Eine okkulte Bakteriämie ist das Auftreten von Bakterien im Blut fiebernder, aber gut aussehender Kinder ohne offensichtlichen Fokus. Die Diagnose wird mittels Blutkultur und Ausschluss einer fokalen Infektion gestellt. Die Kinder werden entweder im Krankenhaus oder ambulant mit Antibiotika behandelt; ausgewählte Kinder werden behandelt, auch wenn das Ergebnis der Blutkultur noch aussteht.
Die Ursachen, die Bewertung und die Behandlung von möglicher okkulter Bakteriämie ändern sich je nach Alter der Kinder und Immunisierungsstatus. Siehe auch Fieber bei Säuglingen und Kindern
Kinder 3 bis 36 Monate alt
In der Zeit vor dem Konjugatimpfstoff hatten etwa 3 bis 5% der Kinder im Alter von 3 bis 36 Monaten mit einer fiebrigen Erkrankung (Temperatur > 38,5° C) und ohne lokalisierte Besonderheiten (d. h. Fieber ohne Ursprung) eine okkulte Bakteriämie. Im Gegensatz dazu sahen Kinder > 36 Monate mit Bakteriämie fast immer krank aus und hatten einen identifizierbaren (d. h. nicht-okkulten) Infektionsherd. Vor der Einführung der routinemäßigen Konjugat-Immunisierung wurde die Mehrzahl (80%) der okkulten Bakteriämien durch Streptococcus pneumoniae verursacht. Ein kleinerer Prozentsatz (10%) wurde durch Haemophilus influenzae Typ b, und ein noch kleinerer Anteil (5%) von Neisseria meningitidis verursacht.
Derzeit hat die in den USA und Europa routinemässige Impfung von Säuglingen mit Polysaccharid-Konjugat-Impfstoffen gegen S. pneumoniae und H. influenzae Typ bH. influenzae Typ-B-Infektionen beseitigt (> 99%) und invasive S. pneumoniae-Infektionen wesentlich reduziert (≥ 70% insgesamt und ≥ 90% Impfstofftyp). Somit ist in dieser Altersgruppe die okkulte Bakteriämie selten geworden, außer bei gering immunisierten oder nicht immunisierten Kindern und bei Kindern mit Immunschwäche.
Trotz der gesunkenen Infektionsraten ist das Risiko invasiver bakterieller Infektionen (IBI) bei Kleinkindern mit Fieber ohne erkennbare Ursache oder okkulter Bakteriämie immer noch besorgniserregend (1). IBI werden in der Regel als Sepsis, Meningitis, und Harnwegsinfektion (HWI) definiert, umfassen aber auch septische Arthritis und Osteomyelitis. In einer prospektiven Studie an 203 zuvor gesunden 3- bis 24-monatigen Kindern mit hohem Fieber (≥ 40,5° C) ohne Ursache, von denen 99% mindestens eine Dosis eines Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs erhalten hatten, wurde bei 3% eine Bakteriämie und bei 12% entweder eine Harnwegsinfektion oder eine Pneumonie diagnostiziert (1). Solche Infektionen könnten durch Früherkennung und Behandlung der Bakteriämie minimiert werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine IBI entwickelt, hängt von der Ursache ab: 7 bis 25% bei einer durch H. influenzae-Typ-B verursachten Bakteriämie und 4 bis 6% bei einer durch S. pneumoniae verursachten Bakteriämie.
Kinder < 3 Monate alt
Im Gegensatz dazu haben fiebrige Säuglinge im Alter von < 3 Monaten weiterhin ein höheres Risiko für IBI als ältere Säuglinge, etwa 8 bis 10%. In der Vergangenheit wurden IBI bei jungen Säuglingen m Alter von < 3 Monaten häufiger durch beta-hämolytisches Streptococcus der Gruppe B, S. pneumoniae und H. influenzae-Typ-B verursacht. Jedoch hat die Chemoprophylaxe während der Wehen bei schwangeren Frauen, die mit beta-hämolytischem Streptococcus der Gruppe B kolonisiert sind, den frühen Ausbruch (Infektion tritt bei Alter von < 7 Tagen auf) einer Streptokokken-Erkrankung der Gruppe B um > 80% reduziert (2). Darüber hinaus hat die routinemäßige Konjugat-Immunisierung die Kolonisierung bei älteren Geschwistern, die gegen S. pneumoniae und H. influenzae-Typ-B immunisiert sind, verringert, so dass auch die durch diese Organismen verursachte IBI-Rate zurückgegangen ist (Herdenimmunität). Schließlich könnten auch Verbesserungen der Lebensmittelsicherheit die Infektionsrate mit Listeria monocytogenes bei Kleinkindern verringert haben.
Bemerkenswert ist, dass ein später Ausbruch (Infektion tritt auf, wenn > 7 Tage alt) einer Infektion mit Streptokokken der Gruppe B nicht durch Chemoprophylaxe während der Wehen betroffen ist und andere schwere bakterielle Erkrankungen wie Harnwegsinfektion (am häufigsten verursacht durch Escherichia coli) sowie gelegentlich Fälle von Salmonella und Staphylococcus aureus -Bakteriämie weiterhin wichtige Ursachen sind für Fieber ohne erkennbare Ursache bei körperlicher Untersuchung bei Säuglingen < 3 Monaten.
Die derzeitigen Raten von Bakteriämie bei fiebrigen Säuglingen im Alter von 8–60 Tagen liegen eher bei 2–5%, während sie in der Vergangenheit bei 8–10% lagen (3), und ein größerer Anteil ist auf Harnwegsinfektionen zurückzuführen als auf Meningitis oder undifferenzierte Bakteriämie.
Allgemeine Literatur
1. Gangoiti I, Zubizarreta A, Elgoibar B, Mintegi S; Infectious Diseases Working Group, Spanish Society of Pediatric Emergencies (SEUP): Occult Bacteremia in Young Children with Very High Fever Without a Source: A Multicenter Study. Pediatr Infect Dis J 39(12):e462-e464, 2020. doi: 10.1097/INF.0000000000002891
2. Nanduri SA, Petit S, Smelser C, et al: Epidemiology of Invasive Early-Onset and Late-Onset Group B Streptococcal Disease in the United States, 2006 to 2015: Multistate Laboratory and Population-Based Surveillance. JAMA Pediatr 173(3):224-233, 2019. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.4826
3. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Symptome und Beschwerden
Das Hauptsymptom einer okkulten Bakteriämie ist Fieber. Bei Säuglingen im Alter von < 3 Monaten ist hohes Fieber definiert als eine Temperatur von ≥ 39° C oder, gemäß neueren Leitlinien, ≥ 38,0° C (1).
Per definitionem werden Kinder mit einem offensichtlichen Fokus (z. B. Husten, Atemnot und Rasselgeräusche können auf eine Pneumonie, Hautrötungen auf eine Zellulitis oder septische Arthritis hinweisen) ausgeschlossen (d. h. weil ihre Erkrankung nicht okkult ist).
Toxische Symptome (z. B. Schlaffheit und Teilnahmslosigkeit, Lethargie, Zeichen einer schlechten Durchblutung, Zyanose und deutliche Hypo- oder Hyperventilation) sind Zeichen für eine Sepsis oder einen septischen Schock. Eine Bakteriämie bei solchen Kindern wird auch nicht als okkult bezeichnet oder Fieber ohne Ursache. Die Unterscheidung zwischen einer frühen Sepsis und einer okkulten Bakteriämie kann jedoch schwierig sein.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Diagnose
Blutkultur
Urinkultur und Urinalysis
Komplettes und differenziertes Blutbild
Entzündungsmarker im Serum (C-reaktives Protein [CRP], Procalcitonin [PCT])
Je nach Alter und klinischen Umständen Lumbalpunktion zur Untersuchung des Liquors
Die Diagnose einer Bakteriämie erfordert Blutkulturen; idealerweise werden zwei Proben entnommen, und zwar aus zwei verschiedenen Stellen, um falschpositive Ergebnisse zu minimieren, die aus Schadstoffen auf der Haut zustanden resultieren. Testergebnisse sollten innerhalb von 24 h zur Verfügung stehen.
Die Empfehlungen für Tests und die Auswahl der Tests variieren je nach Alter, Temperatur und klinischem Erscheinungsbild; Ziel ist es, die Anzahl der Tests zu minimieren, ohne eine IBI zu verpassen. Kinder, die Anzeichen für eine Fokalinfektion aufgrund der Anamnese oder der körperlichen Untersuchung zeigen, werden basierend auf diesen Befunden untersucht.
Wenn verfügbar, sind diagnostische Schnelltests für Enteroviren, das Respiratory-Syncytial-Virus und das Influenza-Virus (z. B. Atemwegsviren-PCR-Panels) bei der Beurteilung von Säuglingen im Alter von > 30 Tagen mit Fieber ohne offensichtliche Ursache nützlich, da Säuglinge, deren Testergebnisse für diese Viren positiv sind, wahrscheinlich Fieber haben, das von diesem Virus herrührt, und nur wenige oder keine weiteren Tests für IBI benötigen. Es gibt auch Schnelltests für andere Viren, aber diese sind nicht ausreichend untersucht worden, um die Verwendung ihrer Ergebnisse zur Änderung der Tests für IBI zu rechtfertigen. Nicht alle Studien haben ergeben, dass eine Virusinfektion das Risiko von IBI verringert, insbesondere bei Säuglingen im Alter von < 30 Tagen.
Bei Säuglingen mit IBI zeigt das Blutbild in der Regel eine erhöhte Leukozytenzahl, aber die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ist prädiktiver. Wenn sie erhöht sind, deuten auch die Entzündungsmarker CRP und PCT auf eine IBI hin. Die Kombination aus Fieber, erhöhtem ANC, erhöhtem CRP und erhöhtem PCT wurde als Entscheidungshilfe (für die Krankenhauseinweisung und die Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln) für ansonsten gesunde, reife Neugeborene im Alter von 8–60 Tagen, die Fieber haben, verwendet (1, 2, 3).
Kinder 3 bis 36 Monate alt
Es ist wichtig zu beachten, dass jedes fiebrige Kind, unabhängig von der Immunisierungshistorie, das schwer krank oder toxisch erscheint, eine vollständige klinische und Laborauswertung benötigt (Blutbild mit Differential, Blutkulturen, Urinkulturen, Lumbalpunktion und in den meisten Fällen Einweisung ins Krankenhaus mit empirischer antimikrobieller Therapie). Nicht immunisierte, unterimmunisierte und immunkompromittierte fiebrige Säuglinge in dieser Altersgruppe sind anfälliger für IBI als ihre Altersgenossen und benötigen in der Regel die gleiche umfassende klinische und labortechnische Untersuchung für IBI und empirische Antibiotika. Bei Kindern mit Dyspnoe oder niedriger Sauerstoffsättigung sollte auch ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden.
Bei den bisherigen immunisierten fiebrigen Kindern im Alter von 3 bis 36 Monaten, die gesund erscheinen (nicht toxisch), ist das Risiko einer Bakteriämie jetzt so niedrig wie oder sogar niedriger als die Rate der falsch-positiven Blutkulturen durch Hautverunreinigungen, was viele Experten dazu bringt auf Blutkulturen bei diesen Kindern zu verzichten. Eine Urinanalyse mit mikroskopischer Untersuchung und Urinkultur wird jedoch typischerweise empfohlen, zusätzliche Laboruntersuchungen (z. B. Blutbild, Röntgenthorax) jedoch nicht. Obwohl die überwiegende Mehrheit dieser Kinder eine virale Infektion hat, wird eine kleine Anzahl von gesund aussehenden Kinder früh SBI haben, daher sollten Betreuer angewiesen sein, die Symptome der Kinder zu überwachen, Antipyretika zu geben, und den Anweisungen des Arztes in 24 bis 48 h zu folgen (durch Besuch oder Telefon je nach den Umständen und der Zuverlässigkeit der Betreuer). Bei Kindern, deren Zustand sich verschlimmert oder die fiebrig bleiben, sollten Tests durchgeführt werden (z. B. Blutbild mit Differential, Blutkulturen, möglicherweise Röntgenthorax oder Lumbalpunktion).
Kinder < 3 Monate alt
Toxisch erscheinende oder schwer krank erscheinende Kinder erfordern eine sofortige klinische Bewertung, die Sammlung von Blut, Urin und Kulturen von Rückenmarksflüssigkeit sowie Hospitalisierung für empirische Antibiotikatherapie. Anders als bei älteren Säuglingen, lässt sich bei denen, die < 3 Monate alt sind und ein nicht-toxisches klinisches Erscheinungsbild aufweisen, eine Untersuchung nicht routinemäßig aufschieben.
Algorithmen wurden entwickelt, um die Auswertung bei Kleinkindern in dieser Altersgruppe zu erleichtern. Ältere Algorithmen (z. B. die Rochester-Kriterien) beruhen auf einer Kombination von klinischen und Laborkriterien, die eher willkürlich entwickelt und an großen Serien fiebriger, ansonsten gesunder Säuglinge getestet wurden. Diese Algorithmen hatten eine mäßige diagnostische Sensitivität für IBI (90–95%) und, was noch wichtiger ist, einen sehr hohen negativen Vorhersagewert (97–99%). So konnten sie vorhersagen, bei welchen Säuglingen das Risiko einer IBI gering war, sodass sie ohne Krankenhausaufenthalt oder antimikrobielle Mittel sicher überwacht werden konnten. Der Vorteil dieser Algorithmen war ihre Einfachheit; der Nachteil war die relativ geringe Spezifität für IBI, was bedeutete, dass viele Kinder ohne IBI dennoch mit antimikrobiellen Mitteln behandelt wurden. Außerdem wurden diese Algorithmen in einer Zeit entwickelt, in der höhere Raten an okkulten Bakteriämien und bakterieller Meningitis auftraten, also vor dem Beginn der routinemäßigen Konjugatimpfung, sodass sie in der heutigen Zeit möglicherweise nicht mehr so genau sind.
Es wurden neuere Algorithmen zur Erkennung von IBI entwickelt, die sich auf Vorhersageregeln stützen, die auf Daten beruhen, die mit ausgefeilten statistischen Modellierungstechniken analysiert wurden, und die die sich verändernde Epidemiologie bakterieller Infektionen bei Säuglingen berücksichtigen (d. h., ein größerer Anteil der Bakteriämien in einer geimpften Patientenpopulation ist auf Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli und nicht auf Pneumokokkeninfektionen zurückzuführen). Es wurde erwogen, den Schwerpunkt stärker auf die Sensitivität und Spezifität der Diagnose zu legen, um möglichst genaue Diagnosen zu stellen und unnötige Behandlungen von Säuglingen ohne IBI zu vermeiden. Schließlich tragen die neueren Algorithmen den Fortschritten bei diagnostischen Tests und der Erregeridentifizierung Rechnung. Ein Vorteil ist die erhöhte Sensitivität für IBI; ein erheblicher Nachteil ist die deutlich erhöhte Komplexität der klinischen Leitlinien für die Entscheidungsfindung.
Viele pädiatrische Krankenhäuser in den Vereinigten Staaten verwenden diese neueren Algorithmen. In den Leitlinien der American Academy of Pediatrics 2021 für die Beurteilung und Behandlung von ansonsten gesunden fiebrigen Säuglingen im Alter von 8–60 Tagen werden die Kinder in drei altersbasierte Algorithmen eingeteilt: Säuglinge im Alter von 8–21 Tagen, Säuglinge im Alter von 22–28 Tagen und Säuglinge im Alter von 29–60 Tagen (1).
Neue Definitionen für anomale Entzündungsmarker helfen Klinikern auch bei der Entscheidung über eine Krankenhauseinweisung, die Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln oder beides (1, 2, 3). Die Definition von hohem Risiko umfasst Patienten mit folgenden Merkmalen (1, 2, 3):
Anomalien des Liquors
Fieber ≥ 38,0° C
CRP > 2 mg/dl (> 20 mg/l)
PCT > 0,5 ng/ml (> 0,5 mcg/l)
ANC > 4000/Mikroliter (> 4 × 109/l) in Verbindung mit PCT oder > 5200/Mikroliter (> 5,2 × 109/l), wenn Serum-PCT nicht verfügbar ist
Literatur zur Diagnose
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
2. Kuppermann N, Mahajan P, Dayan PS: Fever, Absolute Neutrophil Count, Procalcitonin, and the AAP Febrile Infant Guidelines. Pediatrics151(2):e2022059862, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-059862
3. Yaeger JP, Richfield C, Schiller E, et al: Performance of AAP Clinical Practice Guideline for Febrile Infants at One Pediatric Hospital. Hosp Pediatr 13(3):e47-e50, 2023. doi: 10.1542/hpeds.2022-006820
Behandlung
Antibiotika (empirisch, für ausgewählte Patienten mit noch ausstehenden Kultur-Ergebnissen sowie für Patienten mit positiven Kulturen)
Antipyretika bei Beschwerden
Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (wegen des erhöhten Verlustes bei Fieber und möglicher Anorexie); orale Hydratation, wenn möglich, parenterale, wenn nicht
Kinder, die antibiotisch behandelt werden, bevor eine Bakteriämie mit einer Blutkultur bestätigt wurde, scheinen weniger fokale Infektionen zu haben. Die Datenlage ist aber diesbezüglich unsicher. Die allgemeine Inzidenz einer Bakteriämie ist niedrig. Würden jedoch alle Kinder, die untersucht werden, empirisch behandelt, würden viel zu viele eine unnötige Behandlung erhalten. Wie oben erwähnt, variiert die Behandlung nach Alter und anderen klinischen Faktoren.
Unabhängig vom Alter werden alle Kinder innerhalb von 24 Stunden entweder bei einer erneuten klinischen Visite oder, bei ausgewählten Kindern je nach Alter und klinischen Umständen, durch einen Telefonanruf neu beurteilt. Kinder mit persistierendem Fieber oder positiven Blut- oder Urinkulturen, die noch nicht behandelt wurden, erhalten erneute Kulturen und werden stationär aufgenommen, um sie auf eine mögliche Sepsis zu untersuchen und eine parenterale Antibiotikabehandlung einzuleiten. Wenn neue Zeichen einer Fokalinfektion bei erneuter Untersuchung auftauchen, richten sich Evaluation und Therapie nach den Befunden.
Kinder 3 bis 36 Monate alt
Es werden Antipyretika in gewichtsbezogener Dosierung verabreicht. Antibiotika werden nicht gegeben, es sei denn Kulturen sind positiv. Bei Harnwegsinfektion können gesund aussehende Kinder orale Antibiotika für pädiatrische Harnwegsinfektion erhalten; andere (z. B. solche, die kränker erscheinen, oder solche, bei denen eine adäquate Nachsorge nicht gewährleistet ist) müssen möglicherweise für parenterale Antibiotika aufgenommen werden.
Kinder < 3 Monate alt
Die Leitlinien der American Academy of Pediatrics von 2021 empfehlen, dass alle febrilen Säuglinge im Alter von 8–21 Tagen, die auf IBI untersucht werden, stationär aufgenommen werden und parenterale antimikrobielle Mittel erhalten sollten, und dass diejenigen mit Risikofaktoren für eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) ebenfalls parenterales Aciclovir erhalten sollten (1).
Die Leitlinien sehen vor, dass eine diagnostische Lumbalpunktion sowie Blut- und Urinkulturen durchgeführt werden sollten und dass auch bei einem routinemäßigen Krankenhausaufenthalt Entzündungsmarkerwerte bestimmt werden sollten.
Bei Säuglingen im Alter von 22–60 Tagen, basieren die Entscheidungen über stationäre oder häusliche Pflege und die Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln oder die Behandlung in der Erwartungsphase auf auffälligen Urinanalysen, Entzündungsmarkern und, falls durchgeführt, auf den Ergebnissen einer Lumbalpunktion.
Die derzeitigen klinischen Leitlinien werden wahrscheinlich weiterhin angepasst werden, wenn sich die Wahrscheinlichkeit von IBI und die Epidemiologie der Ursachen von IBI ändern und wenn mehr Daten über die Prädiktoren von IBI auf der Grundlage von Kombinationen klinischer und labortechnischer Marker vorliegen.
Literatur zur Therapie
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Clinical Practice Guideline: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Wichtige Punkte
Bei fiebrigen Säuglingen und Kleinkindern im Alter von < 36 Monaten, die angemessen mit H. influenzae-Typ-B und Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffen adäquat immunisiert wurden, gut aussehen und keine offensichtlichen Infektionsherde aufweisen, ist es unwahrscheinlich, dass eine okkulte Bakteriämie oder eine invasive bakterielle Infektion (IBI; z. B. Sepsis, Meningitis) vorliegt.
Verwenden Sie Blutkulturen (2 Proben von zwei unterschiedlichen Stellen), um okkulte Bakteriämie bei ausgewählten fiebrigen Kinder zu diagnostizieren.
Alle fiebrigen Säuglinge im Alter von < 36 Monaten sollten mittels Urinanalyse und Urinkultur auf Harnwegsinfektionen (HWI) untersucht werden, da HWI heute die häufigste Ursache für fiebrige Infektionen sind.
Toxisch-erscheinende Kinder (und vielleicht alle fiebrigen Kinder < 1 Monat) erfordern auch Kulturen von Blut und Rückenmarksflüssigkeit und Hospitalisierung für eine empirische Antibiotika-Therapie.
Bei Kindern im Alter von 3 bis 36 Monaten mit einer Temperatur ≥ 39° C und die in geeigneter Weise immunisiert worden sind, sind bei denjenigen, die gesund erscheinen außer Urinkultur keine anderen Tests angegeben; andere sollten Tests auf der Basis von klinischen Befunden und anderen Umständen erhalten (z. B. schnelle virale Tests für Influenza-Virus, Respiratory-Syncytial-Virus und Enterovirus in den entsprechenden Jahreszeiten).
Bei Säuglingen im Alter von < 3 Monaten mit einer Temperatur ≥ 38° C schließt ein gutes klinisches Erscheinungsbild eine IBI nicht vollständig aus. Daher sind bei allen Säuglingen dieser Altersgruppe Untersuchungen wie Urinanalyse, Gesamtblutbild mit Differenzialdiagnose, Blut- und Urinkulturen, Lumbalpunktion (vor allem bei den jüngsten Säuglingen), C-reaktives Protein im Serum und, falls verfügbar, Procalcitonin im Serum (und eventuell ein Schnelltest auf Influenza-Virus, respiratorisches Syncytial-Virus und Enterovirus oder PCR-Panel) angezeigt.
