Les troubles du cycle de l'urée se manifestent par une hyperammoniémie en situation de catabolisme ou de charge en protéines.
Il existe de nombreux types de troubles du cycle de l'urée et connexes (voir le tableau), ainsi que beaucoup d'autres troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire.
Les maladies primaires du cycle de l'urée comprennent le déficit en carbamyl-phosphate synthétase (CPS), le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), le déficit en argininosuccinate synthétase (citrullinémie), le déficit en argininosuccinate lyase (acidurie argininosuccinique), le déficit en arginase (argininémie) et le déficit en N-acétylglutamate synthétase (NAGS). Plus le déficit enzymatique est "proximal" sur le cycle et plus l'hyperammoniémie est sévère; ainsi, la gravité de la maladie est, dans l'ordre décroissant, déficit en NAGS, déficit en CPS, déficit en OTC, citrullinémie, acidurie argininosuccinique et argininémie.
L'hérédité pour toutes les maladies du cycle de l'urée est autosomique récessive, sauf le déficit en OTC, qui est lié à l'X.
Troubles du cycle de l'urée et maladies apparentées
Maladie (numéro OMIM) | Protéines ou enzymes défectueuses | Commentaires |
|---|---|---|
Déficit en ornithine-transcarbamoylase (OTC) (311250*) | OTC | Profil biochimique: ornithine et glutamine élevées, citrulline et arginine diminuées, orotate urinaire très augmenté Caractéristiques cliniques: chez les sujets de sexe masculin, vomissements récurrents, irritabilité, léthargie, coma hyperammoniémique, œdème cérébral, spasticité, handicap intellectuel, convulsions, décès Chez la femme porteuse, des manifestations variables, allant d'un retard de croissance, avec une petite taille, une aversion pour les protéines et une hyperammoniémie du post-partum à des symptômes aussi graves que ceux des sujets de sexe masculin déficitaires Traitement: hémodialyse en cas de crise émergente hyperammoniémique, benzoate de sodium, phénylacétate de sodium, phénylbutyrate de sodium, régime pauvre en protéines complétés avec un mélange d'acides aminés essentiels, arginine, citrulline Tentatives expérimentales de thérapie génique, transplantation hépatique (qui est curative) |
Déficit en N-acétylglutamate synthétase (237310*) | N-acétylglutamate synthétase | Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas Caractéristiques cliniques: similaire à ceux du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les hétérozygotes porteurs sont asymptomatiques Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase mais supplémentation en N-carbamylglutamate |
Déficit en carbamoyle phosphate synthétase (CPS) (237300*) | Carbamoyle phosphate synthétase | Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas Caractéristiques cliniques: similaire à ceux du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les hétérozygotes porteurs sont asymptomatiques Traitement: benzoate de sodium et arginine |
Citrullinémie type I (215700*) | Argininosuccinate synthétase | Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, citrullinurie, acidurie orotique Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, retard de croissance, aversion pour les protéines, léthargie, vomissements, coma, convulsions, œdème cérébral, retard de développement Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase si ce n'est que la supplémentation en citrulline n'est pas recommandée Transplantation hépatique |
Citrullinémie de type II (605814, 603471*) | Citrine | Profil biochimique: citrulline, méthionine, galactose et bilirubine plasmatiques élevés Caractéristiques cliniques: début néonatal, cholestase résolue vers 3 mois Début à l'âge adulte, énurésie, ménarche retardée, inversion du cycle du sommeil, vomissements, délire, hallucinations, psychose, coma Traitement: transplantation du foie; sinon aucun traitement évident |
Acidurie argininosuccinique (207900*) | Argininosuccinate lyase | Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, argininosuccinate urinaire élevé Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, fibrose hépatique, élévation des enzymes hépatiques, hépatomégalie, aversion pour les protéines, vomissements, convulsions, retard intellectuel, ataxie, léthargie, coma, trichorrhexis nodosa Traitement: supplémentation en arginine |
Argininémie (107830*) | Arginase I | Profil biochimique: arginine plasmatique élevée, diaminoacidurie (argininurie, lysinurie, cystinurie, ornithinurie), acidurie orotique, pyrimidinurie élevées Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, anorexie, vomissements, convulsions, spasticité, irritabilité, hyperactivité, intolérance aux protéines, hyperammoniémie Traitement: régime pauvre en protéines, benzoate, phénylacétate, transplantation hépatique, transplantation hépatique |
Intolérance aux protéines avec lysinurie (aminoacidurie dibasique II; 222700*) | Transporteur des acides aminés dibasiques | Profil biochimique: lysine, ornithine et arginine urinaires élevées Caractéristiques cliniques: intolérance aux protéines, hyperammoniémies épisodiques, croissance et développement retardés, diarrhée, vomissements, hépatomégalie, cirrhose, leucopénie, ostéopénie, fragilité squelettique, coma Traitement: régime pauvre en protéines, citrulline |
Hyperornithinémie, hyperammoniémie et homocitrullinémie (238970*) | Ornithine translocase mitochondriale | Profil biochimique: ornithine plasmatique élevée, homocitrullinémie Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, paraparésie spastique progressive, confusions épisodiques par hyperammoniémie, dyspraxie, convulsions, vomissements, rétinopathie, conduction nerveuse et potentiels évoqués anormaux, leucodystrophie Traitement: supplémentation en lysine, ornithine ou en citrulline |
Ornithinémie (258870*) | Ornithine aminotransférases | Profil biochimique: ornithine plasmatique et urinaire, lysine et arginine augmentées; lysine, acide glutamique et glutamine plasmatiques basses Caractéristiques cliniques: myopie, cécité nocturne, cécité, perte progressive de la vision périphérique, atrophie gyrée progressive de la choroïde et de la rétine, hypotonie proximale modérée, myopathie Traitement: pyridoxine, régime alimentaire pauvre en arginine, lysine et alpha-amino-isobutyrate pour augmenter l'élimination rénale d'ornithine; supplémentation en proline ou en créatine |
Syndrome hyperinsulinisme-hyperammoniémie (606762*) | Hyperactivité de la glutamate déshydrogénase | Profil biochimique: alpha-cétoglutarate urinaire élevé Caractéristiques cliniques: convulsions, hypoglycémie récurrente, hyperinsulinisme, hyperammoniémie asymptomatique Traitement: prévention de l'hypoglycémie |
* Pour des informations complètes sur la localisation des gènes, les molécules et les chromosomes, voir Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Symptomatologie des troubles du cycle de l'urée
Les manifestations cliniques vont de formes modérées (p. ex., retard de croissance, handicap intellectuel et hyperammoniémie intermittente) à des formes sévères (p. ex., détérioration mentale, coma et décès).
Les manifestations chez les porteurs de déficit en OTC pour le sexe féminin vont d'un retard de croissance, un retard du développement, des anomalies psychiatriques et des hyperammoniémies intermittentes (en particulier post-partum) à un phénotype semblable à celui des garçons atteints (c'est-à-dire des vomissements récidivants, une irritabilité, une léthargie, un coma hyperammoniémique, un œdème cérébral, une spasticité, un handicap intellectuel, des convulsions et la mort).
Diagnostic des troubles du cycle de l'urée
Profils d'acides aminés sériques
Le diagnostic des troubles du cycle de l'urée repose sur le profil des acides aminés. Par exemple, une ornithine élevée indique un déficit en CPS ou un déficit en OTC, alors qu'une citrulline élevée indique une citrullinémie. Le dosage de l'acide orotique permet de distinguer le déficit en CPS du déficit en OTC, car l'accumulation de carbamyl phosphate en cas de déficit en OTC induit son métabolisme alternatif vers l'acide orotique.
Les tests génétiques peuvent confirmer le diagnostic.
Traitement des troubles du cycle de l'urée
Restriction des apports alimentaires en protéines
Supplémentation en arginine ou en citrulline
Phénylbutyrate de sodium
Possible transplantation hépatique
Le traitement des troubles du cycle de l'urée consiste en une restriction des apports alimentaires en protéines qui doit cependant apporter les acides aminés nécessaires à la croissance, au développement et à un turnover protéique normal.
L'arginine est un élément capital du traitement. Elle assure un apport suffisant en intermédiaires du cycle de l'urée pour favoriser l'incorporation de plus d'azote dans ces intermédiaires du cycle de l'urée, dont chacun est facilement excrété. L'arginine est également un stimulant de la synthèse d'acétylglutamate. Des études suggèrent que la citrulline orale est plus efficace que l'arginine en cas de déficit en OTC (1).
Le traitement complémentaire comprend le benzoate de sodium, le phénylbutyrate ou le phénylacétate, qui en conjuguant la glycine (benzoate de sodium) et la glutamine (phénylbutyrate et phénylacétate) constitue un "évacuateur d'azote."
Malgré ces progrès thérapeutiques, beaucoup de maladies du cycle de l'urée restent difficiles à traiter et la transplantation hépatique est finalement nécessaire pour de nombreux patients. Le moment de la transplantation hépatique est capital. Idéalement, le nourrisson doit grandir jusqu'à un âge où la transplantation sera moins risquée (> 1 an), mais il est important de ne pas attendre et permettre l'apparition d'un épisode d'hyperammoniémie intercurrente (souvent associée à la maladie) cause de lésions irréparables au système nerveux central.
Référence pour le traitement
1. Imbard A, Bouchereau J, Arnoux JB, et al. Citrulline in the management of patients with urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):207. Publié le 21 juillet 2023. doi:10.1186/s13023-023-02800-8
Plus d'information
La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
