Atherosklerose

Alle Phasen der Atherosklerose – von der Entstehung und und dem Wachstum bis hin zur Komplikation der Plaque (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall) – gelten als entzündliche Reaktion auf eine Verletzung, die durch spezifische Zytokine vermittelt wird. Der endothelialen Schädigung kommt hierbei eine auslösende und antreibende Rolle zu.

Nichtlaminarer oder turbulenter Blutfluss (z. B. an Verzweigungspunkten des arteriellen Gefäßbaumes) führen zu einer endothelialen Dysfunktion und inhibieren die endotheliale Synthese von Stickstoffmonoxid (NO), einem potenten Vasodilatator und antiinflammatorischen Molekül. Diese Art des Blutflusses stimuliert endotheliale Zellen, u. a. Adhäsionsmoleküle zu produzieren, die inflammatorische Zellen rekrutieren und binden.

Risikofaktoren für die Atherosklerose (z. B. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen, Hypertonie), oxidativer Stress (z. B. Superoxidradikale), Angiotensin II, systemische Infektion und Entzündungen inhibieren auch die NO-Produktion und stimulieren die Produktion von Adhäsionsmolekülen, proinflammatorischen Zytokinen, chemotaktischen Proteinen und Vasokonstriktoren. Die exakten Mechanismen sind bisher unbekannt. Der Nettoeffekt ist die Adhäsion von Monozyten und T-Zellen an das Gefäßendothel, die Migration dieser Zellen in den subendothelialen Raum sowie die Initiierung und ständige Aufrechterhaltung einer lokalen inflammatorischen Reaktion.

Monozyten im subendothelialen Raum wandeln sich in Makrophagen um. Lipide in der Blutbahn, v. a. das LDL-Cholesterin und das VLDL-Cholesterin, binden ebenfalls an endotheliale Zellen und werden subendothelial oxidiert. Die typischen frühen atherosklerotischen Läsionen, die „fatty streaks“ genannt werden, entstehen durch die Aufnahme der oxidierten Lipide und die Transformation der Makrophagen in lipidbeladene Schaumzellen. Degradierte Erythrozytenmembranen, die durch die Ruptur der Vasa vasorum und Einblutungen in die Plaque entstehen, stellen eine wichtige zusätzliche Quelle für Lipide innerhalb der Plaques dar.

Makrophagen bilden proinflammatorische Zytokine, die die Migration der glatten Gefäßmuskelzellen aus der Media fördern und weitere Makrophagen anziehen bzw. deren Wachstum stimulieren. Verschiedene Faktoren fördern die Vermehrung der glatten Gefäßmuskelzellen und erhöhen die Produktion dichter extrazellulärer Matrix. Das Ergebnis ist eine subendotheliale fibröse Plaque mit einer fibrösen Kappe, die aus intimal lokalisierten glatten Muskelzellen besteht, die wiederum von Bindegewebe und intra- und extrazellulären Lipiden umgeben sind. Ein dem Knochenwachstum ähnlicher Prozess bewirkt eine Kalzifizierung der Plaque.

Ein Zusammenhang zwischen Infektionen und Atherosklerose wurde beobachtet, insbesondere eine Assoziation zwischen der serologischen Evidenz bestimmter Infektionen (z. B. Chlamydia pneumoniae, Zytomegalievirus) und einer KHK. Mögliche Mechanismen schließen indirekte Effekte einer chronischen Inflammation im Blutstrom, kreuzreagierende Antikörper und eine inflammatorische Wirkung des infektiösen Pathogens auf die Arterienwand ein. Die Evidenz für einen solchen Zusammenhang ist jedoch widersprüchlich, und die Infektion spielt bei der Atherosklerose wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle.

Atherosklerotische Plaques können stabil oder instabil sein.

Stabile Plaques bilden sich zurück, bleiben unverändert oder wachsen langsam über mehrere Dekaden, bis sie eine Stenose oder einen Gefäßverschluss verursachen.

Instabile Plaques sind anfällig für eine spontane Erosion, Fissur oder Ruptur und verursachen Krankheitsbilder wie eine akute Thrombose, Verschluss bzw. Infarzierung, lange bevor sie eine hämodynamisch signifikante Stenose verursachen. Die meisten klinischen Ereignisse resultieren aus instabilen Plaques, die in der Angiographie oft hämodynamisch nicht signifikant sind. Daher kann die Stabilisierung der Plaques eine Möglichkeit sein, Morbidität und Mortalität zu reduzieren.

Die Härte der fibrösen Kappe und ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Ruptur hängen von dem relativen Gleichgewicht zwischen Kollagenablagerung und Kollagenabbau ab. Die Plaqueruptur schließt die Sekretion von Metalloproteinasen, Cathepsinen und Kollagenasen durch aktivierte Makrophagen ein. Diese Enzyme verdauen die fibröse Kappe besonders an deren Enden und verursachen dadurch eine Verdünnung der Kappe und schließlich die Ruptur. T-Zellen in der Plaque tragen durch die Sekretion von Zytokinen dazu bei. Zytokine inhibieren glatte Gefäßmuskelzellen bei der Synthese und Ablagerung von Kollagen, das normalerweise die Plaque verstärkt.

Sobald die Plaque rupturiert, werden Plaqueinhalte in den zirkulierenden Blutstrom freigesetzt und lösen thrombotische Verschlüsse aus; Makrophagen stimulieren ebenfalls thrombotische Prozesse, da sie Gewebefaktor (tissue factor) enthalten, der die Thrombinbildung in vivo fördert. Eines von 5 Ergebnisse kann auftreten:

• Der resultierende Thrombus kann sich organisieren und in die Plaque einverleibt werden, was die Form der Plaque verändert und ihr rapides Wachstum verursacht.

• Der Thrombus kann das Gefäßlumen rapide verschließen und ein akutes ischämisches Ereignis herbeiführen.

• Der Thrombus kann embolisieren.

• Die Plaque kann sich mit Blut füllen, anschwellen und die Arterie sofort verschließen.

• Die Inhalte der Plaque (anstatt des Thrombus) können embolisieren und Gefäße flussabwärts verschließen.

Die Plaquestabilität hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Plaquezusammensetzung (relativer Anteil von Lipiden, inflammatorischen Zellen, glatten Gefäßmuskelzellen, Bindegewebe und Thrombus), der Wandspannung (Ermüdung der fibrösen Kappe), der Größe und Lokalisation des Lipidkerns und der Konfiguration der Plaque im Verhältnis zum Blutstrom. Durch die Beeinflussung der Wachstumsgeschwindigkeit und der Lipidablagerung kann eine Einblutung in die Plaque eine wichtige Rolle bei der Umwandlung einer stabilen in eine instabile Plaque spielen.

Im Allgemeinen weist eine instabile Plaque einen hohen Makrophagenanteil auf, einen dicken Lipidkern und eine dünne fibröse Kappe; diese engen das Gefäßlumen zu < 50% ein und neigen dazu, unvorhersehbar zu rupturieren. Instabile Plaques der Karotiden haben die gleiche Zusammensetzung, aber führen typischerweise zu Problemen durch die hochgradige Stenosierung und den Verschluss oder die Ablagerung von Plättchenthrombi, die embolisieren anstatt zu brechen. Plaques mit niedrigem Rupturrisiko haben eine dickere Kappe und enthalten weniger Lipide; sie engen das Gefäßlumen zu > 50% ein und können zu einer voraussagbaren, belastungsinduzierten stabilen Angina pectoris führen.

Die klinischen Folgen einer Plaqueruptur in den Koronararterien hängen nicht nur von der anatomischen Lage der Plaque ab, sondern auch vom relativen Gleichgewicht der gerinnungsfördernden und gerinnungshemmenden Aktivität im Blut und von der Anfälligkeit des Herzmuskels für Arrhythmien.

Die Anwesenheit einer atherosklerotischen Erkrankung in einer Gefäßregion erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung in anderen Gefäßregionen. Patienten mit nicht-koronaren atherosklerotischen Gefäßerkrankungen haben Raten kardialer Ereignisse, die mit denen von Patienten mit bekannten koronare Herzkrankheit vergleichbar sind. Ihnen wird heutzutage ein koronare Herzkrankheit-Risiko-Äquivalent zugesprochen und sie sollten ähnlich aggressiv behandelt werden.

1. 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 364: 937–952, 2004.

2. 2. White J, Swedlow DI, Preiss D, et al: Association of lipid fractions with risks for coronary artery disease and diabetes. JAMA Cardiol 1: 692–699, 2016.

3. 3. Emerging risk factors collaboration, Eroquo S, Kaptoge S, Perry PL, et al: Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 302: 412–423, 2009.

4. 4. Thanassoulis, G, Campbell CY, Owens DS, et al for the CHARGE Extracoronary Calcium Working Group: Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med 368: 503–512, 2013.

5. 5. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al and the European Atherosclerosis Society Consensus Panel: Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 31: 2844–2853, 2010.

Patienten mit Symptomen und Anzeichen der Ischämie werden hinsichtlich des Schweregrades und der genauen Lokalisation von Gefäßeinengungen untersucht. Abhängig von dem jeweils betroffenen Organ kann dies mittels verschiedener invasiver und nichtinvasiver Methoden erfolgen (siehe MSD-MANUAL an anderer Stelle). Solche Patienten sollten auch auf Risikofaktoren der Atherosklerose untersucht werden durch Anwendung von

• Anamnese und körperliche Untersuchung

• Fastenlipidprofil

• Plasmaglukose und glykosylierter Hämoglobin-(HbA1C)-Spiegel

Patienten mit einer nachgewiesenen Krankheit an einem Organ (z. B. periphere Arterien) sollten darauf untersucht werden, ob die Krankheit auch in anderen Regionen besteht (z. B. Koronararterien, Karotiden).

Zu den nicht-invasiven Bildgebungsverfahren, mit denen die Morphologie und die Merkmale von Plaque beurteilt werden können, gehören:

• Dreidimensionale vaskuläre Ultraschalluntersuchung, die zur Beurteilung von Plaque in der Halsschlagader und anderen Arterien eingesetzt werden kann

• Computertomographie (CT)-Angiographie, die klinisch eingesetzt wird, um signifikante Läsionen in den Koronararterien zu identifizieren

• Magnetresonanz-Angiographie (MRT), die manchmal verwendet wird, um große Arterien (z. B. Aorta) abzubilden

Invasive katheterbasierte Tests werden ebenfalls verwendet. Hierzu gehören

• intravaskuläre Sonographie, bei der ein Ultraschallwandler an der Spitze eines Katheters verwendet wird, um Bilder des arteriellen Lumens und der Arterienwand zu erstellen

• Angioskopie, bei der spezielle Glasfaserkatheter verwendet werden, mit denen die arterielle Oberfläche direkt sichtbar gemacht werden kann

• Plaque-Thermografie, mit der die erhöhte Temperatur bei Plaques mit aktiver Entzündung erfasst wird

• optische Kohärenztomographie, bei der Infrarotlaserlicht zur Bildgebung verwendet wird

• Elastographie, mit der weiche, fettreiche Plaques identifiziert werden

Die Immunszintigraphie ist eine nichtinvasive Alternative, die radioaktive Tracer verwendet, die sich in vulnerablen Plaques anreichern. Die Bildgebung des Gefäßsystems mit der Positronenemissionstomographie (PET) ist ein weiterer neuer Ansatz, um vulnerable Plaque zu beurteilen.

Da nicht alle atherosklerotischen Plaques ein ähnliches Risiko aufweisen, werden verschiedene bildgebende Verfahren (z. B. Positronen-Emissions-Tomographie) untersucht, um Plaques zu identifizieren, die besonders anfällig für eine Ruptur sind; diese Verfahren werden jedoch noch nicht klinisch eingesetzt.

Atherosklerotische Plaque in der absteigenden Aorta

Bild

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Zusätzlich zum Nüchtern-Lipidprofil und den Plasmaglukose- und Hämoglobin-A1C-Messungen messen einige Kliniker auch Serummarker der Entzündung. Werte des hochsensitiven C-reaktiven Proteins von ≥ 3,1 mg/l (≥ 29,5 nmol/l) sind hochgradig prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Atherosklerose, aber ohne Symptome oder Befunde einer Ischämie ist die Bedeutung zusätzlicher Untersuchungen abseits des Lipidprofils unklar. Obwohl bildgebende Studien wie die Carotis-Ultraschalluntersuchung zur Messung der intimen medialen Dicke und andere Studien, die atherosklerotische Plaque nachweisen können, untersucht werden, verbessern sie nicht zuverlässig die Vorhersage ischämischer Ereignisse gegenüber der Bewertung von Risikofaktoren oder etablierten Vorhersageinstrumenten und werden nicht empfohlen. Eine Ausnahme bildet die CT-Bildgebung für das Kalzium der Koronararterie (d. h. um einen Kalzium-Score zu erhalten), für die es eine robustere Evidenz für die Risikoklassifizierung gibt. Sie kann nützlich sein, um Risikoschätzungen zu verfeinern und um eine Statintherapie bei ausgewählten Patienten (z. B. solchen mit mittlerem Risiko, familiärer Vorgeschichte von vorzeitigen kardiovaskulären Erkrankungen) zu entscheiden.

Die meisten Richtlinien empfehlen ein Lipidprofil-Screening bei Patienten mit einer der folgenden Eigenschaften:

• Männer ≥40 Jahre

• Frauen ≥ 40 Jahre und postmenopausale Frauen

• Familienanamnese von familiärer Hypercholesterinämie oder vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung (d. h. Alter des Auftretens < 55 Jahre bei männlichen Verwandten ersten Grades oder < 65 Jahre bei weiblichen Verwandten ersten Grades)

• Diabetes Typ 2

• Hypertonie

• Metabolisches Syndrom (syndrom X)

• Chronische Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≤ 60 ml/Minute/1,73 m² oder Albumin-Kreatinin-Verhältnis [ACR] ≥ 3 mg/mmol)

• Aktueller Zigarettenkonsum

• Chronische entzündliche Zustände

• HIV-Infektion

• Vorgeschichte mit hypertensiver Störung der Schwangerschaft (Präeklampsie oder Eklampsie)

Derzeit empfiehlt die American Heart Association (AHA) die Verwendung der gepoolten Kohorten-Risikobewertungsgleichungen (siehe Downloadable AHA Risk Calculator) zur Abschätzung der Lebensdauer und des 10-jährigen Risikos einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung. Dieser Rechner hat frühere Risikoberechnungswerkzeuge ersetzt (z. B. Framingham-Score). Der neue Risikorechner basiert auf Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Gesamt- und HDL-Cholesterinspiegel, systolischem Blutdruck (und ob Blutdruck behandelt wird), Diabetes und Raucherstatus (1). Die Leitlinie der European Cardiovascular Society (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) 2016 schlägt vor, die Systemische Koronare Risikoschätzung (SCORE) zu verwenden, die das Risiko basierend auf Alter, Geschlecht, Rauchen, systolischem Blutdruck und Gesamtcholesterin berechnet, um das 10-jähriges Risiko für das erste tödliche atherosklerotische Ereignis zu schätzen (2). Bei Patienten, bei denen ein mittleres Risiko vermutet wird, wurde eine Lipoprotein (a) -Messung vorgeschlagen, um die Klassifizierung zu verbessern (3, 4).

Klinischer Rechner

Cardiovascular Risk Assessment (10-year, Revised Pooled Cohort Equations 2018)

Eine Albuminurie (> 30 mg Albumin/24 Stunden) ist ein Marker für Nierenstörungen und deren Progression sowie ein klarer Vorhersageparameter für kardiovaskuläre und nichtkardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Der direkte Zusammenhang zwischen einer Albuminurie und einer Atherosklerose konnte jedoch bisher nicht etabliert werden.

1. 1. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al: 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 74:1376–1414, 2019.

2. 2. Catapano AL, Graham I, De Backe G, et al: 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 37: 2999–3058, 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw272

3. 3. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al: 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol 37:1129–1150, 2021.

4. 4. Willeit P, Kiechl S, Kronenberg F, et al: Discrimination and net reclassification of cardiovascular risk with lipoprotein(a): prospective 15-year outcomes in the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol 64: 851–860, 2014. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.061

Mehrere Veränderungen sind von Vorteil:

• Weniger gesättigte Fette

• Keine Transfette

• Weniger raffinierte Kohlenhydrate

• Mehr Obst und Gemüse

• Mehr Ballaststoffe

• Moderater Alkoholkonsum (wenn überhaupt)

Eine deutliche Reduzierung gesättigter Fette und verfeinerter und verarbeiteter Kohlenhydrate und Zunahme von Kohlenhydraten mit Ballaststoffen (z. B. Obst, Gemüse) werden empfohlen. Diese Ernährungsveränderungen sind eine Voraussetzung für die Lipidkontrolle und Gewichtsreduzierung und sind für alle Patienten unerlässlich. Die Kalorienaufnahme sollte begrenzt werden, um das Körpergewicht im normalen Bereich zu halten.

Geringe Abnahmen der Fettzufuhr scheinen die Atherosklerose nicht zu vermindern oder zu stabilisieren. Wirksame Änderungen erfordern eine Begrenzung der Fettzufuhr auf 20 g täglich, bestehend aus 6–10 g mehrfach ungesättigter Fettsäuren mit Omega-6 (Linolenäure)- und Omega-3 (Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure)-Fettsäuren im gleichen Verhältnis, ≤2 g gesättigter Fette und dem Rest als einfach ungesättigte Fettsäuren. Transfette, die stark atherogen sind, sollten vermieden werden.

Die vermehrte Kohlenhydrataufnahme, die die Abnahme der gesättigten Fette in der Ernährung kompensiert, erhöht die Plasmatriglyceridspiegel und reduziert die HDL-Werte. Deshalb sollte jedes Kaloriendefizit besser durch Proteine und ungesättigte Fettsäuren ausgeglichen werden als durch einfache Kohlenhydrate. Eine exzessive Fett- und verfeinerte Zuckerzufuhr sollte vermieden werden, besonders von Personen mit Diabetesrisiko, auch wenn die Zuckerzufuhr nicht in einem direkten Zusammenhang mit dem kardiovaskulären Risiko steht. Stattdessen wird der Verbrauch komplexer Kohlenhydrate (z. B. Gemüse, ganze Körner) empfohlen.

Früchte und Gemüse (5-mal am Tag) scheinen das Risiko für eine Koronaratherosklerose zu reduzieren. Ob dieser Effekt durch die Pflanzeninhaltsstoffe (Phytochemikalien) oder durch eine proportionale Abnahme der gesättigten Fettsäuren mit einer gleichzeitigen Zunahme der Ballaststoff- und der Vitaminaufnahme bedingt wird, ist unklar. Phytochemikalien wie Flavonoide (vorhanden in roten und purpurroten Weintrauben, Rotwein, schwarzem Tee und dunklen Bieren) scheinen besonders protektiv zu sein; hohe Konzentrationen im Rotwein könnten erklären, warum die Häufigkeit für eine koronare Herzkrankheit bei Franzosen relativ niedrig ist, obwohl sogar der Tabak- und Fettkonsum höher ist als bei Amerikanern. Es gibt aber keine klinischen Daten, die darauf hinweisen, dass der Konsum flavonoidreicher Nahrungsmittel oder von Zusatzstoffen statt Nahrungsmitteln einer Atherosklerose vorbeugt.

Eine erhöhte Aufnahme von Ballaststoffen senkt das Cholesterin und kann positive Effekte auf die Glukose- und Insulinspiegel haben. Die tägliche Aufnahme von mindestens 5–10 g löslichen Ballaststoffen (z. B. Haferkleie, Bohnen, Sojaprodukte, Psyllium) wird empfohlen; diese Menge senkt das LDL-Cholesterin um ungefähr 5%. Unlösliche Fasern (z. B. Cellulose, Lignin) scheinen die Cholesterinspiegel nicht zu beeinflussen, können sich aber zusätzlich günstig auf die Gesundheit auswirken (z. B. geringeres Risiko für Kolonkarzinome, möglicherweise durch Zunahme der Darmbewegung oder kürzere Kontaktzeit mit Karzinogenen in der Nahrung). Exzessiv faserreiche Kost jedoch beeinflusst die Absorption bestimmter Mineralstoffe und Vitamine. Im Allgemeinen sind Nährstoffe, die reich an Phytochemikalien und Vitaminen sind, auch reich an Ballaststoffen.

Alkohol erhöht das HDL-Cholesterin und besitzt schlecht definierte antithrombotische, antioxidative und antiinflammatorische Eigenschaften. Diese Wirkungen scheinen ähnlich für Wein, Bier und Schnaps zu sein und sind bei moderatem Konsum vorhanden; etwa 30 ml Äthanol (30 ml, enthalten in etwa 2 durchschnittlichen alkoholischen Getränken) 5- bis 6-mal pro Woche wirken protektiv gegen Atherosklerose. Höhere Dosen von Alkohol verursachen jedoch erhebliche Gesundheitsprobleme. Auf diese Weise hat die Beziehung zwischen Alkohol und Gesamtmortalität eine J-Form. Die Mortalitätsrate ist am geringsten bei Männern, die < 14 Drinks/Woche, und bei Frauen, die < 9 Drinks/Woche zu sich nehmen. Menschen, die größere Mengen an Alkohol konsumieren, sollten den Konsum reduzieren. Allerdings zögern Ärzte dabei, zu empfehlen, dass Nichttrinker den Konsum von Alkohol basierend auf jeglichen offensichtlich schützenden Effekten aufnehmen.

Es gibt wenig Hinweise dafür, dass Nahrungsmittelzusatzstoffe wie Vitamine, Phytochemikalien und Spurenelemente das Risiko für eine Atherosklerose reduzieren. Die einzige Ausnahme bilden Fischölpräparate. Obwohl alternative Medizin und gesunde Lebensmittel immer beliebter werden und einige davon einen geringen Effekte auf den Blutdruck oder das Cholesterin haben können, sind diese Behandlungen nicht immer als sicher oder wirksam erwiesen und sie können negative Wechselwirkungen mit bewährten Medikamenten haben. Spiegel von Coenzym Q10, das für die grundlegende Funktionsweise von Zellen wichtig ist, neigen dazu, mit zunehmendem Alter abnehmen, und sie können bei Patienten mit bestimmten Herz- und anderen chronischen Erkrankungen gering sein. Deswegen sind Coenzym-Q10-Supplemente verwendet oder empfohlen worden, aber ihr therapeutischer Nutzen bleibt umstritten.

Regelmäßige körperliche Aktivität (z. B. 30 bis 45 Minuten Gehen, Laufen, Schwimmen oder Radfahren 3 bis 5 Mal pro Woche) reduziert die Inzidenz einiger Risikofaktoren (Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes), koronare Herzkrankheit (z. B. Myokardinfarkt) und Tod durch Atherosklerose bei Patienten mit und ohne vorherige ischämische Ereignisse. Ob diese Assoziation kausal begründet ist oder ob sie bloß darauf hinweist, dass gesündere Menschen häufiger regelmäßig trainieren, ist unklar.

Die optimale Intensität, Dauer, Häufigkeit und Art der körperlichen Aktivität können bisher nicht klar definiert werden. Die höchste Evidenz besteht jedoch dafür, dass eine umgekehrte Beziehung zwischen aerober körperlicher Belastung und dem Risiko für eine Atherosklerose besteht. Regelmäßiges Spazierengehen erhöht bei Patienten mit einer peripheren Gefäßkrankheit die schmerzfreie Gehstrecke.

Ein Trainingsprogramm, das aerobe Übungen beinhaltet, besitzt einen klaren Stellenwert bei der Vermeidung von Atherosklerose und fördert die Gewichtsabnahme. Bevor ein Trainingsprogramm begonnen wird, sollten ältere Menschen und Menschen mit Risikofaktoren für eine Atherosklerose oder mit kürzlich vorangegangenem ischämischen Ereignis von einem Arzt untersucht werden. Diese Untersuchung schließt eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und die Abschätzung der Risikofaktoren ein.

Orale thrombozytenfunktionshemmende Medikamente sind essenziell, da die meisten Komplikationen durch eine Plaquefissur oder- ruptur entstehen, die zu einer Thrombozytenaktivierung und Thrombose führt. Die folgenden werden verwendet:

• Aspirin

• Thienopyridin-Medikamenten wie Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor

Aspirin wird am häufigsten genutzt, wird aber trotz seiner erwiesenen Vorteile zu selten eingesetzt. Sie ist indiziert für eine sekundäre Prävention und kann auch in der Primärprävention bei Hochrisikopatienten mit koronarer Atheroskerose in Betracht gezogen werden (z. B. Patienten mit Diabetes mit und ohne Atherosklerose, bei Patienten mit einem Risiko für kardiale Ereignisse innerhalb von 10 Jahren von ≥ 20%, bei denen das Blutungsrisiko nicht prohibitiv ist, und Patienten mit mittlerem Risiko, die ein Risiko von 10 bis 20% für kardiale Ereignisse innerhalb von 10 Jahren und ein geringes Blutungsrisiko haben). Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Nettonutzen von Aspirin in der Primärprävention fragwürdig ist, insbesondere bei Personen mit geringerem Risiko, und dass eine sorgfältige Auswahl der Patienten auf der Grundlage der Patientenpräferenzen und nach Abwägung der potenziellen Risiken und Vorteile von Aspirin für jeden Einzelnen (d. h. potenzieller Schaden bei Patienten > 70 Jahre oder Patienten mit höherem Blutungsrisiko) erforderlich ist.

Die optimale Dosierung und Dauer sind nicht bekannt, aber in der Regel wird bei der primären und sekundären Prävention Aspirin 81–325 mg oral 1-mal täglich dauerhaft eingesetzt. Jedoch wird 81 mg bevorzugt, da diese Dosis das Risiko von Blutungen minimieren kann, insbesondere wenn Aspirin in Kombination mit anderen antithrombotischen Medikamenten eingesetzt wird. Bei 10–20% der Patienten, die Aspirin zur sekundären Prävention einnehmen, tritt erneut ein ischämisches Ereignis auf. Der Grund hierfür kann eine Aspirinresistenz sein; Testverfahren zum Nachweis einer fehlenden Thromboxansuppression (angezeigt durch erhöhtes 11-Dehydrothromboxan B2 im Urin) befinden sich in der Prüfung für den klinischen Einsatz.

Einiges spricht dafür, dass Ibuprofen mit der antithrombotischen Aspirinwirkung interferieren kann, sodass andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bei Patienten mit präventiver Aspirineinnahme empfohlen werden. Allerdings scheinen alle NSAR, einige mehr als andere, darunter auch selektive Cyclooxygenase 2 (COX-2)-Hemmer, das kardiovaskuläre Risiko zu erhöhen.

Clopidogrel (normalerweise 75 mg oral einmal am Tag) wird statt Aspirin eingesetzt, wenn die ischämischen Ereignisse bei Patienten, die Aspirin nehmen, rezidivieren und bei Patienten, die intolerant gegenüber Aspirin sind. Clopidogrel in Kombination mit Aspirin ist effektiv bei der Behandlung des akuten ST-Hebungs- und Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes. Diese Kombination wird auch für 12 Monate nach perkutaner Intervention (PCI) gegeben, um die Rate rezidivierender ischämischer Ereignisse zu reduzieren. Clopidogrelresistenz tritt ebenfalls auf. Prasugrel und Ticagrelor sind neuere und wirksamere Medikamente als Clopidogrel für die koronare Prävention bei ausgewählten Patientengruppen.

Ticlopidine wird nicht mehr breiter eingesetzt, da es in 1% der Fälle eine schwere Neutropenie auslöst und schwerwiegende Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt hervorrufen kann.

Statine senken in erster Linie das LDL-Cholesterin. Weitere mögliche positive Effekte sind eine erhöhte endotheliale Stickoxidproduktion, die Stabilisierung von atherosklerotischen Plaques, eine verringerte Lipidakkumulation in der Arterienwand und die Rückbildung von Plaques. Statine werden als präventive Therapie in 4 Patientengruppen empfohlen (1), bestehend aus Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen:

• Klinische atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung

• LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dl (≥ 4,92 mmol/l)

• Alter 40 bis 75 Jahre, mit Diabetes und LDL-Cholesterin 70 bis 189 mg/dl (1,81 bis 4,90 mmol/l)

• Alter 40 bis 75 Jahre, mit LDL-Cholesterin 70 bis 189 mg/dl und einem geschätzten 10-jährigen Risiko für arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen ≥ 7,5%.

Es gibt auch Unterstützung für den Einsatz von Statinen bei Patienten mit anderen Risikofaktoren, einschließlich einer Familienanamnese von vorzeitigen arteriosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (d. h. Alter des Auftretens < 55 bei männlichen Verwandten ersten Grades oder < 65 bei weiblichen Verwandten ersten Grades), hochsensitivem C-reaktivem Protein ≥ 2 mg/l (19,05 nmol/l), Koronararterien-Kalzium-Score ≥ 300 Agatston-Einheiten (oder ≥ 75. Perzentil für den Patienten), Knöchel-Brachial-Blutdruck-Index < 0,9 oder chronische Nierenerkrankung, die nicht durch Dialyse oder Nierentransplantation behandelt wird.

Die Behandlung mit Statinen wird je nach Behandlungsgruppe und Alter als hoch, mäßig oder niedrig eingestuft (siehe Tabelle Statine zur ASCVD-Prävention). Spezifische LDL-Cholesterinziele werden nicht länger empfohlen, um eine lipidsenkende Therapie zu führen. Stattdessen wird das Ansprechen auf die Therapie dadurch bestimmt, ob LDL-Cholesterinspiegel wie erwartet, basierend auf der Therapieintensität, sinken (d. h. Patienten, die eine Therapie mit hoher Intensität erhalten, sollten eine ≥ 50% ige Abnahme des LDL-Cholesterins haben).

Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Ezetimib und Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9-Hemmer) haben entzündungshemmende Eigenschaften, die das Atheroskleroserisiko unabhängig von ihren Auswirkungen auf Blutdruck und Lipid- und Glukosespiegel senken. Auch der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban senkt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, obwohl der Mechanismus dieser Wirkung unbekannt ist.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker inhibieren den Beitrag von Angiotensin auf die endotheliale Dysfunktion und Inflammation.

Ezetimib senkt auch das LDL-Cholesterin, indem es die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm über die Hemmung des C1-ähnlichen 1-Proteins von Niemann-Pick blockiert. Es wurde gezeigt, dass Ezetimib, zusätzlich zur Standard-Statin-Therapie, kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulärem Ereignis und LDL-Cholesterin > 70 mg/dl, 1,8 mmol/l reduziert.

PCSK9-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die verhindern, dass PCSK9 an LDL-Rezeptoren bindet, was zu einem verstärkten Recycling dieser Rezeptoren zur Plasmamembran führt, was wiederum eine weitere Clearance von Plasma-LDL-Cholesterin zur Leber zur Folge hat. LDL Cholesterin um 40 bis 70% gesenkt. Klinische Langzeitstudien haben eine Reduktion von Atherosklerose und kardiovaskulären Ereignissen gezeigt. Diese Medikamente sind am nützlichsten bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Patienten mit vorangegangenen kardiovaskulären Ereignissen, deren LDL trotz maximaler medizinischer Therapie mit Statinen nicht am Ziel ist, und Patienten, die eine Lipidsenkung benötigen, aber dokumentierte objektive Hinweise auf eine Statin-Intoleranz haben.

Der Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg oral zweimal täglich verringert das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt) bei Patienten mit stabiler atherosklerotischer Gefäßerkrankung, wenn er Aspirin in einer Dosis von 100 mg täglich zugesetzt wird. Das Risiko schwerer Blutungen war bei Patienten, die Rivaroxaban und Aspirin erhielten, höher als bei Patienten, die nur Aspirin erhielten (2).

Icosapent ethyl, eine hochgereinigte Form der Eicosapentaensäure, einer wichtigen Omega-3-Fettsäure, reduziert nachweislich kardiovaskuläre Ereignisse, zusätzlich zu Statinen, bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen und erhöhten Triglyzeriden. Der Mechanismus scheint multifaktoriell zu sein (z. B. verringerte Entzündung, verringerte Thrombozytenreaktivität, direkte anti-atherogene Wirkung).

Thiazolidinedione können die Expression entzündungsfördernder Gene steuern, obwohl Studien darauf hindeuten, dass sie das Risiko für koronare Ereignisse erhöhen.

Die Gabe von Folat (Folsäure) 0,8 mg 2-mal am täglich oral wurde bisher zur Behandlung der Hyperhomocysteinämie eingesetzt, scheint aber das Risiko akuter koronarer Ereignisse nicht zu reduzieren. Vitamine B6 und B12 erniedrigen ebenfalls den Homocysteinspiegel, aber aktuelle Daten rechtfertigen nicht ihren alleinigen Einsatz oder ihren Einsatz in Kombination mit Folat.

Makrolide und andere Antibiotika, die gegeben werden, um chronische okkulte C. pneumoniae-Infektionen zu behandeln (und somit die Inflammation sowie theoretisch den Verlauf und die Manifestation der Atherosklerose zu unterdrücken) haben sich nicht als nützlich erwiesen.

RNA-basierte Therapien, eine neue Klasse von Arzneimitteln, blockieren die Produktion von Schlüsselproteinen auf der mRNA-Ebene, häufig in Hepatozyten. Inclisiran (blockiert PCSK9), Pelacarsen (blockiert LPA), Olpasiran (blockiert LPA) und Volanesorsen (blockiert apoC3) sind Beispiele für diese Medikamente, die derzeit in randomisierten Studien zur kardiovaskulären Prävention evaluiert werden.

1. 1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139(25):e1082–e143, 2019.

2. 2. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al: Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 377:1319–1330, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1709118