Pubertas praecox bezeichnet den Beginn der Geschlechtsreife vor dem Durchschnittsalter. Die Diagnose wird durch den Vergleich mit Bevölkerungsstandards, Röntgenaufnahmen von linker Hand und Handgelenk (zur Beurteilung der Skelettreife und zur Erkennung eines schnelleren Knochenwachstums) sowie durch Bestimmung von Gonadotropinen, gonadalen Steroiden und Nebennierensteroiden gestellt. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.
Bei Mädchen ist der 1. pubeszente Meilenstein typischerweise die Brustentwicklung (Thelarche), schon bald gefolgt von der Schambehaarung (Pubarche) und Achselbehaarung und später von der ersten Periode (Menarche), die traditionell 2 bis 3 Jahre nach der Thelarche auftritt.
Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale
Die Balken bezeichnen die Normalverteilungen. |
Bei Jungen ist der erste pubeszente Meilenstein typischerweise das Hodenwachstum, gefolgt vom Peniswachstum und dem Erscheinen der Scham- und Achselbehaarung.
Pubertät - Entwicklung der männlichen Geschlechtsmerkmale
Balken zeigen die Normbereiche an. Es steht kein Mittel für eine Veränderung des Habitus zur Verfügung. |
Bei beiden Geschlechtern wird das Erscheinen der Schambehaarung und Achselbehaarung Adrenarche genannt. Die Adrenarche kann bei etwa 10% der Kinder vor der Gonadarche auftreten (vorzeitige Adrenarche). Obwohl Gonadarche und Adrenarche möglicherweise überlappende Zeichen haben, werden sie unabhängig voneinander geregelt.
Die Definition der Pubertas praecox liegt traditionell bei Mädchen vor 8. Lebensjahr oder bei Jungen vor dem 9. Lebensjahr. Die derzeitige Definition hängt jedoch von verlässlichen Bevölkerungsstandards für den Beginn der Pubertät ab (d. h. wann die pubertären Merkmale eintreten); da der Beginn in den USA vor allem bei Frauen immer früher eintritt, werden diese traditionellen Standards neu bewertet. Die Brustentwicklung entwickelt sich zunehmend in jüngeren Altersstufen. Dieser Trend spiegelt die Adipositas-Epidemie wider, wobei ein höherer Body-Mass-Index (> 85. Perzentil) mit einer früheren Thelarche assoziiert ist.
Auch ethnische Unterschiede können eine Rolle spielen. So werden frühe Brustveränderungen bei einem höheren Prozentsatz schwarzer Mädchen (23,4% im Alter von 7 Jahren, 42,9% im Alter von 8 Jahren) im Vergleich zu weißen Mädchen (10,4% im Alter von 7 Jahren, 18,3% im Alter von 8 Jahren) und hispanischen Mädchen (14,9% im Alter von 7 Jahren, 30,9% im Alter von 8 Jahren) festgestellt (1). Die untere Grenze der normalen Pubertät könnte bei weißen Mädchen bei 7 Jahren und bei schwarzen Mädchen bei 6 Jahren liegen, aber das ist nach wie vor umstritten. Das durchschnittliche Alter für die Brustentwicklung beträgt ungefähr 9,5–10 Jahre für hellhäutige Mädchen und 8,5–9 Jahre für dunkelhäutige Mädchen (Bereich: 8–13 Jahre). Das Durchschnittsalter für den Schamhaarwuchs beträgt bei schwarzen Mädchen 9,5 Jahre und bei weißen Mädchen 10,5 Jahre. Allerdings sank das Alter der Menarche nicht so drastisch, mit einer durchschnittlichen Abnahme von nur 3 Monaten in den letzten 30 Jahren (Durchschnittsalter 11,5 Jahre bei dunkelhäutigen Mädchen und 12,5 Jahre bei hellhäutigen Mädchen). Diese Befunde lassen darauf schließen, dass die Richtwerte für die Beurteilung von Krankheiten, die eine Pubertas praecox verursachen können, bei Kindern, die ansonsten gesund sind und ihre volle Erwachsenengröße erreichen sollten, nachsichtiger beurteilt werden können.
Allgemeine Literatur
1. Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC, et al. Pubertal assessment method and baseline characteristics in a mixed longitudinal study of girls. Pediatrics. 2010;126(3):e583-e590. doi:10.1542/peds.2009-3079
Klassifikation der Pubertas praecox
Pubertas praecox kann in zwei Typen unterteilt werden:
Gonadotropin-freisetzendes-Hormon (GnRH)-abhängig (zentrale Pubertas praecox)
GnRH-unabhängig (periphere Sexualhormoneffekte)
Die GnRH-abhängige Pubertas praecox ist insgesamt häufiger und 5- bis 10-mal häufiger bei Mädchen. Bei der GnRH-abhängigen Pubertas praecox wird die Hypothalamus-Hypophysen-Achse aktiviert und führt zu einer Vergrößerung und Reifung der Gonaden, der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und der Spermatogenese oder Oogenese.
Die GnRH-unabhängige Pubertas praecox ist viel weniger häufig. Die sekundären Geschlechtmerkmale entwickeln sich aufgrund hoher zirkulierender Östrogen- und Androgen-Spiegel ohne Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse.
Die Pubertas praecox kann auch danach klassifiziert werden, ob eine Gonadarche oder Adrenarche vorkommt. Bei Mädchen schließt die Gonadarche das Brustwachstum, eine Veränderung des Körperstatus, Wachstum von Uterus und schließlich eine Menarche ein. Bei Jungen besteht die Gonadarche in einem Hodenwachstum, Peniswachstum, das erste Erscheinen der Schamhaare, Gesichts- und Achselbehaarung, verändertem Körpergeruch und fettiger Gesichtshaut und Akne. Adrenarche für Mädchen und Jungen umfasst die Entwicklung der Körperbehaarung, Körpergeruch und Akne.
Eine unvollständige oder nicht anhaltende Pubertätsentwicklung ist häufig, am häufigsten als isolierte vorzeitige Thelarche oder Adrenarche. Mädchen mit vorzeitiger Thelarche zeigen typischerweise während der ersten 2 Lebensjahre Brustentwicklung, aber diese Veränderung wird nicht von pubertären Hormonspiegeln, Menarche, fortgeschrittenem Knochenalter auf Röntgenaufnahmen, Androgen-Effekten oder Wachstumsbeschleunigung begleitet. Eine isolierte vorzeitige Adrenarche ist ebenfalls nicht mit einer progressiven Pubertätsentwicklung verbunden.
Kinder mit vorzeitiger Adrenarche können Anzeichen einer adrenalen Androgenproduktion aufweisen (z. B. Schambehaarung, Akne, Körpergeruch), die langsam fortschreiten, ohne Beschleunigung des linearen Wachstums. Eine vorzeitige Adrenarche kann mit der späteren Entwicklung des PCO-Syndroms in der Adoleszenz assoziiert sein.
Ätiologie der Pubertas praecox
GnRH-abhängige Pubertas praecox
Bei den meisten betroffenen Mädchen kann keine spezifische Ursache identifiziert werden. Beim Fehlen spezifischer Symptome oder Anzeichen von Erkrankungen des Zentralnervensystems hängt die Wahrscheinlichkeit einer intrakraniellen Anomalie von jüngerem Alter bei Beginn der Pubertät (< 6 Jahre bei Mädchen) und dem Geschlecht des Kindes (häufiger bei Jungen) ab.
Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit, dass betroffene Jungen eine identifizierbare Schädelpathologie aufweisen, größer als bei Mädchen (13% gegenüber 2% in einer Studie mit 205 Kindern) (1). Diese Ursachen schließen intrakranielle Tumoren, speziell Tumoren des Hypothalamus oder Tumoren der Zirbeldrüse, einschließlich Hamartome, Gliome, Germinome und Adenome, ein.
Auch die Neurofibromatose und andere seltene Krankheiten konnten mit einer Pubertas praecox in Verbindung gebracht werden.
Eine GnRH-abhängige Pubertas praecox kann auch durch iatrogene Ursachen entstehen (z. B. Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie bei Krebs).
Eine Familienanamnese mit GnRH-abhängiger Pubertas praecox ist ein weiterer Risikofaktor. Bislang wurden Mutationen in mehreren Genen identifiziert, aber die Tests stecken noch in den Kinderschuhen.
GnRH-unabhängige Pubertas praecox
Die Ätiologie der GnRH-unabhängigen Pubertas praecox hängt vom vorherrschenden Sexualhormoneffekt (östrogen oder androgen) ab und die körperlichen Veränderungen sind oft deutlich diskordant von der normalen pubertären Entwicklung.
Östrogene Effekte werden am häufigsten durch follikuläre Ovarialzysten verursacht; andere Ursachen schließen Granulosazelltumoren und das McCune-Albright-Syndrom (eine Trias aus follikulären Zysten, polyzystischer, fibröser Dysplasie und Café-au-lait-Flecken) ein.
Nebennierenenzymdefekte, insbesondere kongenitale adrenale Hyperplasie, sind die häufigste pathologische Form des Androgenexzesses bei Kindern beider Geschlechter.
Weitere Ursachen für die GnRH-unabhängige Pubertas praecox bei Jungen sind die familiäre männliche Gonadotropin-unabhängige Vorzeitigkeit (aufgrund einer aktivierenden Mutation des Gens für luteinisierende Hormon[LH]-Rezeptoren), Testosteron-produzierende Hodentumore, seltene ektopische beta-humane Choriongonadotropin (beta-hCG) Produktion durch bestimmte Tumore (aufgrund der Aktivierung von LH-Rezeptoren im Hoden) und gelegentlich das McCune-Albright-Syndrom.
Hinweis zur Ätiologie
1. Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al: Neuroimaging in 205 consecutive Children Diagnosed with Central Precocious Puberty in Denmark. Pediatr Res 93(1):125-130, 2023. doi: 10.1038/s41390-022-02047-2
Symptome und Zeichen der Pubertas praecox
Die physikalischen Veränderungen sind typischerweise diejenigen der normalen Pubertät für ein Kind dieses Geschlechts, mit Ausnahme des Ausbruchsalter.
Bei Mädchen entwickelt sich die Brust, und Schambehaarung, Achselbehaarung oder beides. Mädchen können anfangen zu menstruieren.
Bei Jungen erscheint die Gesichts-, Achsel- und Schambehaarung und der Penis wächst in Abhängigkeit von der Ätiologie mit oder ohne Vergrößerung der Hoden.
Körpergeruch, Akne und Verhaltensänderungen können sich bei beiden Geschlechtern entwickeln.
Pubertäres Größenwachstum tritt bei beiden Geschlechtern auf (frühe bis mittlere Pubertät bei Mädchen, mittlere bis späte Pubertät bei Jungen), ein vorzeitiger Verschluss der Epiphysenfugen führt aber zu Kleinwuchs. Eine ovarielle oder testikuläre Vergrößerung ist bei der Pubertas praecox üblich, kommt aber bei der isolierten frühzeitigen Adrenarche selten vor.
Diagnose der Pubertas praecox
Knochenalter-Röntgenaufnahmen
Hormonstatus im Serum
Möglicherweise Beckensonographie und Magnetresonanztomographie des Gehirns
Die Diagnose der Pubertas praecox ist klinisch. Röntgenbilder der linken Hand und des Handgelenks werden gemacht, um ein beschleunigtes Knochenwachstums als Ursache des Geschlechtshormon-Effekts zu beurteilen. Sofern Anamnese und Untersuchung auf eine Anomalie hindeuten, ist keine weitere Abklärung für Kinder mit pubeszenten Meilensteinen notwendig, die sich innerhalb der Durchschnittswerte der Bevölkerung befinden. Mädchen und Jungen mit isolierter frühreifer Adrenarche und Mädchen mit frühreifer Thelarche erfordern auch erfordern ebenfalls keine weitere Abklärung, solange die Röntgenbilder zeigen, dass die Skelettreifung nicht beschleunigt ist.
Wenn eine weitere Evaluation erforderlich ist, sollten Bluttests gemäß der vorliegenden Merkmale ausgewählt werden. Bei Patienten, die hauptsächlich androgene Wirkungen haben, sind die nützlichsten Anfangstests die Messung des gesamten Testosterons, des Dehydroepiandrosteronsulfats, des 17-Hydroxyprogesterons und des luteinisierenden Hormons (LH); alle sollten mit hochempfindlichen Assays, die für pädiatrische Patienten entwickelt wurden, und vorzugsweise am Morgen gemessen werden. Die Messung des morgendlichen LH-Spiegels ist der beste biochemische Eingangstest für die Diagnose einer GnRH-abhängigen Pubertas praecox, wobei Werte > 0,2 bis 0,3 mIU/L (> 0,2 bis 0,3 Einheiten/L) je nach Test als pubertär (1) gelten. Für Patienten, die nur östrogene Effekte haben, umfassen die nützlichsten Screenings für Mädchen ultrasensitives LH und Östradiol und für Jungen LH, Beta-Choriongonadotropin und Östradiol. Der Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ist nur bedingt geeignet, um Kinder mit GnRH-abhängiger Pubertas praecox von nicht-progressiven Varianten zu unterscheiden.
Becken- und Nebennierensonographie können nützlich sein, falls einer der Steroidspiegel erhöht ist. Eine MRT des Gehirns kann durchgeführt werden, um intrakranielle Anomalien bei Frauen < 6 Jahre, bei Männern mit GnRH-abhängiger Frühpubertät oder bei allen Kindern mit GnRH-abhängiger Pubertas praecox, die zentrale Symptome (z. B. Kopfschmerzen, Sehstörungen) aufweisen, auszuschließen.
Ein GnRH-Stimulationstest kann in Erwägung gezogen werden, um eine GnRH-abhängige Pubertas praecox zu bestätigen, wenn erste Tests im Rahmen einer klinisch fortschreitenden Pubertät nicht schlüssig sind. Früher wurde ein einstündiger Stimulationstest mit dem GnRH-Agonisten Gonadorelin verwendet, weil aber Gonadorelin nicht mehr verfügbar ist, werden andere GnRH-Agonisten wie Leuprorelin eingesetzt. GnRH-Stimulationstests können durchgeführt werden, da ein GnRH-Agonist eine erste stimulierende Wirkung auf die Gonadotropine hat. Leuprolidacetat wird subkutan verabreicht und LH, FSH, Testosteron (nur bei Jungen) sowie Östradiol (nur bei Mädchen) werden nach 0, 1 und 2 Stunden gemessen. 24 Stunden nach der Einnahme von Leuprolid kann Estradiol gemessen werden, um die Sensitivität des Tests zu verbessern (gilt als pubertär, wenn > 50 pg/ml [> 184 pmol/l]) (2).
Bei GnRH-abhängiger Pubertas praecox sind die Gonadotropinreaktionen pubertär, mit stimulierten LH-Spiegeln > 5,00 mI.E./l (> 5 Einheiten/l) als Reaktion auf Leuprolid (1). Bei GnRH-unabhängiger Pubertas praecox sind die Gonadotropin-Antworten auf Leuprolid präpubertär.
Bei familiären Fällen von GnRH-abhängiger Pubertas praecox kann ein Gentest in Erwägung gezogen werden, was jedoch umstritten bleibt.
Literatur zur Diagnose
1. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, et al: Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357-372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation. Clin Endocrinol (Oxf) 73(3):375-381, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x
Behandlung der Pubertas praecox
Bei der GnRH-abhängigen Pubertas praecox, Therapie mit GnRH-Agonisten
Bei GnRH-unabhängiger Pubertas praecox, Androgen oder Östrogen-Antagonisten-Therapie
Selten Tumorexzision
Wenn die pubeszenten Meilensteine nur um bis zu einem Jahr von den allgemeinen Bevölkerungsstandards abweichen, reichen eine erneute Absicherung und regelmäßige Untersuchungen aus. Eine vorzeitige Adrenarche oder Thelarche müssen nicht behandelt werden, aber eine regelmäßige Untersuchung ist notwendig, um die spätere Entwicklung einer Pubertas praecox zu kontrollieren.
GnRH-abhängige Pubertas praecox
Bei der GnRH-abhängigen Pubertas praecox kann die hypophysäre LH- und FSH-Sekretion mit GnRH-Agonisten unterdrückt werden. Die Entscheidung für eine Behandlung mit GnRH-Agonisten hängt vom Alter des Patienten, der Geschwindigkeit der pubertären Entwicklung, der Geschwindigkeit des Größenwachstums und der Geschwindigkeit der Skelettreifung im Röntgenbild des Knochenalters ab. GnRH-Agonisten können zur Erhaltung der Körpergröße im Erwachsenenalter eingesetzt werden, wobei jüngere Kinder (Mädchen < 7 Jahre und Jungen < 9 Jahre) mit einem schnelleren Fortschreiten der pubertären Veränderungen stärker davon profitieren, und um möglicherweise psychosozialen Stress zu lindern (die Datenlage zur potenziellen Wirkung dieser Intervention ist begrenzt). Die Entscheidung, die Behandlung abzubrechen, sollte individuell getroffen werden und etwa in dem Alter erfolgen, in dem Gleichaltrige gleichzeitig die Pubertät durchlaufen.
Die Behandlungsschemata umfassen Leuprolidacetat-Injektionen (subkutan oder i.m.), Triptorelin-Injektionen (i.m.) oder Histrelinimplantate (jährlich gewechselt). Das Ansprechen auf die Behandlung muss alle 3–6 Monate überwacht werden, und die Medikamentendosierung muss entsprechend angepasst werden, in der Regel bis zum Alter von 11 Jahren bei Mädchen und von 12 Jahren bei Jungen (1, 2).
Bei Mädchen mit McCune-Albright-Syndrom wurden Aromatasehemmer wie Letrozol und Anastrozol mit unterschiedlichem Erfolg zur Reduzierung von Estradiol eingesetzt.
GnRH-unabhängige Pubertas praecox
Wenn bei Jungen aufgrund einer familiären männlichen Gonadotropin-unabhängigen Pubertas praecox oder eines McCune-Albright-Syndroms eine GnRH-unabhängige Pubertät vorliegt, können Androgenantagonisten wie Spironolacton die Wirkung des überschüssigen Androgens verbessern. Fungizide wie Ketoconazol vermindern die Testosteron-Spiegel bei Jungen mit familiärer männlicher Gonadotropin-unabhängiger Frühreife.
Falls eine GnRH-unabhängige Pubertas praecox aufgrund eines hormonproduzierenden Tumors (Granulosazelltumoren bei Mädchen, Hodentumor bei Jungen) vorliegt, sollte ein solcher Tumor entfernt werden. Mädchen jedoch sollten regelmäßig auf ein kontralaterales Rezidiv untersucht werden (3, 4).
Literatur zur Behandlung
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Kilberg MJ, Vogiatzi MG: Approach to the Patient: Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 108(8):2115-2123, 2023. doi: 10.1210/clinem/dgad081
3. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
4. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Wichtige Punkte
Unter Pubertas praecox versteht man den Beginn der Geschlechtsreife vor dem bevölkerungsüblichen Durchschnittsalter.
In den meisten Fällen entwickeln sich die sekundären Geschlechtsmerkmale vorzeitig, weil die Hypothalamus-Hypophysen-Achse aktiviert ist (GnRH-abhängige Pubertas praecox); oft ist die Ursache idiopathisch, bei einigen Kindern liegt jedoch eine Anomalie des zentralen Nervensystems vor.
Seltener sind die Ursache hohe Blutspiegel von Östrogenen oder Androgenen (GnRH-unabhängige Pubertas praecox), die durch kongenitale adrenale Hyperplasie oder verschiedene Keimdrüsentumoren verursacht werden.
Die Diagnose wird durch Röntgenaufnahmen des Knochenalters und Messung von LH und Testosteron (bei Jungen) und Östradiol (bei Mädchen) gestellt.
GnRH-abhängige Pubertas praecox wird mit den GnRH-Agonisten Leuprorelin, Triptorelin oder Histrelin behandelt.
GnRH-unabhängige Pubertas praecox wird basierend auf der Ursache behandelt, einschließlich der Gabe von Androgen- oder Östrogen-Antagonisten und der Entfernung von Tumoren.
