Morbus Addison

1. 1. Kemp WL, Koponen MA, Meyers SE. Addison Disease: The First Presentation of the Condition May be at Autopsy. Acad Forensic Pathol 2016;6(2):249-257. doi:10.23907/2016.026

Da Mineralokortikoide die Natriumreabsorption und Kaliumexkretion stimulieren, führt ein Mangel vorwiegend im Urin, aber auch im Speichel, im Schweiß und im gastrointestinalen Trakt zu erhöhter Natriumausscheidung und verminderter Exkretion von Kalium. Eine niedrige Serumkonzentration von Natrium (Hyponatriämie) und eine hohe Konzentration von Kalium (Hyperkaliämie) sind die Folge.

Urinsalz- und Wasserverlust verursachen eine schwere Dehydratation, Plasmahypertonizität, Azidose, erniedrigtes zirkulierendes Volumen, Hypotonie und schlimmstenfalls einen Kreislaufkollaps. Wird die Nebenniereninsuffizienz durch eine inadäquate Produktion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH; sekundäre Nebenniereninsuffizienz) verursacht, sind die Elektrolytwerte oftmals normal oder nur wenig verändert, und die Kreislaufprobleme sind weniger ernst.

Ein Glukokortikoidmangel verursacht eine Hypotonie und führt zu einer erhöhten Insulinsensitivität und zu Störungen im Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel. Bei einem Kortisolmangel werden zu wenig Kohlenhydrate aus Protein gewonnen, was dann zu einer Hypoglykämie und einer verminderten Glykogenreserve in der Leber führt. Die Patienten fühlen sich, zum Teil auch wegen einer Störung der neuromuskulären Funktion, schwach. Der Widerstand gegen Infektion, Trauma und andere Formen von Stress ist eingeschränkt. Eine myokardiale Schwäche und die Dehydratation vermindern die kardiale Auswurfleistung und ein Herz-Kreislauf-Versagen kann auftreten.

Ein verminderter Kortisol-Spiegel im Blut führt zu einer erhöhten ACTH-Produktion in der Hypophyse und einem erhöhten Beta-Lipotropin-Spiegel im Blut. Beta-Lipotropin hat eine melanozytenstimulierende Wirkung und verursacht zusammen mit dem ACTH die Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten, die für den Morbus Addison charakteristisch sind. Eine Nebenniereninsuffizienz im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz verursacht keine Hyperpigmentierung.

Eine adrenerge Krise ist charakterisiert durch

• Profunde Asthenie (Schwäche)

• Starke Schmerzen im Abdomen, unteren Rücken oder Beinen

• Peripherer vaskulärer Kollaps

• Nierenversagen mit Azotämie

Die Körpertemperatur kann erniedrigt sein. Gelegentlich tritt aber auch hohes Fieber auf, besonders wenn die Krise durch eine akute Infektion ausgelöst wurde.

Eine nicht unbeträchtliche Anzahl von Patienten mit einer nur zum Teil eingeschränkten Funktion der Nebennieren (eingeschränkte adrenokortikale Reserve) ist unter normalen Lebensumständen unauffällig und erleidet erst unter physiologischem Stress (z. B. bei Operationen, Infektionen, Verbrennungen oder anderen schweren Krankheiten) eine adrenerge Krise. Ein Kreislaufschock und Fieber können die einzigen Symptome sein.

Die vielfältigen Erscheinungsformen der Addison-Krankheit können auch durch zahlreiche andere Erkrankungen verursacht werden.

Hyperpigmentierung kann die Folge sein von

• Bronchialkarzinom

• Ingestion von Schwermetallen (z. B. Eisen, Silber)

• Chronische Hauterkrankungen

• Hämochromatose (obwohl die Hyperpigmentierung bei Eisenüberladung teilweise auf eine Nebenniereninsuffizienz zurückzuführen sein kann, die durch Eisenablagerungen in den Nebennieren verursacht wird)

• Das Peutz-Jeghers-Syndrom zeigt eine charakteristische Pigmentation der bukkalen und rektalen Schleimhäute.

• Vitiligo, obwohl auch andere Krankheiten als der Morbus Addison Vitiligo verursachen können

Die durch einen Morbus Addison hervorgerufene Schwäche bessert sich durch Ruhe, anders als die neuropsychiatrische Schwäche, welche verstärkt am Morgen auftritt und nicht vom Aktivitätsgrad des Patienten beeinflusst wird. Die meisten Myopathien, die ebenfalls eine Schwäche hervorrufen, können anhand des Musters der betroffenen Muskelgruppen, der fehlenden Hyperpigmentierung und charakteristischer Laborwerte von einem Morbus Addison unterschieden werden (siehe auch Schwäche).

Patienten mit Nebenniereninsuffizienz entwickeln sich Hypoglykämie nach dem Fasten wegen der verminderten Glukoneogenese und zeigen oft Gewichtsverlust, was nicht vollständig verstanden wird, aber zumindest teilweise aufgrund eines Mangels an extrazellulärem Volumen. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit Hypoglykämie aufgrund einer Übersekretion von Insulin in der Regel einen erhöhten Appetit mit Gewichtszunahme und eine normale Nebennierenfunktion.

Niedrige Serumnatriumwerte im Rahmen eines Morbus Addison müssen von den Werten, wie sie bei Patienten mit Ödemen bei Herz- und Leberkrankheiten (vor allem unter Diuretikatherapie) gefunden werden, abgegrenzt werden. Auch müssen eine Verdünnungshyponaträmie beim Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormon-Sekretion (SIADH) und eine salzverlustbedingte Nephropathie unterschieden werden. Im Gegensatz zu Patienten mit Morbus Addison haben diese Patienten wahrscheinlich keine Hyperpigmentierung, Hyperkaliämie und erhöhte Werte für den Blut-Harnstoff-Stickstoff.

Laboruntersuchungen, beginnend mit den morgendlichen Serumcortisol- und Plasma-ACTH-Spiegeln, bestätigen eine Nebenniereninsuffizienz (siehe Tabelle Bestätigende Serumtests für die Addison-Krankheit). Erhöhte ACTH-Werte (≥ 50 pg/ml [≥ 11 pmol/l]) in Kombination mit niedrigen Kortisolspiegeln (< 5 mcg/dl [< 138 nmol/l]) sind diagnostisch beweisend, besonders bei Patienten unter erheblichem Stress oder im Schock. Niedriges ACTH (< 5 pg/ml [< 1,1 pmol/l]) und niedriges Kortisol weisen auf eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz hin. Es ist wichtig zu beachten, dass ACTH-Spiegel erniedrigt sind, auch wenn sie formal im Normbereich liegen, wenn die Kortisolwerte sehr gering sind.

Wenn die ACTH- und Kortisolspiegel grenzwertig sind und eine Nebenniereninsuffizienz vermutet wird – besonders bei einem Patienten, der für einen größeren chirurgischen Eingriff ansteht –, muss immer ein Provokationstest durchgeführt werden. Wenn die Zeit nicht ausreicht (z. B. bei einer Notoperation), sollte dem Patienten empirisch Hydrokortison verabreicht werden (z. B. 100 mg IV oder IM). Anschließend werden Provokationstests durchgeführt.

Ein Morbus Addison wird diagnostiziert, indem gezeigt wird, dass eine exogene ACTH-Zufuhr nicht zum Anstieg des Serumkortisols führt. Eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz wird mittels eines verlängerten ACTH-Stimulationstests, eines Glukagon-Stimulationstests oder eines Insulin-Tolenranztests diagnostiziert.

Ein ACTH-Stimulationstest wird mittels Injektion von Cosyntropin (synthetisches ACTH) 250 mcg IV oder i.m. durchgeführt, gefolgt von einer Messung der Serumkortisolspiegel. Es wird die Meinung vertreten, dass bei Patienten mit Verdacht auf eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz ein niedrigdosierter ACTH-Stimulationstest (1 mcg IV statt der Standarddosis von 250 μg) durchgeführt werden sollte, da solche Patienten auf höhere ACTH-Dosen normal reagieren können. Patienten, die normalerweise Glukokortikoide oder Spironolacton einnehmen, sollten dies am Tag des Tests nicht tun.

Normale Serumkortisolspiegel variieren vor der Injektion etwas, abhängig von den im Labor verwendeten Tests, aber liegen in der Regel zwischen 5 und 25 mcg/dl (138–690 nmol/l), verdoppeln sich nach Injektion von ACTH innerhalb von 30–90 Minuten und erreichen mindestens 20 mcg/dl (552 nmol/l). Patienten mit einem Morbus Addison haben niedrige oder niedrig normale Vorabinjektionswerte, die auch 30 Minuten nach Injektion von ACTH nicht den Spitzenwert von 15 bis 18 mcg/dl (414-497 nmol/l) überschreiten. Die präzisen normalen Werte hängen von der spezifischen Kortisol-Analyse ab und der normale Bereich sollte für jedes Labor verifiziert werden.

In den Tests zur Glukagon-Stimulation steigen die Plasma-ACTH- und Cortisolspiegel bei Patienten mit sekundärer Nebenniereninsuffizienz als Reaktion auf Glukagon nicht an.

Beim Insulin-Toleranztest steigen ACTH und Cortisol als Reaktion auf eine ausreichende Menge an intravenösem regelmäßigem Insulin nicht an, um einen Rückgang des Blutzuckerspiegels auf ein kritisches Niveau zu bewirken. Der toleranztest birgt das Risiko eines hypoglykämischen Anfalls und wird nicht bei Patienten empfohlen, bei denen der Verdacht auf eine schwere Nebenniereninsuffizienz besteht.

Bei einer sekundären Nebenniereninsuffizienz kann die Reaktion auf Cosyntropin subnormal ausfallen. Da eine Hypophyseninsuffizienz jedoch zu einer Atrophie der Nebennieren (und damit zu einem Ausbleiben des Ansprechens auf ACTH) führen kann, muss der Patient bei Verdacht auf eine Hypophysenerkrankung vor dem ACTH-Stimulationstest möglicherweise mit langwirksamem ACTH (1 mg IM) einmal täglich für 3 Tage vorbereitet werden. Nach einem solchen Priming sollte eine normale Reaktion auf den Test mit einem Anstieg des Serumkortisols auf > 20 mcg/dl (> 552 nmol/l), erfolgen, wobei dieser Schwellenwert allerdings testabhängig ist.

Ein verlängerter ACTH-Stimulationstest (Probenentnahme über 24 Stunden) kann verwendet werden, wenn man eine sekundäre (oder tertiäre-d.h. hypothalamische) Nebenniereninsuffizienz erkennen will. Cosyntropin wird in der Dosis 1 mg i.m. gegeben, und Kortisol wird in bestimmten Intervallen über 24 Stunden, in der Regel nach 1, 6, 12 und 24 h bestimmt. Die Ergebnisse der ersten Stunde sind sowohl für den kurzen Test (hier ist die Probenentnahme nach 1 Stunde beendet) als auch für den verlängerten Test ähnlich, aber beim Morbus Addison gibt es nach 60 Minuten keinen weiteren Anstieg. Bei der sekundären und tertiären Nebenniereninsuffizienz steigen die Kortisolwerte auch in den nächsten Stunden bis zu ≥ 24 Stunden weiter an. Nur in Fällen, in denen eine Atrophie der Nebennieren schon lange besteht, ist ein Priming (mit langwirksamen ACTH) notwendig. Normalerweise wird zuerst der einfache, kurze Test durchgeführt, da ein normales Ergebnis weitere Untersuchungen unnötig werden lässt.

Wenn eine adrenerge Krise vermutet wird, wird die Bestätigung von Morbus Addison durch einen ACTH-Stimulationstest aufgeschoben, bis sich der Patient erholt hat. Wenn ACTH-Stimulationstests durchgeführt werden, so bestätigen erhöhten ACTH-Spiegel zusammen mit niedrigen Kortisolspiegel die Diagnose.

In Bereichen, in denen granulomatöse Ursachen weniger wahrscheinlich sind, wird in der Regel von einer Autoimmunerkrankung ausgegangen, es sei denn, es gibt Hinweise auf das Gegenteil. Nebennierenantikörper können festgestellt werden. Beim autoimmunen Morbus Addison sind adrenale Antikörper oft positiv, zumindest zu Beginn.

Wenn granulomatöse Ursachen wahrscheinlicher sind, ist eine Tuberkulose eine häufige Ursache, so dass eine Röntgenthorax durchgeführt werden sollte; im Zweifelsfall ist eine CT der Nebennieren hilfreich. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, sind die Nebennieren verkümmert, während bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen Granulomen, die Nebennieren vergrößert sind, (zunächst) häufig mit Verkalkung. Eine bilaterale Nebennierenhyperplasie, vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen, deutet auf einen genetischen Enzymdefekt hin. Eine Nebennierenblutung ist in der Regel auf einem CT-Scan zu erkennen.

Schon beim bloßen Verdacht auf eine adrenale Krise sollte sofort mit einer Therapie begonnen werden. (CAVE: Bei einer adrenergen Krise kann eine Verzögerung beim Einsetzen der Kortikosteroid-Therapie, vor allem wenn Hypoglykämie und Hypotonie vorliegen, tödlich sein.) Wenn der Patient akut erkrankt ist, sollte die Bestätigung durch einen ACTH-Stimulationstest verschoben werden, bis sich der Patient erholt hat.

Hydrokortison 100 mg IV wird über 30 s injiziert und alle 6–8 h in den die ersten 24 h wiederholt. Durch Gabe von 1 l 5%iger Dextrose in 0,9% iger Kochsalzlösung über 1–2 Stunden wird eine sofortige intravaskuläre Volumenausdehnung durchgeführt. Zusätzlich wird so lange eine 0,9%ige Kochsalzlösung intravenös verabreicht, bis Hypotension, Dehydratation und Hyponaträmie korrigiert sind. Serumkalium kann während der Rehydrierung auf substitutionsbedürftige Werte abfallen. Mineralokortikoide werden während einer hochdosierten Hydrokortisontherapie nicht benötigt. Anschließend kann Hydrocortison 50 oder 100 mg i.m. alle 6 Stunden verabreicht werden.

Als Alternative verwenden einige Zentren eine Hydrocortison-Infusion, bei der 1 bis 2 mg Hydrocortison pro Stunde verabreicht und das Serumcortisol gemessen wird. Normale Blutdruckwerte und eine Verbesserung des Allgemeinbefindens sollten innerhalb 1 Stunde nach der initialen Hydrokortisondosis erreicht sein. Bis die Hydrokortisonwirkung einsetzt, kann die Verwendung von inotropen Substanzen notwendig sein.

Eine Gesamtdosis von 150 mg Hydrocortison wird in der Regel über den 2. 24-Stunden-Zeitraum verabreicht, wenn sich der Patient deutlich verbessert hat, und 75 mg am 3. Tag. Orale Erhaltungsdosen von Hydrokortison (15–20 mg) und Fludrokortison (0,1 mg) werden danach wie weiter oben beschrieben täglich gegeben.

Die Genesung ist von der Therapie der auslösenden Krankheit (z. B. Infektion, Trauma, metabolischer Stress) und einer ausreichenden Hydrokortisontherapie abhängig.

Für Patienten mit einer Restfunktion der Nebenniere, die unter Stress eine adrenerge Krise entwickeln, gelten für eine Hydrokortisontherapie die gleichen Regeln, nur ist hier der Volumenbedarf normalerweise wesentlich niedriger.

Fieber > 40,6° C begleitet gelegentlich den Rehydrierungsprozess. Ein orales Antipyretikum kann gegeben werden.

Eine Komplikation der Kortikosteroidtherapie kann das Auftreten einer Psychose sein. Wenn psychotische Reaktionen auftreten, kann die Hydrokortisondosis auf den geringsten Umfang reduziert werden, der mit der Aufrechterhaltung des Blutdrucks und einer guten Herz-Kreislauf-Funktion vereinbar ist. Antipsychotika können vorübergehend erforderlich werden, sollten aber nicht über einen längeren Zeitraum gegeben werden.