocrito in pazienti con sindrome mielodisplastica a rischio da molto basso a intermedio con sideroblasti ad anello nei quali il trattamento con agenti stimolanti gli eritrociti ha fallito.
Farmaci usati nel trattamento della sindrome mielodisplastica comprendono
Azacitidine
Decitabina
Lenalidomide
L'azacitidina è un analogo nucleosidico pirimidinico. L'azacitidina prolunga la sopravvivenza globale rispetto alla terapia di supporto e alla chemioterapia convenzionale. La sopravvivenza mediana nei pazienti con tutti i sottogruppi di sindrome mielodisplastica trattati con azacitidina è di 21 mesi. I pazienti devono essere trattati per un intervallo di tempo di almeno 4 a 6 cicli e proseguire il trattamento fino a quando il paziente non continua a mostrare un miglioramento.
La decitabina è anche un analogo nucleosidico pirimidinico. Induce la remissione in ben il 43% dei pazienti con sindrome mielodisplastica. È indicato per il trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica di tutti i sottotipi.
L'azacitidina e la decitabina sono modulatori epigenetici che ipometilano il DNA. L'ipermetilazione di alcune regioni del DNA sembra compromettere i geni oncosoppressori e svolgere un ruolo nell'oncogenesi nella sindrome mielodisplastica.
La lenalidomide è un immunomodulatore efficace nel ridurre i requisiti per la trasfusione di globuli rossi in pazienti con sindrome mielodisplastica con delezione 5q.
Nei pazienti con sindrome mielodisplastica ipoplastica, l'immunosoppressione con ciclosporina con o senza la globulina antitimocitaria è stata efficace, come evidenziato dal miglioramento della conta cellulare e dalla diminuzione della necessità di trasfusioni.
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è l'unico trattamento curativo per la sindrome mielodisplastica. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è indicato nei pazienti giovani e in buona forma, generalmente in gruppi di livello 2 e ad alto rischio.
Prognosi della sindrome mielodisplastica
La prognosi della sindrome mielodisplastica dipende notevolmente dalla classificazione e da eventuali disturbi associati. I pazienti con sindrome da delezione 5q, anemia refrattaria o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello hanno una minor probabilità di progredire verso forme più aggressive.
Il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) nella sindrome mielodisplastica predice l'esito dei pazienti con sindrome mielodisplastica. Il punteggio IPSS-R considera i seguenti fattori di rischio:
Citogenetica: prognosi peggiore associata ad anomalie ad alto rischio o multiple
Percentuale di blasti del midollo osseo: prognosi peggiore associata a un numero maggiore di blasti (in particolare > 10%)
Grado di citopenia: prognosi peggiore associata a emoglobina < 8 g/dL (< 80 g/L), conta piastrinica < 50 000/mcL (< 50 × 109/L) e conta assoluta dei neutrofili < 800/mcL (0,8 × 109/L)
La prognosi peggiora con l'aumentare dei fattori di rischio. I pazienti nel gruppo a più alto rischio hanno una sopravvivenza globale mediana di 0,8 anni. I pazienti nel gruppo a più basso rischio hanno una sopravvivenza globale mediana di circa 8 anni.
Punti chiave
La sindrome mielodisplastica è un disturbo della produzione di cellule ematopoietiche caratterizzata da una proliferazione clonale di cellule staminali ematopoietiche anormali.
I pazienti di solito presentano una carenza di globuli rossi (più frequentemente), globuli bianchi e/o piastrine.
È frequente la trasformazione in leucemia mieloide acuta.
L'azacitidina e la decitabina possono migliorare i sintomi e diminuire il tasso di trasformazione a leucemia acuta.
Il trapianto di cellule staminali è il solo trattamento curativo ed è il trattamento di scelta nei pazienti giovani e con adattamento medico.
Per ulteriori informazioni
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