Am Ende ihrer normalen Lebensdauer (ca. 120 Tage) werden seneszente rote Blutkörperchen (Erythrozyten) aus dem Kreislauf entfernt. Hämolyse ist definiert als ein verfrühter Abbau der Erythrozyten und ihre Lebensdauer ist verkürzt (< 120 Tage). Wenn die Produktion im Knochenmark die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten nicht länger kompensieren kann, führt dies zu einer so genannten unkompensierten hämolytischen Anämie. Ist das Knochenmark noch in der Lage, die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten auszugleichen, wird dieser Zustand als kompensierte hämolytische Anämie bezeichnet.
Ätiologie der hämolytischen Anämie
Die Hämolyse kann klassifiziert werden je nachdem, ob sie Folgendes ist
Extrinsisch: Von einer Quelle außerhalb der roten Zelle; Störungen, die extrinsisch für die Erythrozyten sind, werden üblicherweise erworben.
Intrinsisch: Aufgrund eines Defekts innerhalb der roten Zelle; intrinsische Erythrozytenanomalien (siehe Tabelle Hämolytische Anämien) werden in der Regel vererbt.
Extraerythrozytäre Störungen
Ursachen für Störungen außerhalb der Erythrozyten sind u.a.
Medikamente (medikamenteninduzierte immunhämolytische Anämie, z. B. Chinin, Chinidin, Beta-Lactam-Antibiotika, Methyldopa, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fludarabin), Oxidanzien (oxidative Hämolyse, z. B. Dapson) und intravenöses Immunglobulin
Immunologische Anomalien (z. B. autoimmune hämolytische Anämie, erworbene thrombotische thrombozytopenische Purpura, Transfusionsreaktionen)
Infektionen
Mechanische intravaskuläre Hämolyse (mikroangiopathische hämolytische Anämie, einschließlich thrombotischer Mikroangiopathien, Herzklappenprothese, Marsch-Hämoglobinurie)
Toxine (z. B. Blei, Kupfer, Insektenstiche/Gift)
Thermische Verletzungen
Infektionserreger können eine hämolytische Anämie durch folgende Mechanismen verursachen:
Direkte Wirkung von Toxinen (z. B. Clostridium perfringens)
Invasion und Zerstörung der Erythrozyten durch den Organismus (z. B. Plasmodium-Spezies, Bartonella-Spezies, Babesia-Spezies)
Antikörperproduktion (z. B. Epstein-Barr-Virus, Mykoplasma)
Hämolytisch-urämisches Syndrom (verursacht durch Shigatoxin-produzierendes Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, die zu Endothelschäden und mechanischer Hämolyse führen)
Intraerythrozytäre Anomalien
Zu den den Erythrozyten innewohnenden Defekten, die eine Hämolyse verursachen können, gehören Anomalien in den folgenden Bereichen:
RBC-Membran
Zellstoffwechsel
Hämoglobinstruktur
Zu den Anomalien gehören
Hereditäre Zellmembranstörungen (z. B. hereditäre Sphärozytose)
Erworbene Zellmembranstörungen (z. B. paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)
Störungen des Erythrozytenstoffwechsels (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel)
Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellanämie, Thalassämien, instabile Hämoglobine, d.h. seltene, vererbte Varianten, die Globingene betreffen und die Stabilität und Löslichkeit von Hämoglobin verringern)
Quantitative und funktionelle Veränderungen verschiedener Proteine in der Erythrozytenmembran (Alpha- und Beta-Spectrin, Protein 4.1, F-Actin, Ancyrin) können zur Ausbildung einer hämolytischen Anämie führen.
Hämolytische Anämien
Mechanismus | Störung oder Agens |
|---|---|
Extraerythrozytäre Störungen | |
Immunologische Störungen | Autoimmunhämolytische Anämien
Transfusionsreaktion (Alloantikörper-vermittelt) |
Infektiöse Organismen (direkte Invasion) | Babesia Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum P. malariae P. vivax |
Mechanisches Trauma | Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) Marschhämoglobinurie Herzklappenerkrankungen und mechanische Klappen Ventrikuläre Hilfsmittel Primäre thrombotische Mikroangiopathien (TMA) einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura, atypisches oder komplementvermitteltes hämolytisch-urämisches Syndrom, hämolytisch-urämisches Syndrom (Shigatoxin-vermittelt) Erkrankungen mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie, die häufig als sekundäre TMA angesehen werden, einschließlich Transplantat-assoziierter TMA, HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozyten), Autoimmun-TMA (z. B. assoziiert mit SLE, katastrophalem Antiphospholipid-Syndrom, Sklerodermie-Nierenkrise), arzneimittelinduzierter TMA oder im Zusammenhang mit schwerem Bluthochdruck, Infektionen oder malignen Erkrankungen |
Retikuloendotheliale Hyperaktivität | |
Toxinbildung durch Erreger | Clostridium perfringens Shigatoxin |
Toxine | Verbindungen mit oxidierenden Eigenschaften (z. B. Dapson, Phenazopyridin, Naphthalin) Kupfer (Morbus Wilson) Blei Insektengift Schlangengift |
Thermische Verletzungen | Assoziiert mit Verbrennungen |
Intrinsich intraerythrozytäre Anomalien | |
Erworbene Erythrozytenmembrandefekte | Schwere Hypophosphatämie (Mangel an Adenosin-Triphosphat [ATP]) Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Stomatozytose Spur-cell-Anämie (Akanthozytose) |
Angeborene Erythrozytenmembrandefekte | |
Störungen der Hämoglobinsynthese | Instabile Hämoglobine |
Störungen des Erythrozytenstoffwechsels | Defekte des glykolytischen Signalwegs (z. B. Pyruvatkinasemangel) Defekte des Hexose-Monophosphat-Shunts (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) |
Pathophysiologie der hämolytischen Anämie
Eine Hämolyse kann sein:
Akuttherapie
Chronisch
Episodisch
Eine Hämolyse kann sein:
Extravaskulär
Intravaskulär
Beides
Normaler Erythrozytenabbau
Seneszente Erythrozyten verlieren die Membran und werden von den phagozytischen Zellen des retikuloendothelialen Systems in Milz, Leber und Knochenmark aus dem Kreislauf entfernt. Der Hämoglobinabbau in diesen Zellen erfolgt primär durch das Hämoxygenase-System. Damit verbunden ist die Speicherung und spätere Wiederverwertung von Eisen, die Degradation des Häms zu Bilirubin, das in der Leber zu Bilirubinglucoronid konjugiert und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden wird.
Extravasale Hämolyse
Die meisten pathologischen Hämolysen sind extravasal und treten auf, wenn geschädigte oder abnorme Erythrozyten durch die Milz und die Leber aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Die Hämolyse über eine Zerstörung von geringgradig abnormen oder von mit Wärmeantikörpern beladenen Erythrozyten erfolgt in der Milz. Eine vergrößerte Milz kann zur Sequestration von normalen Erythrozyten führen. Schwer abnorme Erythrozyten oder Erythrozyten, die mit IgG-Antikörpern oder Komplement (C3) beschichtet sind, werden in der Milz und der Leber zerstört, die (aufgrund ihres großen Blutflusses) geschädigte Zellen effizient entfernen können. Bei der extravaskulären Hämolyse zeigt der periphere Abstrich Spherozyten oder bei Kälteagglutininen eine Erythrozytenagglutination, wenn das Blut bei der Entnahme nicht erwärmt wird.
Intravasale Hämolyse
Die intravaskuläre Hämolyse ist ein wichtiger Grund für die vorzeitige Zerstörung der Erythrozyten und tritt auf, wenn die Zellmembran durch eine Reihe verschiedener Mechanismen schwer geschädigt wurde, darunter
Immunphänomene
Direktes Trauma (z. B. Marschhämoglobinurie)
Scherbeanspruchung (z. B. defekte mechanische Herzklappen)
Toxine (z. B. Clostridientoxine, Giftschlangenbiss)
Eine intravaskuläre Hämolyse führt zu Hämoglobinämie, wenn die in das Plasma freigesetzte Hämoglobinmenge die Hämoglobinbindungskapazität des plasmabindenden Proteins Haptoglobin übersteigt, ein Protein, das normalerweise in Konzentrationen von etwa 100 mg/dl (1,0 g/l) im Plasma vorliegt. Durch die intravaskuläre Hämolyse wird also das ungebundene Plasmahaptoglobin reduziert. Bei Hämoglobinämie werden ungebundene Hämoglobindimere in den Harn filtriert und von renalen Tubuluszellen rückresorbiert; eine Hämoglobinurie tritt auf, wenn die Kapazität für die Rückresorption überschritten ist. Eisen wird aus dem katabolisierten Hämoglobin freigesetzt und in den Tubuluszellen an Hämosiderin gebunden; ein Teil des Eisens wird zur Wiederverwertung assimiliert und ein anderer Teil gelangt in den Harn, wenn sich die Tubuluszellen ablösen.
Folgen der Hämolyse
Eine Hyperbilirubinämie (unkonjugiert/indirekt) und ein Ikterus treten auf, wenn der Abbau von Hämoglobin zu Bilirubin die Kapazität der Leber, Bilirubin zu konjugieren und auszuscheiden, übersteigt. Der Bilirubinkatabolismus verursacht erhöhte Werte von Sterkobilin im Stuhl und Urobilinogen im Urin. Gelegentlich kommt es zu Cholelithiasis.
Erhöhte Produktion von Erythropoietin durch die Nieren als Reaktion auf die daraus resultierende Anämie veranlasst das Knochenmark, die Produktion und Freisetzung von Erythrozyten zu beschleunigen, was zu einer Retikulozytose führt.
Symptome und Zeichen der hämolytischen Anämie
Die systemischen Manifestationen hämolytischer Anämien ähneln denen anderer Anämien und umfassen Blässe, Müdigkeit, Schwindel und Schwäche. Skleraler Ikterus und/oder Gelbsucht können auftreten, und die Milz kann vergrößern. Bei vielen Formen der hämolytischen Anämie treten vermehrt Thrombosen auf.
Hämolytische Krisen (akute, schwere Hämolyse) ist selten; sie kann von Schüttelfrost, Fieber, Rücken- und Bauchschmerzen, und Schock begleitet sein. Bei Hämoglobinurie ist der Urin rot oder rot-braun gefärbt.
Diagnose der hämolytischen Anämie
Peripherer Abstrich und Retikulozytenzahl
Serumbilirubin (indirekt), Milchsäuredehydrogenase (LDH) und Haptoglobin
Manchmal Antiglobulintest (Coombs) und/oder Hämoglobinopathie-Screening
Urinanalyse
Der Verdacht auf eine Hämolyse besteht bei Patienten mit Anämie und Retikulozytose. Bei Verdacht auf eine Hämolyse wird ein peripherer Blutausstrich untersucht sowie Serumbilirubin, LDH und Haptoglobin bestimmt. Die peripheren Ausstrich- und Retikulozytenzahlen sind die wichtigsten Tests zur Diagnose der Hämolyse. Ein Antiglobulintest oder ein Hämoglobinopathie-Screening (z. B. Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie [HPLC]) kann helfen, die Ursache der Hämolyse anhand der Ergebnisse der oben genannten Laboruntersuchungen zu ermitteln. Bei einigen Patienten mit einer hämolytischen Anämie steigt die Retikulozytenzahl jedoch aufgrund von Faktoren wie Niereninsuffizienz, Infektionen oder Knochenmarkversagen nicht an, was zu einem hämatologischen Notfall führt. Dieses Ausbleiben des erwarteten Ausgleichs (Retikulozytopenie) macht eine sofortige Transfusionstherapie erforderlich.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Anomalien der Erythrozytenmorphologie weisen oft auf das Vorliegen und die Ursache der Hämolyse hin (siehe Tabelle Veränderungen der Erythrozytenmorphologie bei hämolytischen Anämien). Das Vorhandensein von Sphärozyten im peripheren Abstrich deutet auf eine extravaskuläre Ursache der Hämolyse wie die autoimmune hämolytische Anämie oder hereditäre Sphärozytose hin, während das Vorhandensein von Schistozyten oder anderen fragmentierten Erythrozyten auf eine intravaskuläre Ursache wie die mikroangiopathische hämolytische Anämie (z. B. thrombotische thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom oder Klappenhämolyse). hindeutet. Weitere suggestive Befunde sind erhöhte LDH- und indirekte Bilirubinwerte im Serum, vermindertes Haptoglobin und das Vorhandensein von Urobilinogen im Urin.
Der Haptoglobinspiegel kann aufgrund einer hepatozellulären Dysfunktion sinken und aufgrund einer systemischen Entzündung steigen. Der Verdacht auf eine intravasale Hämolyse besteht bei Vorliegen von Hämosiderin im Urin. Hämoglobin im Urin führt, ebenso wie bei der Hämaturie und Myoglobinurie, zu einem positiven Benzidintest auf Urinteststreifen. Im Gegensatz zur Hämaturie finden sich bei der intravasalen Hämolyse jedoch mikroskopisch keine Erythrozyten im Urin. Freies Hämoglobin führt zu einer rötlich-braunen Verfärbung des Plasmas, die häufig in zentrifugiertem Blut erkennbar ist. Bei Myoglobin ist dies nicht der Fall.
Nachdem eine Hämolyse diagnostiziert wurde, wird die Ätiologie gesucht. Zur Eingrenzung der Differentialdiagnose bei hämolytischen Anämien
Erwägung von Risikofaktoren (z. B. geographische Lage, Genetik, zugrunde liegende Erkrankung)
Untersuchung des Patienten auf Splenomegalie
Führen Sie einen direkten Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) durch, wenn die ersten Laboruntersuchungen keinen Hinweis auf die Ursache ergeben.
Die meisten hämolytischen Anämien verursachen Anomalien in einer dieser Variablen, so dass die Testergebnisse weitere Tests leiten können.
Weitere nützliche Laboruntersuchungen bei der Suche nach dem Grund für die Hämolyse sind:
Quantitative Hämoglobin-Elektrophorese und Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)
Erythrozytenenzymassays
Durchflusszytometrie
Kälteagglutinine
Osmotische Resistenz
Gentests auf Membranopathien und Enzymopathien
Wenn thrombotische Mikroangiopathien in Betracht gezogen werden, ADAMTS13-Aktivität, Shiga-Toxin-Test bei Diarrhö, und bei negativem Befund Sequenzierung der komplementregulatorischen Gene und Faktor-H-Autoantikörper-Test in Betracht ziehen
Direkter Antiglobulin-(Direkter Coombs)-Test
Der direkte Coombs-Test wird verwendet, um festzustellen, ob Erythrozyten bindende Antikörper (IgG) oder Komplement (C3) auf den Erythrozytenmembranen vorhanden sind. Erythrozyten des Patienten werden mit Antikörpern gegen humanes IgG und C3 inkubiert. Wenn IgG oder C3 an Erythrozytenmembranen gebunden ist, kommt es zu einer Agglutination—ein positives Ergebnis. Ein positives Ergebnis deutet auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen die Erythrozyten des Patienten hin. Wenn der Patient in den letzten drei Monaten eine Transfusion erhalten hat, könnte ein positives Ergebnis auch auf Alloantikörper gegen transfundierte Erythrozyten hinweisen (die normalerweise bei einer akuten oder verzögerten hämolytischen Reaktion auftreten). |
Indirekter Antiglobulin-(Indirekter Coombs)-Test.
Der indirekte Coombs-Test wird verwendet, um IgG-Antikörper gegen Erythrozyten im Serum eines Patienten nachzuweisen. Das Serum des Patienten wird mit den Testerythrozyten gemischt, dann wird das Coombs-Serum (Antikörper gegen humanes IgG oder humanes Anti-IgG) zugegeben. Kommt es zur Agglutination, sind IgG-Antikörper (Autoantikörper oder Alloantikörper) gegen Erythrozyten vorhanden. Dieser Test wird auch angewendet, um die Spezifität eines Alloantikörpers zu bestimmen. |
Veränderungen der Erythrozytenmorphologie bei hämolytischen Anämien
Erythrozytenmorphologie | Ursachen |
|---|---|
Akanthozyten (Spornzellen) | Anorexie Lebererkrankheiten Neuroakanthozytose |
Agglutinierte Zellen | |
Echinozyten | Defekte des glykolytischen Signalwegs Leberfunktionsstörungen Nierenfunktionsstörungen |
Heinz-Körper (Biss- oder Blasen-Zellen) | Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) Oxidativer Stress Instabiles Hämoglobin |
Kernhaltige Erythroblasten und basophile Tüpfelung | |
Schistozyten | Mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA), einschließlich disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und thrombotische Mikroangiopathie (TMA) Klappenhämolyse, intravaskuläre Prothesen und extrakorporale Geräte Vitamin-B12-Mangel (pseudo-thrombotische thrombozytopenische Purpura [pseudo-TTP]) |
Sichelzellen | |
Sphärozyten | Transfundiertes Blut |
Targetzellen | Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellanämie, Hämoglobin-C-Krankheit, Thalassämien) Leberfunktionsstörungen Post-Splenektomie |
Behandlung der hämolytischen Anämie
Die Behandlung richtet sich nach den zugrunde liegenden Ursachen der Hämolyse.
Kortikosteroide sind hilfreich bei der Erstbehandlung einer durch Wärmeantikörper verursachten Autoimmunhämolyse. Transfusionen werden bei Patienten mit symptomatischer Anämie oder bei Retikulozytopenie eingesetzt.
Eine Splenektomie ist in manchen Situationen hilfreich, insbesondere wenn die Sequestration in der Milz der Hauptgrund für den Erythrozytenabbau ist. Wenn möglich, wird die Splenektomie bis 2 Wochen nach der Impfung mit folgenden Maßnahmen verzögert
Bei der Kälteagglutininkrankheit wird empfohlen, Kälte zu vermeiden, und das Blut muss vor der Transfusion erwärmt werden. Patienten mit anhaltender langfristiger Hämolyse benötigen eine Folsäuresubstitution.
