11-beta-Hydroxylase-(CYP11B1)-Mangel umfasst die fehlerhafte Produktion von Kortisol, mit einer Ansammlung von Mineralocorticoid-Vorgängern, was zu Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hypertonie und erhöhter Produktion von Nebennieren-Androgenen führt, was in Virilisierung resultiert. Die Diagnose wird durch die Bestimmung von Kortisol, seinen Vorläufern und der Nebennierenandrogene und manchmal auch durch die Bestimmung von 11-Desoxykortisol nach adrenokortikotropem Hormon-Stimulation gestellt. Die Behandlung wird mit Kortikosteroiden durchgeführt (1, 2).
Ein 11-beta-Hydroxylasemangel verursacht ungefähr 5 bis 8% aller Fälle von angeborener Nebennierenhyperplasien. Die Umwandlungen von 11-Deoxycortisol in Kortisol und von Kortikosteron in Desoxycorticosteron sind teilweise blockiert, was resultiert in
Erhöhte Werte des adrenokortikotropen Hormons (ACTH)
Akkumulation von 11-Deoxycortisol (das eingeschränkte biologische Aktivität hat) und Desoxycorticosteron (das mineralokortikoide Aktivität hat)
Überproduktion von Nebennierenandrogenen (Dehydroepiandrosteron [DHEA], Androstendion und Testosteron)
Synthese der Nebennierenhormone
* Enzyme, die durch adrenokortikotropes Hormon (ACTH) stimuliert werden. |
11Beta = 11Beta-Hydroxylase (P-450c11); 17Alpha = 17Alpha-Hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 Lyase (P-450c17); 18 = Aldosteronsynthase (P-450aldo); 21 = 21-Hydroxylase (P-450c21); DHEA = Dehydroepiandrosteron; DHEAS = DHEA-Sulfat; 3β-HSD = 3Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3Beta2-HSD); 17Beta-HSD = 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17Beta-HSD); SCC = Side-Chain Cleavage (P-450scc); SL = Sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Allgemeine Literatur
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Symptome und Beschwerden
Die weiblichen Neugeborenen haben ein intersexuelles Genitale mit einer vergrößerten Klitoris, fusionierten Labien und einem urogenitalen Sinus. Die männlichen Neugeborenen scheinen normal zu sein, aber einige haben einen vergrößerten Penis (siehe auch Adrenaler Virilismus).
Männer und Frauen können später mit einer Pubertas praecox auftreten. Frauen mit einer milderen Erkrankung (nicht klassisch) können normale Genitalien haben und später mit Menstruationsstörungen, Akne und Hirsutismus auftreten.
Eine Salzretention mit Hypernatriämie, Hypertonie und hypokaliämischer Alkalose kann Folge einer erhöhten Mineralocorticoidaktivität aufgrund der erhöhten Deoxycorticosteron-Spiegel sein.
Diagnose
Plasmaspiegel von 11-Deoxycortisol und Nebennieren-Androgenen
Es gibt keine pränatale Diagnostik. Die Diagnose eines 11beta-Hydroxylase-Mangels bei Neugeborenen wird durch erhöhte Plasmaspiegel von 11-Deoxycortisol und Androgenen (DHEA, Androstendion und Testosteron) bestätigt. Die Renin-Aktivität im Plasma wird oft aufgrund der erhöhten mineralokortikoiden Aktivität unterdrückt; dieser Test kann bei älteren Kindern nützlich sein, ist aber bei Neugeborenen weniger zuverlässig. Wenn die Diagnose nicht sicher ist, werden die Spiegel von 11-Desoxykortisol und Nebennieren-Androgenen vor und 60 min nach ACTH-Stimulation bestimmt. Wenn die Ausgangswerte der betroffenen Jugendlichen normal sind, ist eine ACTH-Stimulation notwendig.
Hypertonie tritt bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit CYP11B1 Mangel auf und unterscheidet ihn vom CYP21A2 Mangel, der Hypotonie verursacht. Weil sowohl CYP11B1-Mangel als auch CYP21A2-Mangel erhöhte Werte von 17-Hydroxyprogesteron, das während des routinemäßigen Neugeborenen-Screenings gemessen wird, verursachen kann, sollten bei Patienten mit leicht oder moderat erhöhten Spiegeln von 17-Hydroxyprogesteron die 11-Deoxycortisol-Spiegel gemessen werden. Hypokaliämie kann auftreten, aber nicht bei allen Patienten.
Tipps und Risiken
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Therapie
Kortikosteroidtherapie
Manchmal antihypertensive Therapie
Manchmal rekonstruktive Chirurgie
Die Behandlung des 11beta-Hydroxylase-Mangels besteht in der Substitution von Kortisol, in der Regel durch dreimal täglich oral verabreichtes Hydrokortison, das eine weitere Virilisierung verhindert und den Bluthochdruck bessert, indem es die Spiegel von 11-Desoxykortisol, Desoxykortikosteron und der durch ACTH stimulierten adrenalen Androgene verringert. Im Gegensatz zum CYP21A2-Mangel ist kein Mineralocorticoidersatz erforderlich, weil die Natrium- und Kalium-Homöostase von den Mineralocorticoideffekten von Desoxycorticosteron aufrecht gehalten werden.
Die Reaktion auf die Therapie wird engmaschig kontrolliert, indem man die Serumspiegel von 11-Desoxykortisol und Nebennieren-Androgenen misst und die Wachstumsgeschwindigkeit und Skelettreife misst. Bei hypertonen Patienten soll der Blutdruck regelmäßig gemessen werden. Antihypertonika, wie etwa Kalium-sparende Diuretika oder Kalzium-Kanalblocker, können erforderlich sein.
Bei betroffenen Mädchen müssen eventuell eine Reduktionsplastik der Klitoris und eine Rekonstruktion der Vagina durchgeführt werden. Oft sind noch weitere chirurgische Eingriffe im Erwachsenenalter notwendig. Aber bei entsprechender Vorsorge und Aufmerksamkeit bezüglich psychosozialer Belange kann eine normale Sexualfunktion und Fruchtbarkeit erwartet werden.
Wichtige Punkte
Kinder mit 11-beta-Hydroxylase-Mangel haben eine überschüssige Mineralocorticoidaktivität und erhöhte Nebennieren-Androgene, die Hypertonie, Hypokaliämie und Virilisierung verursachen.
Bei Mädchen äußert sich der Androgenüberschuss in der Regel bei der Geburt durch uneindeutige äußere Genitalien (z. B. Vergrößerung der Klitoris, Verschmelzung der großen Schamlippen, ein urogenitaler Sinus anstelle von eindeutigen Harnröhren- und Vaginalöffnungen); später im Leben können sie eine frühe Pubertät oder Hirsutismus, Oligomenorrhö und Akne haben.
Männliche Säuglinge erscheinen in der Regel normal, können aber später eine vorzeitige Pubertät haben.
Die Diagnose erfolgt mit Steroidhormonspiegeln und manchmal mit ACTH (adrenocorticotropic hormone)-Stimulation.
Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroidersatz und manchmal Antihypertensiva; Frauen benötigen eventuell rekonstruktive chirurgische Eingriffe.
