Il pemfigo volgare è un disturbo raro, ad esito potenzialmente fatale, autoimmune, caratterizzato da vescicole intraepidermiche ed estese erosioni della cute e delle mucose apparentemente sane. La diagnosi si basa sulla biopsia cutanea con l'immunofluorescenza diretta e indiretta e sul test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]). Il trattamento consiste nell'impiego di corticosteroidi e talvolta altre terapie immunosoppressive.
Le bolle sono vesciche elevate, di diametro ≥ 10 mm, contenenti liquido.
Il pemfigo volgare di solito si verifica in pazienti di mezza età, colpendo ugualmente uomini e donne. Raramente, casi sono stati segnalati nei bambini. Una variante, il pemfigo paraneoplastico, può verificarsi in pazienti che hanno tumori maligni o benigni, in genere il linfoma non-Hodgkin.
Il pemfigo volgare è caratterizzato da autoanticorpi IgG diretti contro le proteine desmogleina 3 caderina calcio dipendente (calcium-dependent cadherins desmoglein 3) e a volte desmogleina 1 (1). Il pemfigo paraneoplastico ha autoanticorpi diretti contro questi antigeni della desmogleina così come altri (p. es., envoplakin, peiplakin, desmoplakin 1 e 2, BP-Ag 1). Queste glicoproteine transmembrana compromettono l'adesione cellula-cellula e la segnalazione tra le cellule epidermiche. L'acantolisi (perdita di adesione intracellulare con conseguente formazione di bolle epidermiche) risulta causata sia da un'inibizione diretta della funzione della desmogleina mediata da autoanticorpi veicolanti, sia da una segnalazione cellulare autoanticorpi-indotta che risulta in down-regolation di adesione cellula-cellula. Gli autoanticorpi sono presenti sia nel siero che nella cute durante la fase attiva della malattia. Qualsiasi area di epitelio squamoso stratificato può essere colpita, comprese le superfici mucose (vedi figura Livelli di clivaggio cutaneo nel pemfigo e nella pemfigoide bollosao).
Livelli di clivaggio cutaneo nel pemfigo e nella pemfigoide bollosa
Le vescicole del pemfigo foliaceo si formano negli strati superficiali dell'epidermide. Le bolle del pemfigo volgare possono formarsi a qualsiasi livello epidermico, ma tipicamente si formano nelle componenti inferiori dell'epidermide. Le vescicole della pemfigoide bollosa si formano subepidermicamente (lamina lucida della zona della membrana basale). In questa figura, la zona della membrana basale è ingrandita in modo sproporzionato per mostrare i suoi strati. |
Il pemfigo (volgare, foliaceo, o entrambi) può coesistere con alcuni disturbi del sistema nervoso centrale, in particolare demenza, epilessia e morbo di Parkinson. La desmogleina 1 è presente nei neuroni del sistema nervoso centrale (e in tutte le cellule epiteliali), ed è stata suggerita una reazione immunologica incrociata tra le isoforme epiteliali e quelle del sistema nervoso centrale.
Riferimento generale
1. Russo I, De Siena FP, MD, Saponeri A, et al: Evaluation of anti-desmoglein-1 and anti-desmoglein-3 autoantibody titers in pemphigus patients at the time of the initial diagnosis and after clinical remission. Medicine (Baltimore) 96(46):e8801, 2017. doi: 10.1097/MD.0000000000008801
Sintomatologia del pemfigo volgare
Le bolle flaccide, che sono le lesioni elementari del pemfigo volgare, causano dolore cutaneo e erosioni orali e di altre mucose. Circa la metà dei pazienti ha solo erosioni orali, che si rompono e rimangono come lesioni croniche, dolorose per periodi variabili. Spesso, le lesioni orali precedono il coinvolgimento cutaneo. Sono frequenti disfagia e scarsa alimentazione orale, in quanto le lesioni possono anche presentarsi nella parte superiore dell'esofago. Le bolle cutanee insorgono caratteristicamente su cute apparentemente sana, si rompono e lasciano un'area disepitelizzata con crosta. Generalmente il prurito è assente. Spesso le erosioni s'infettano. Quando sono colpite zone ampie del corpo, la perdita di liquidi ed elettroliti può essere significativa.
Una rara variante chiamata pemfigo vegetante si verifica principalmente nelle aree intertriginose e nella mucosa orale con placche vegetanti a forma di cavolfiori.
Questa foto mostra bolle flaccide e rotte generalizzate, con eritema circostante caratteristico del pemfigo volgare.
Foto cortesia di Daniel M. Peraza, MD.
Le lesioni elementari del pemfigo volgare sono bolle flaccide.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Nel pemfigo volgare, le erosioni dolorose sulla pelle e sulle mucose sono frequenti.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Generalmente le lesioni del pemfigo compaiono prima nella bocca, dove si rompono e rimangono come erosioni croniche e dolorose per periodi variabili. Le lesioni orali spesso precedono le lesioni cutanee.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Questa foto mostra erosioni e placche vegetanti fungiformi nell'ascella derivanti dal pemfigo vegetante.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra bolle flaccide e rotte generalizzate, con eritema circostante caratteristico del pemfigo volgare.
Foto cortesia di Daniel M. Peraza, MD.
Le lesioni elementari del pemfigo volgare sono bolle flaccide.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Nel pemfigo volgare, le erosioni dolorose sulla pelle e sulle mucose sono frequenti.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Generalmente le lesioni del pemfigo compaiono prima nella bocca, dove si rompono e rimangono come erosioni croniche e dolorose per periodi variabili. Le lesioni orali spesso precedono le lesioni cutanee.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Questa foto mostra erosioni e placche vegetanti fungiformi nell'ascella derivanti dal pemfigo vegetante.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Diagnosi del pemfigo volgare
Biopsia cutanea con test di immunofluorescenza
Il pemfigo volgare deve essere sempre sospettato in pazienti con un'ulcera della mucosa inspiegabile e cronica, in particolare se hanno delle lesioni bollose cutanee. Questa malattia può essere differenziata da altri disturbi che causano ulcere croniche orali e da altre dermatosi bollose (p. es., il pemfigo foliaceo, la pemfigoide bollosa, la pemfigoide mucosa, l'eritema da farmaci, la necrolisi epidermica tossica, l'eritema multiforme, la dermatite erpetiforme e la dermatite bollosa da contatto).
Due referti clinici, entrambi che rispecchiano la mancanza di coesione epidermica, e che sono piuttosto specifici per il pemfigo volgare sono i seguenti:
Segno di Nikolsky (1): gli strati superiori dell'epidermide si muovono lateralmente con una leggera pressione o con lo sfregamento della pelle adiacente a una bolla.
Segno di Asboe-Hansen: una leggera pressione sulle bolle intatte provoca la diffusione lontano dal sito di pressione del liquido e sotto la pelle adiacente.
La diagnosi di pemfigo volgare è confermata dalla biopsia di aree di pelle lesionata e circostante normale (perilesionale). Il test immunofluorescenza mostra autoanticorpi IgG contro la superficie cellulare dei cheratinociti. Autoanticorpi sierici verso le glicoproteine transmembrana, desmogleina 1 e desmogleina 3, possono essere identificate mediante immunofluorescenza diretta, immunofluorescenza indiretta e il test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]). La sensibilità del test ELISA è più alta (> 95% di quella dell'immunofluorescenza indiretta) (2).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Uzun S, Durdu M: The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol. 54(3):411-415, 2006. doi: 10.1016/j.jaad.2005.10.019
2. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al: Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 34(9):1900-1913,2020. doi: 10.1111/jdv.16752
Trattamento del pemfigo volgare
Corticosteroidi, per via orale o EV
A volte immunosoppressori
A volte plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV (IVIG/IgEV)
È consigliabile il consulto con un dermatologo specializzato nel trattamento di questa patologia. All'inizio è necessaria l'ospedalizzazione per tutti i casi tranne quelli minori. La pulizia e la medicazione delle ferite cutanee aperte è simile a quella che si esegue per trattare le ustioni di 2o grado (p. es., isolamento inverso, medicazioni con idrocolloidi o sulfadiazina argentica).
Il trattamento del pemfigo volgare è volto a diminuire la produzione di autoanticorpi patogeni. I corticosteroidi sistemici sono un perno della terapia (1).
Per il pemfigo volgare lieve, il trattamento di prima linea è tipicamente il rituximab (2) o il prednisone (p. es., 0,5-1 mg/kg 1 volta/die, a seconda dell'estensione della malattia) con o senza azatioprina o micofenolato mofetile. Dosi più elevate di prednisone possono accelerare leggermente la risposta iniziale, ma non sembrano migliorare il risultato finale.
Per il pemfigo volgare moderato o grave, il trattamento è tipicamente il rituximab e dosi più elevate di prednisone (p. es., 1,0-1,5 mg/kg 1 volta/die) con o senza azatioprina o micofenolato mofetile. È stata utilizzata anche la terapia con boli EV di metilprednisolone 1 g 1 volta/die.
Gli immunosoppressori rituximab (3), azatioprina e micofenolato mofetile aiutano a ridurre la necessità di corticosteroidi e quindi a minimizzare gli effetti indesiderati dell'uso prolungato dei corticosteroidi. Sono efficaci anche la plasmaferesi (scambi plasmatici) ed elevate dosi di immunoglobuline EV per ridurre il titolo degli anticorpi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al: Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 34(9):1900-1913, 2020. doi: 10.1111/jdv.16752
2. Craythorne EE, Mufti G, DuVivier AW: Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 65(5):1064–1065, 2011. doi: 10.1016/j.jaad.2010.06.033
3. Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, et al: First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): A prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet 389(10083):2031–2040, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3
Prognosi del pemfigo volgare
Senza il trattamento, il pemfigo volgare è spesso fatale, di solito a cinque anni dall'esordio. La terapia con corticosteroidi sistemici ed immunosoppressiva ha migliorato la prognosi, ma la morte può ancora verificarsi per le complicanze della terapia.
Punti chiave
Circa la metà dei pazienti con pemfigo volgare ha solo lesioni orali.
Utilizzare i segni di Nikolsky e di Asboe-Hansen come aiuto clinico per la differenziazione del pemfigo volgare dalle altre malattie bollose.
Confermare la diagnosi con test di immunofluorescenza di campioni di pelle.
Trattare con corticosteroidi sistemici, con o senza altre terapie immunosoppressive (p. es., rituximab, immunoglobuline EV o plasmaferesi [scambi plasmatici]).
